Технологии медикаментозного подавления желудочной секреции

1. М1-холинолитики

Исторически М-холинолитики являются одними из первых препаратов, применявшихся для лечения пациентов с язвенной болезнью. «Прародителями» данной группы лекарственных средств были экстракт белладонны и атропин, на протяжении целых десятилетий служившие базисом противоязвенной терапии. Тем не менее, колоссальное количество серьезных побочных эффектов, непосредственно и закономерно связанных с влиянием препаратов на сердце, бронхи, сосуды, рецепторы головного мозга, заставляло вести поиск новых лекарственных средств. Так появились платифиллин и метацин, обладающие менее выраженными побочными эффектами, но принципиально уступающие атропину по выраженности антисекреторного эффекта. Как и атропин, платифиллин и метацин являются неселективными М-холинолитиками, то есть оказывают блокирующее действие на М1-, М2- и М3-холинорецепторы. Избирательное действие на М1-холинорецепторы оказывает пирензепин, избирательно ингибируя секрецию кислоты и пепсина, находящуюся под контролем блуждающего нерва, подавляя желудочную секрецию, вызванную условно-рефлекторной стимуляцией, растяжением дна желудка и аминокислотами, без влияния на моторно-эвакуаторную функцию желудка. Угнетение секреции соляной кислоты пирензепином является опосредованным. Пирензепин блокирует М1-холинорецепторы, находящиеся на мембране ECL-клеток, и тем самым ингибирует выделение гистамина, стимулирующего секрецию HCl париетальными клетками. Следует иметь в виду, что пирензепин непосредственно на париетальные клетки не действует, поскольку на их мембране находятся только М3-холинорецепторы, и отсутствуют М1-холинорецепторы. По строению пирензепин представляет собой трициклическое соединение бензодиазепина. От типичных трициклических бензодиазепинов с нейротропной активностью препарат отличается высокой гидрофильностью, что обусловливает, с одной стороны, незначительное проникновение через гематоэнцефалический барьер, слабо выраженные межиндивидуальные колебания показателей абсорбции, распределения и элиминации препарата, но с другой стороны – низкую биодоступность. Пирензепин гораздо слабее, чем атропин, подавляет секрецию соляной кислоты, не оказывая при этом влияния на количественную продукцию защитной желудочной слизи. Изучение характера подавления желудочной секреции пирензепином показало снижение секреции натощак как у пациентов с язвенной болезнью желудка, так  и у больных с язвенной болезнью ДПК. При этом базальная секреция снижалась у 62,9% больных с язвой желудка и у 64,3% – с язвенной болезнью ДПК; стимулированная – соответственно у 51,8 и 71,4% пациентов. При приеме 2 раза в сутки гастроцепин в равной степени снижает и дневную и ночную секрецию. Следует отметить, что если атропин у пациентов с язвенной болезнью вызывает заметное повышение концентрации гастрина в крови, то пирензепин достоверно ее снижает во время гастральной фазы пищеварения, индуцированной растяжением дна желудка или аминокислотами. Было отмечено, что пирензепин усиливает защитные свойства слизи только в межпищеварительную фазу функционирования желудка: в порции желудочного содержимого, взятой натощак и отражающей межпищеварительные процессы, отмечено увеличение содержания в слизи  фукозы и N-ацетилнейраминовой кислоты, в то время как в базальных порциях (механическая стимуляция секреции) увеличение продукции указанных компонентов слизи было менее выраженным, а в стимулированных – продукция слизи не менялась вообще. Важным свойством пирензепина является способность к увеличению объемной скорости кровотока в слизисто-подслизистом слое гастродуоденального комплекса. Пирензепин увеличивает кровоток в зависимости от дозы препарата, что можно объяснить участием мускариновых рецепторов как в вазоконстрикции, так и в вазодилятации. Предполагается, что препарат избирательно тормозит функцию М1-рецепторов, принимающих участие в вазоконстрикции. Информация о влиянии пирензепина на тонус нижнего пищеводного сфинктера и тонус привратника весьма противоречива. Приводятся данные о том, что при внутривенном введении препарата пациентам с кардиоспазмом в дозе 10 мг через 4 мин. наблюдается достоверное уменьшение давления в нижнем пищеводном сфинктере в течение примерно 50 мин. При пероральном назначении препарата такого эффекта не наблюдалось. Однако, по другим данным, гастроцепин снижает давление в нижнем пищеводном сфинктере, замедляет глотательные движения пищевода, эвакуацию из желудка и моторику двенадцатиперстной кишки. Пирензепин снижает объем базальной секреции поджелудочной железы и содержание химотрипсина, не влияя на концентрацию бикарбонатных ионов. Последнее обстоятельство можно считать очень важным для лечения как заболеваний ДПК, так и поджелудочной железы. Необходимо помнить о возможности образования антител к препарату со снижением эффективности при длительном его применении. Таким образом, М1-холинолитики могут использоваться при повышенной желудочной секреции, особенно в случае доказанной ваготонии. Следует отметить, что для препарата, сходного по своей структуре с трициклическими антидепрессантами, совершенно закономерной являются возможность возникновения побочных эффектов в виде сухости во рту, вестибулярных расстройств, нарушения аккомодации, сонливости.

