Тактика антитромботической терапии больных с аритмиями в сложных клинических ситуациях

Хирургические вмешательства на фоне постоянной антикоагулянтной терапии

Терапия антикоагулянтами связана с повышенным риском кровотечения при выполнении внесердечных хирургических вмешательств. У отдельных пациентов этот риск не превышает ожидаемую пользу от профилактики тромбоэмболических осложнений на фоне приема препарата, поэтому терапия антикоагулянтами должна быть продолжена или модифицирована в периоперационном периоде. У больных низкого риска развития тромбозов терапия антикоагулянтами должна быть приостановлена для минимизации геморрагических осложнений.

Пациенты, принимающие варфарин, относятся к категории высокого риска пери- и послеоперационных геморрагических осложнений. Хирургическая операция может рассматриваться как безопасная, если уровень международного нормализованного отношения (МНО) ≤1,5.

У некоторой категории больных высоким риском тромбоэмболий временное прерывание терапии антикоагулянтами может быть опасным. К данной категории относятся пациенты, имеющие:

• фибрилляцию предсердий с баллом по шкале CHA2 DS2-VASc (СН, АГ, Возраст ≥75 лет (2), СД, Инсульт (2) – сосудистые заболевания, возраст 65-74 лет и пол (женский)) ≥4
• механические протезы клапанов сердца, недавно имплантированные биологические протезы клапанов
• пластику митрального клапана (в течение 3 месяцев)
• недавние эпизоды тромбоэмболии (в последние 3 месяца)
• тромбофилию

Такие больные нуждаются в назначении переходной терапии, включающей назначение нефракционированных гепаринов или низкомолекулярных гепаринов в терапевтических дозах (антикоагулянтный мостик).

В целом тактика назначения антикоагулянтного мостика определяется соотношением рисков тромбоэмбоэмболических осложнений и кровотечений (таблица 1). Если риск кровотечения низкий, антикоагулянтный мостик назначается, если высокий – не назначается.

Таблица 1. Оценка риска кровотечений при хирургических вмешательствах

В целом существуют более выраженные доказательства безопасности и эффективности переходной терапии (антикоагулянтный мостик) с помощью низкомолекулярного гепарина в терапевтической дозе по сравнению с нефракционированным внутривенно. Низкомолекулярные гепарины обычно назначаются подкожно один или два раза в сутки, доза рассчитывается с учетом веса пациента и не требует лабораторного мониторинга. У пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений рекомендовано назначение препарата дважды в день, а у пациентов с низким риском – профилактическое назначение один раз в сутки. Последнее введение такого гепарина должно быть проведено не позже, чем за 12 часов перед предстоящей хирургической операцией. Более тщательный подбор дозы необходим у больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек. Рекомендовано прекращение приема варфарина за 3-5 дней перед хирургическим вмешательством, ежедневный контроль МНО до достижения целевых значений МНО ≤1,5. Переходная терапия гепарином может быть начата через сутки после отмены варфарина или позже – при достижении уровня МНО. Назначение гепарина должно быть продолжено до достижения целевого уровня МНО. Кроме того, необходимо принимать во внимание и вид самого хирургического вмешательства, с учетом риска кровотечения и степени воздействия на гемостаз. При выполнении операций с низким периоперационным риском тяжелых кровотечений, таких как катаракта или небольшие вмешательства на коже, нет необходимости в изменении режима антикоагулянтной терапии, тем не менее, желательным является поддержание МНО на нижней границе целевых значений.

Новые пероральные антикоагулянты, такие как дабигатран (прямой ингибитор тромбина), ривароксабан, апиксабан или эдоксабан (прямые ингибиторы фактора Ха), имеют четко определенное начало и окончание действия и достаточно короткое время полувыведения. Поэтому проведение переходной терапии перед хирургическим вмешательством в большинстве случаев не требуется. Исключением из этого правила являются пациенты с высоким риском тромбоэмболий, хирургическое вмешательство у которых откладывается на несколько суток. К общим рекомендациям относится временная отмена новых пероральных антикоагулянтов за период, равный 2-3 периодам полужизни препарата, перед операциями со “стандартным” риском геморрагических осложнений, и за период, равный 4-5 периодам полужизни, перед хирургическими вмешательствами с высоким риском кровотечений. В случае  если пациент получал терапию дабигатраном, который на 80% обладает почечным путем выведения из организма, время отмены препарата перед хирургическим вмешательством должно определяться индивидуальной скоростью клубочковой фильтрации. Кроме того, ранняя отмена терапии рекомендована для всех новых непрямых пероральных антикоагулянтов, если риск кровотечения повышен. Благодаря более быстрому началу действия новых пероральных антикоагулянтов по сравнению с варфарином, возобновление терапии после операции должно быть отложено на 1-2 дня (а в некоторых случаях –  на 3-5 дней), когда вероятность развития послеоперационного кровотечения будет минимальной.

Пациентам, получавшим варфарин и нуждающимся в прекращении его антикоагуляционного действия в случае экстренной хирургической операции, показано внутривенное или пероральное назначение препаратов витамина К (фитоменадион 2,5-5,0 мг внутрь или в/в, менадион по 10-15 мг (максимальная доза 30 мг при в/м введении или 60 мг при приеме внутрь). Изменение показателей МНО после введения витамина К следует ожидать только через 6-12 часов. Если же необходимо более быстрое прекращение эффекта антикоагулянтов, показано введение свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса в дополнение к малым дозам витамина К.  В случае экстренного хирургического вмешательства и необходимости незамедлительного прекращения антикоагулянтного эффекта у пациентов, получающих лечение гепарином, достаточно просто отмены терапии, так как нормальный уровень коагуляции восстанавливается через 4 часа после отмены препарата. При подкожном введении нефракционированного гепарина антикоагулянтный эффект может быть более пролонгированным, поэтому для быстрого устранения требуется введение антидота  -  протамин сульфата. Однако следует учитывать, что невозможно добиться полной нейтрализации подавляющего воздействия на фактор Ха (в лучшем случае – на 50%).

Если на фоне терапии новыми пероральными антикоагулянтами возникает тяжелое кровотечение, ввиду отсутствия специфических антидотов, следует начать симптоматическую терапию с помощью протромбинового комплекса или активированного протромбинового комплекса. Гемодиализ является эффективным методом элиминации из кровотока дабигатрана, однако никак не влияет на антикоагулянтную активность прямых ингибиторов фактора Ха (ривароксабан, апиксабан или эдоксабан).

Чрескожные коронарные вмешательства на фоне постоянной антикоагулянтной терапии. Тройная антитромботическая терапия

При плановом чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ) не требуется дополнительной терапии антикоагулянтами, если МНО >2,5, при этом лучевой доступ предпочтительней. Проведение чрезкожного коронарного вмешательства возможно без перерыва в приеме варфарина, так как проблемы перехода могут вести к большим геморрагическим или ишемическим осложнениям. Первичное вмешательство у пациентов на терапии пероральными антикоагулянтами должно выполняться через лучевой доступ с применением дополнительного парентерального антикоагулянта. Эноксапарин следует предпочитать в случаях применения блокаторов Ха (ривароксабан, апиксабан).

Тройная терапия, состоящая из АСК, клопидогрела и варфарина после ЧКВ должна применяться, только если есть важное показание, например, мерцательная аритмия с риском по CHA2DS2-Vasc ≥2, механические клапаны, анамнез ТЭЛА или тромбоза глубоких вен. Длительный приём тройной терапии связан с высоким риском кровотечений. Фатальные кровотечения представляют 1 из 10 всех кровотечений (интракраниальные и желудочно-кишечные). Тройная терапия должна ограничиваться по времени, в зависимости от клинического течения, риска тромбоэмболии CHA2DS2-Vasc и кровотечений по HAS-BLED.

Применения прасугрела или тикагрелора как части тройной терапии следует избегать ввиду нехватки данных о преимуществе и большего риска больших кровотечений в сравнении с клопидогрелом в обсервационном исследовании.

При тройной антитромботической терапии должна иметь место  гастропротекция при помощи блокатора протонного насоса.

Интенсивность дозировок пероральной антикоагуляции следует тщательно отслеживать по МНО 2,0-2,5 в случае приёма варфарина или применять меньшую рекомендуемую дозу для предотвращения инсульта в случае использования новых оральных антикоагулянтов (дабигатран 110 мг х 2 р. д.; ривароксабан 15 мг х 1 р. д).