Несмотря на то, что антисекреторная активность М1-холинолитиков во многом уступает активности Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы, пирензепин, тем не менее, весьма длительное время использовался в практике неотложной хирургии именно благодаря существованию лекарственной формы для парентерального введения. Исторически путь фармацевтического воздействия на мускариновые рецепторы оказался наиболее ранним. Но в настоящее время, как справедливо подчеркивает Н.А. Яицкий (2002), неселективные и селективные М-холиноблокаторы фактически утратили свое первоначальное значение в лечении как гастродуоденальных язв, так и их осложнений. М1-холинолитики оказались вытеснены препаратами, действующими на молекулярном уровне и блокирующими субклеточные процессы – блокаторами Н2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы.

2. Н2-блокаторы

Блокаторы Н2-рецепторов гистамина (Н2-блокаторы) до настоящего времени являются одним из самых популярных классов лекарственных препаратов, применяющихся для терапии кислотозависимых заболеваний. В 70-е и 80-е годы ХХ века Н2-блокаторы совершили поистине переворот в гастроэнтерологии, заставив пересмотреть сложившиеся концепции фармацевтического потенциала в лечении язвенной болезни. С внедрением в клиническую практику Н2-блокаторов появилась возможность если не излечения пациента от язвенной болезни, то, по крайней мере, достижения ее стойкой ремиссии. Терапия Н2-блокаторами, именуемая многими «медикаментозной ваготомией», заставила также пересмотреть вопрос о показаниях к оперативному лечению пациентов с язвенной болезнью, с одной стороны, сузив до минимума показания к плановым операциям, а с другой – поставив под сомнение целесообразность выполнения вмешательств, имеющих в своей основе различные варианты ваготомии. Появление в клинической практике блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов обязано целому ряду научных открытий. В начале ХХ века физиолог H. Dale выделил из спорыньи неизвестное биологически активное вещество, идентифицированное как бета-имидазолилэтиламин и позже получившее наименование «гистамин». В 1936 году H. Dale за серию экспериментальных исследований, установивших связь между усилением желудочной секреции после внутривенного введения гистамина и образованием язв желудка, был удостоен Нобелевской премии. Значительно позднее, в 1972 году, фармаколог J. Black установил наличие Н2-гистаминовых рецепторов в желудке и выделил вещество, избирательно действующее на Н2-рецепторы и не влияющее на Н1-рецепторы – буримамид. Данное вещество ингибировало желудочную секрецию, стимулированную пентагастрином и гистамином, что позволило определить гистамин как конечное звено в цепи передачи стимулирующих импульсов на париетальную клетку. За идентификацию Н2-рецепторов и разработку лекарственных средств, их блокирующих, J. Black в 1988 году был удостоен Нобелевской премии.

По своему химическому строению Н2-блокаторы можно рассматривать как модифицированные производные гистамина. Различие заключается в наличии у Н2-блокаторов модифицированной боковой цепи имидазольной части молекулы. Действие Н2-блокаторов основано на конкурентном по отношению к гистамину воздействии на Н2-гистаминовые рецепторы париетальных клеток. Ингибирование секреции соляной кислоты Н2-блокаторами является опосредованным и обусловлено инактивацией аденилатциклазы париетальной клетки при блокировании Н2-рецепторов. Инактивация аденилатциклазы, в свою очередь, приводит к уменьшению концентрации цАМФ в париетальной клетке и резкому снижению активности Н+/К+-АТФазы, что в конечном счете и приводит к снижению секреции Н+ в просвет канальцев париетальной клетки. Н2-блокаторы ингибируют как стимулированную, так и базальную желудочную секрецию. В значительно меньшей степени угнетается секреция пепсина.

Несмотря на то, что первые представители Н2-блокаторов были синтезированы уже в 1972 году, их широкое клиническое применение ограничивалось рядом серьезных побочных эффектов. Так, циметидин может вызывать гинекомастию (за счет стимуляции секреции пролактина) и нарушение толерантности к глюкозе (из-за снижения концентрации инсулина в плазме). Циметидин блокирует также периферические рецепторы мужских половых гормонов, что может приводить к снижению либидо и потенции; может оказывать гепатотоксическое действие (снижение кровотока в печени, повышение уровня трансаминаз); взаимодействует с системой цитохрома Р450; способен вызывать повышение уровня креатинина в крови, поражение центральной нервной системы, гематологические изменения, оказывать кардиотоксические эффекты и иммуносупрессивное действие. В данной связи описание циметидина в различных руководствах – не более как дань истории, сам препарат в клинической практике сейчас практически не применяется.

В настоящее время терапия Н2-блокаторами в подавляющем большинстве случаев осуществляется назначением фамотидина. Широкое применение, которое фамотидин в форме для парентерального введения находил в практике неотложной хирургической гастроэнтерологии в 90-е годы ХХ века, связано с относительно благоприятным профилем переносимости этого препарата. Фамотидин не оказывает гепатотоксического действия, не взаимодействует с системой цитохрома Р450, не повышает уровень креатинина в плазме, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает нервно-психических нарушений. Известно, что антисекреторная активность фамотидина в 20-60 раз превышает активность циметидина и в 3-20 раз – активность ранитидина. По сравнению с ранитидином, фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого. По данным J.L. Smith (1997), у здоровых добровольцев однократный прием фамотидина в дозе от 5 до 20 мг вызывал снижение базального кислотообразования соответственно на 94% и 97%. Продукция соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижалась соответственно на 41-90%. Длительность действия препаратов этой группы определяется силой связывания с Н2-рецепторами гистамина. У фамотидина эта связь  наиболее прочная, поэтому среди блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов он обеспечивает  самое длительное снижение базальной секреции – примерно в течение 12 часов, что позволяет в клинической практике использовать невысокие дозы препарата и довести кратность приема последнего до 1 раза в сутки на ночь.

К сожалению, существует группа пациентов, резистентных к Н2-блокаторам. Резистентность к Н2-блокаторам наблюдается, по клиническим данным, у 15-25% всех больных язвенной болезнью. По данным лекарственной пробы с ранитидином с проведением внутрижелудочной рН-метрии, это явление наблюдалось у 11,5% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим гастродуоденитом. Эффективность Н2-блокаторов неодинакова у различных групп пациентов. В частности, серьезным фактором, снижающим эффективность этих препаратов, является курение.

3. Ингибиторы протонной помпы

На сегодняшний день ингибиторы протонной помпы (ИПП) – блокаторы Н+/К+-АТФазы париетальной клетки – занимают центральное место в ряду лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты, и являются «золотым стандартом» в терапии кислотозависимых заболеваний. По своей химической структуре ИПП относятся к производным бензимидазола. Сами ИПП, являющиеся слабыми основаниями, при нейтральном значении рН неэффективны. Но в кислой среде канальцев париетальных клеток (только при рН < 4) производные бензимидазола превращаются в активную форму – сульфенамид, который необратимо, за счет образования ковалентных дисульфидных мостиков, взаимодействует с SH-группами Н+/К+-АТФазы мембран париетальных клеток, приводя к изменению конформации и подавлению активности фермента, тем самым прекращая секрецию Н+ в просвет желудка. Данным обстоятельством объясняется высокая избирательность действия ИПП именно на париетальные клетки, где имеется кислая среда для образования сульфенамида, происходящего в течение 2 – 4 минут. Секреция париетальными клетками Н+ восстанавливается только после синтеза в их мембране новых молекул Н+/К+-АТФазы, на что уходит 18 – 20 часов. Очевидно, что воздействие ИПП именно на сам процесс секреции Н+ определяет подавление данными лекарственными препаратами кислотообразования, не зависящее от стимуляции или блокирования холинэргических, гастриновых и гистаминовых рецепторов париетальной клетки.