Существует совсем немного исследований, посвященных вопросу тройной антитромботической терапии. На сегодняшний день идут исследования по изучению новых пероральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий, которым было выполнено чрескожное коронарное вмешательство. Исследование PIONEER AF-PCI с ривароксабаном, в котором две различные дозировки препарата сравниваются с варфарином на фоне различных вариантов антиагрегантной терапии, нацелено на оценку частоты кровотечений и будет завершено к концу 2016г. Вторым исследованием является RE-DUAL PCI с дабигатраном. Две различные дозировки препарата в комбинации с одним антиагрегантом будут сравниваться с варфарином на фоне двойной антиагрегантной терапии. В исследовании будет изучаться комбинированная клиническая конечная точка, включающая в себя смертность, инфаркт миокарда и инсульт.

Пока не станут доступны данные рандомизированных контролируемых исследований, рекомендуется предпочитать новые поколения стентов с лекарственны покрытием перед стентами без покрытия у пациентов, которым необходимы пероральные антикоагулянты и у которых низкий риск кровотечений (HAS-BLED ≤2). Среди пациентов перед ЧКВ, которым нужна пероральная антикоагулянтная терапия и у которых высокий риск кровотечений (HAS-BLED ≥3) выбор стентов следует делать индивидуально. Согласно результатам небольшого рандомизированного исследования WOEST, которое сравнивало двойную терапию антикоагулянтом и клопидогрелом или тройную еще с аспирином, рекомендовано рассматривать двойную терапию клопидогрелем и оральным антикоагулянтами как альтернативу тройной у пациентов с высоким риском кровотечения.

Беременность

Показаниями для назначения беременным антикоагулянтной терапии могут быть фибрилляция предсердий, протезы клапанов сердца, ТЭЛА в анамнезе, острый тромбоз глубоких вен, врожденные тромбофилии

Варфарин проникает через плаценту, обладает тератогенным действием и может вызвать кровотечение и гибель плода. Основными проявлениями кумариновой эмбриопатии являются гипоплазия носа, конечностей, аномалии развития глаза и др. Она развивается при назначении антикоагулянтов в первом триместре. Нефракционированный гепарин, а также низкомолекулярные не проникает через плаценту и не оказывает тератогенного воздействия на плод, их применение безопасно в период беременности.

У беременных возможно применение одного из двух рекомендуемых режимов антикоагулянтной терапии, выбор которого определяется индивидуально:

• Отмена варфарина сразу после определения беременности и перевод пациентки на нефракционированный или низкомолекулярный гепарин до 13-й недели беременности с последующим переводом ее на варфарин до 34-й недели беременности. С 34-й недели и до родов – вновь любой из гепаринов.
• Нефракционированный гепарин весь период беременности (АЧТВ как минимум в два раза выше нормы) или весь период беременности вводить лечебную дозу низкомолекулярного гепарина п/к 2 раза в сутки для достижения рекомендованного производителем пика анти-Xа через 4 ч после п/к инъекции. Контроль анти-Ха-активности требуется проводить не реже одного раза в 2 недели.

Наличие врожденных и/или приобретенных тромбофилий может быть одной из причин, объясняющих неудачи антикоагулянтной терапии, резистентность к варфарину, “плавающие” показатели системы гемостаза и трудности с подбором адекватной дозы противотромботических препаратов. Именно у таких больных особое значение имеет подбор антикоагулянтов и контроль антитромботической терапии по маркерам тромбофилии (D- димер, ТАТ, F1+2).

Любой гепарин отменяют за 24 до операции кесарева сечения или с развитием родовой деятельности и возобновляют через 4–6 часов после операции. В послеродовом периоде возобновляют назначение варфарина, при этом гепарин должен назначаться одновременно с варфарином до тех пор, пока МНО не достигнет уровня 2,0 или более при двукратном определении в период не менее 48 часов, но не меньше 5 дней. Это связано с тем, чем подавление синтеза витамин-К-зависимых антикоагулянтных факторов (протеина С и S) происходит быстрее, чем подавление синтеза прокоагулянтных факторов (II, VII, IX и XI), что может привести к развитию парадоксальных тромбозов. Применение варфарина, а также нефракционированного гепарина не является противопоказанием для грудного вскармливания.

Таким образом, в клинической практике часто возникают ситуации, когда сложно определить, нужна ли антитромботическая терапия и если нужна, то какие препараты нужно назначать. На сегодняшний день существуют российские и зарубежные рекомендации, которые помогают найти ответы на поставленные вопросы и определиться с тактикой дальнейшей терапии.