В 1974 году был синтезирован опытный образец этой группы препаратов, в 1975 – появился первый промышленный образец ИПП – тимопразол, а в 1979 году был синтезирован омепразол. В настоящее время в семейство ингибиторов протонной помпы входит несколько препаратов – пантопразол, омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол. Характерной особенностью фармакодинамики ИПП является способность к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты париетальными клетками в течение 24 часов и более (рис. 4.3). Антисекреторный эффект при однократном пероральном приеме ИПП достигает максимума через 2-3 часа и снижается к концу 3 суток. Подавление продукции соляной кислоты под действием ИПП происходит вне зависимости от вагальных влияний или наличия в просвете желудка аминокислот, то есть как в I, так и во II фазу желудочной секреции. При этом длительная терапия ИПП не приводит к возникновению толерантности, после отмены данных препаратов не развивается «синдром рикошета». Напротив, для ИПП характерно состояние функциональной кумуляции, то есть длительного последействия, когда «накапливается» эффект, а не препарат. При этом возвращение к исходным показателям кислотности происходит не раньше 4 – 5 дня после окончания терапии.

Кроме того, важной особенностью ИПП, отличающей их от других антисекреторных препаратов, является отсутствие выраженных побочных эффектов при кратковременных или длительных курсах лечения. В этой связи еще в 1988 году ИПП были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Риме. Общеизвестно, что между заживлением язвы и способностью лекарственных препаратов подавлять кислотность существует прямая зависимость. Но, как стало очевидно, добиться репарации язвенного дефекта возможно не только и не столько продолжительным назначением препаратов, подавляющих секрецию кислоты, но и применением лекарственных средств, способных поддерживать уровень внутрижелудочного рН выше 4 в течение заданного времени. Многочисленные исследования позволили установить, что при поддержании интрагастрального рН выше 4 не менее 18-20 часов в сутки хроническая язва двенадцатиперстной кишки переходит в стадию белого рубца в 100% случаев за 4 недели, а хроническая язва желудка – за 8 недель. Аналогично для пациентов с эрозивно-язвенным повреждением слизистой пищевода, являющимся следствием ГЭРБ, возможно достижение полной репарации при подавлении желудочной секреции не менее 14 часов в сутки. Добиться гарантированного по силе и продолжительности снижения желудочной секреции удается только благодаря применению ИПП.

С учетом широкого распространения в современной клинической практике как Н2-блокаторов, так и ИПП, закономерно сопоставление данных групп лекарственных препаратов. Большинство исследователей указывает на принципиально большую антисекреторную активность ИПП, превышающую таковую Н2-блокаторов в 5 – 10 раз. Однократный прием ИПП в среднетерапевтической дозе приводит к угнетению кислотопродукции на 80 – 98%, прием Н2-блокаторов – только на 50 – 75%. По данным J. Breiter (2000), на фоне двухнедельной терапии ИПП клиническая ремиссия у пациентов с язвенной болезнью ДПК была достигнута в 72% случаев, у пациентов с язвенной болезнью желудка – в 66% случаев. В аналогичной ситуации при применении Н2-блокаторов клиническая ремиссия наблюдалась в 56% случаев и в 41% случаев соответственно.

В настоящее время является общепризнанным постулат, что кроме избыточной продукции соляной кислоты, одну из ключевых позиций в развитии воспалительного процесса в слизистой желудка и ДПК и в патогенезе гастродуоденальных язв играет инфекционный фактор. В 1983 году в биоптатах слизистой оболочки антрального отдела желудка был идентифицирован микроорганизм, впоследствии получивший название Helicobacter pylori (НР), обитающий на поверхности слизистой в агрессивной кислой среде. Проведенные исследования позволили признать этот микроорганизм основной причиной развития воспалительного процесса и язвообразования в гастродуоденальной зоне. Основной целью при лечении заболеваний, ассоциированных с инфекцией НР, является эрадикация (полное уничтожение) микроорганизма с поверхности слизистой оболочки. При исчезновении НР с поверхности желудка происходит репарация язвенного дефекта и восстановление структуры слизистой оболочки. Для достижения эрадикации в настоящее время используется комбинированная терапия, направленная на снижение кислотообразующей функции желудка и уничтожение НР на поверхности слизистой оболочки. В настоящее время в качестве антисекреторных препаратов в схемах эрадикационной терапии первой и второй линии (см. табл. 4.1) как у взрослых, так и у детей используются именно ингибиторы протонной помпы, например, омепразол (Лосек®), эзомепразол (Нексиум®). Очевидно, что сами по себе эти препараты не обладают антихеликобактерной активностью in vivo, при НР-инфекции их действие направлено только на изменение внутрижелудочного рН. Под воздействием ИПП снижается продукция соляной кислоты, что приводит к резкому повышению рН в антральном отделе желудка. Для защиты от воздействия кислоты вегетативные формы НР, существующие на поверхности слизистой оболочки, выделяют аммиак. В условиях нейтральной среды эти бактерии погибают под воздействием образованного ими же аммиака. Бактерии, которые сохранились в фундальном отделе в виде кокков, при увеличении рН в желудке переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков или других лекарственных веществ (например, препаратов висмута). Таким образом, ингибиторы протонной помпы, не оказывая прямого влияния на НР, создают условия для воздействия на них антибиотиков. При использовании сочетания омепразола с макролидами (кларитромицином), отмечается повышение биодоступности обеих групп препаратов, что увеличивает эффективность воздействия макролида на НР. Именно поэтому наиболее эффективными и в то же время самыми короткими (7 дней) являются схемы лечения, включающие в свой состав ИПП и макролиды (табл. ).

 Схемы эрадикационной терапии (Maastricht 2000).

По данным С.И. Пиманова (2000), эффективность тройной терапии в плане эрадикации НР достигает 90%. При проведении квадротерапии, показанной при наличии штаммов НР, устойчивых к действию известных антибиотиков, эффективность эрадикации достигает 98% (в случае сохранения чувствительности к метронидазолу) и 82% (в случае резистентности к метронидазолу). Особенно подчеркивается, что эффективность схем эрадикационной терапии, включающих в качестве антисекреторного препарата Н2-блокатор, не превышает 50%, вследствие чего не рекомендуется к применению Маастрихтским консенсусом.

Учитывая установленную многими авторами причинно-следственную связь между персистенцией НР и язвооборазованием, большое число работ посвящено проведению эрадикационной терапии при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Некоторые авторы (О.В. Кокуева, 1995, D. Graham, 1996), указывая на основополагающую роль НР в генезе язвенной геморрагии и ее рецидива, приводят данные о высокой эффективности эрадикационной терапии в плане профилактики рецидивов острых гастродуоденальных язвенных кровотечений. Другие исследователи (М.Г. Гончар и соавт., 1999, Ю.С. Винник и соавт., 2002), отмечая тесную связь персистенции НР и развития осложнений язвенной болезни, говорят об эффективности антихеликобактерной терапии только в плане профилактики рецидивов язвенной болезни.

Различные лекарственные препараты из группы ИПП обладают неодинаковой антисекреторной активностью и клинической эффективностью. Так, G. Hasselgren (2004), изучавший продолжительность антисекреторного эффекта омепразола, рабепразола, ланзопразола и пантопразола при однократном пероральном приеме 40 мг ИПП, установил, что длительность интрагастрального рН > 4 при приеме омепразола или рабепразола составила 14 часов, при приеме ланзопразола – 12 часов, пантопразола – 10 часов. Оценивая клиническую эффективность ИПП при ГЭРБ и при обострении язвенной болезни как по динамике клинических симптомов, так и по эндоскопически верифицированной динамике репаративных процессов, G. Armstrong (2004), H. Lauritsen (2003), R. Miner (2003) расположили препараты по мере уменьшения выраженности антисекреторного эффекта (способности к поддержанию интрагастрального рН > 4) и по снижению клинической эффективности в следующей последовательности: омепразол, рабепразол, ланзопразол, пантопразол.

Поворотным моментом в истории ИПП стало начало производства компанией AstraZeneca лекарственной формы омепразола (Лосек®) для внутривенного введения. Данное обстоятельство сделало возможным применение ИПП в неотложной гастроэнтерологии и хирургии: при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях, после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв, при остром панкреатите и, наконец, в случае  кровотечений из эрозий и язв пищевода. Внутривенное введение омепразола оказывает дозозависимое угнетение секреции соляной кислоты. Объем распределения независимо от функционального состояния почек составляет 0,3 л/кг, средний показатель полувыведения в терминальной фазе не зависит от длительности терапии и составляет 40 минут. При внутривенном введении биодоступность омепразола равняется 100%, т.е. все молекулы лекарственного вещества достигают париетальных клеток. Медиана времени для достижения рН более 4 при болюсном введении 40 и 80 мг омепразола составляет соответственно 39 и 20 мин. Для достижения стойкого и длительного повышения интрагастрального рН оптимальным методом введения становится постоянная инфузия препарата с первичным введением высокой болюсной дозы. Так как протонные помпы постоянно образуются в париетальных клетках, а период полувыведения ингибиторов протонной помпы из кровотока достаточно короткий (1 – 2 часа), смысл непрерывной инфузии омепразола заключается в первичной инактивации всех активно секретирующих протонных помп болюсным введением с последующей инактивацией вновь образующихся протонных помп постоянным введением. После введения начальной болюсной дозы 80 мг препарат вводится постоянно в дозе 8 мг/ч, что позволяет постоянно поддерживать уровень рН в желудке выше 6,0.

Более чем десятилетний опыт применения парентеральной формы омепразола позволил выявить преимущества препарата, прежде всего – при жизнеугрожающем осложнении гастродуоденальных язв – остром кровотечении. В проспективных рандомизированных исследованиях Hwan-Jeng Lin (1998), P. Netzer (1999) показали, что применение омепразола значительно более эффективно по сравнению с циметидином и фамотидином в отношении повышения рН желудочного сока и уменьшения количества повторных кровотечений из гастродуоденальных язв. Так, уже через 1 час после болюсного введения омепразола значение внутрижелудочного рН было выше 6 и поддерживалось на этом уровне в течение суток. В то же время,  после болюсного введения фамотидина значение внутрижелудоного рН достигало показателя 4,5 только через 5 часов и имело тенденцию к снижению на протяжении первых суток наблюдения.  Анализ результатов применения препаратов различных фармацевтических групп в плане обеспечения стабильного гемостаза при ОГДЯК, проводимый в течение последних 15 лет большим числом авторов, показывает, что наибольшей эффективностью при гастродуоденальных кровотечениях из хронических, острых и НПВП-индуцированных язв обладает омепразол для внутривенного введения. Наименьшая эффективность при ОГДЯК различной этиологии (за исключением острых язв) отмечена у пирензепина и фамотидина для внутривенного введения. В случае острых язв наибольшей эффективностью обладает сочетанное применение внутривенных форм омепразола с мизопростолом. У пациентов с кровотечением из НПВП-индуцированных язв не было отмечено случаев нестабильного гемостаза на фоне внутривенного применения омепразола в виде монотерапии или в сочетании с мизопростолом. В то же время, при терапии кровоточащих НПВП-индуцированных язв препаратами группы пирензепина и фамотидина состояние нестабильного гемостаза было отмечено примерно у 20% пациентов, что свидетельствует о достоверно меньшей эффективности применения этих препаратов у данной категории больных. Наименьшую эффективность пирензепина следует объяснять его наименьшей антисекреторной активностью по сравнению с препаратами других групп. С другой стороны, различную эффективность внутривенных форм фамотидина и омепразола нельзя объяснить только принципиальным различием антисекреторной активности этих препаратов, поскольку парентеральное введение данных препаратов в адекватных дозировках позволяет поддерживать интрагастральное рН выше 4 в течение 48 – 72 часов у большинства больных, что достаточно для исключения влияния кислотно-пептического фактора на прогрессирование фибриноидного некроза и обеспечения репарации язвы. В повседневной клинической практике применяется следующий режим дозирования омепразола в/в: 1) 80 мг препарата однократно вводится внутривенно болюсно в течение 15-20 минут; 2) после болюсного введения препарат вводится внутривенно через инфузомат со скоростью 4-8 мг/час в течение 96 часов.