Сравнительная эффективность применения антисекреторных препаратов при гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Для оценки клинической эффективности антисекреторных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях нами был проведен анализ стабильности гемостаза у 962 пациентов на фоне применения данных лекарственных средств при выполненном по показаниям эндогемостазе. Критерием клинической эффективности применения препаратов являлось достижение состояния стабильного местного гемостаза, т.е. отсутствие у пациентов рецидива кровотечения и угрозы рецидива кровотечения как повода для выполнения срочных оперативных вмешательств. Применялись следующие лекарственные препараты:

Внутривенная инфузия начиналась непосредственно после постановки диагноза острого гастродуоденального язвенного кровотечения (ОГДЯК). Длительность внутривенной инфузии препаратов ограничивалась 96 часами или неотложным оперативным вмешательством в связи с нестабильным характером гемостаза. После завершения парентерального введения пациенты переходили на пероральный прием антисекреторных препаратов в течение 10 и более суток. Выбор препарата не зависел от морфологического субстрата геморрагии, ее интенсивности по J. Forrest, степени кровопотери, возраста и пола пациентов. Антисекреторные препараты применялись с одинаковой частотой при использовании разных методов эндогемостаза (инфильтрационный, электрокоагуляционный, комбинированный), то есть частота применения препарата соответствовала частоте использования данного метода эндогемостаза вообще.

Эффективность подавления желудочной секреции на фоне внутривенной терапии омепразолом или фамотидином определяли по данным рН-метрии в теле желудка при эзофагогастродуоденоскопии через 12, 48 и 72 часа от начала терапии. Для оценки влияния антисекреторных препаратов на кислородный режим и активность свободнорадикального окисления в патологическом очаге при ЭГДС синхронно исследовались парциальное давление кислорода (рО2тк) и окислительно-восстановительный потенциал (редокс-потенциал, Eh) ткани периульцерозной зоны. Исследование рО2тк проводилось методом полярографии. Исследование Eh проводилось по оригинальной методике (патент РФ № 2241997) и заключалось в измерении потенциала, возникающего между активным электродом, проводимым через биопсийный канал фиброскопа и имплантируемым в ткань язвенного кратера, и хлорсеребряным электродом сравнения, устанавливаемым в подмышечную впадину пациента.

На фоне антисекреторной терапии рецидив ОГДЯК имел место у 7,2% пациентов. При этом рецидив кровотечения развился в первые 12 часов у 30,4% из всех пациентов с повторной геморрагией, в период 12–72 часов – у 49,3% пациентов, позднее 72 часов – у 20,3% пациентов. У 14,8% пациентов была выявлена угроза рецидива кровотечения III степени (максимальная), что послужило поводом к их оперативному лечению в неотложном порядке. Таким образом, состояние нестабильного гемостаза (рецидив + угроза рецидива ОГДЯК) на фоне проводимой антисекреторной терапии имело место у 21,9% из всех пациентов. При этом выявлена обратная зависимость между интенсивностью язвенного кровотечения и эффективностью проводимой антисекреторной терапии вообще. Так, если при кровотечении Forrest IIb доля пациентов с нестабильным гемостазом составила 14,5%, то при кровотечении Forrest IIa, Ib и Ia удельный вес пациентов с нестабильным гемостазом возрастал в 2 – 4 раза. При интенсивности кровотечения Forrest IIc ни одного случая нестабильного гемостаза выявлено не было. Клиническая эффективность антисекреторных средств отличалась у пациентов с различной интенсивностью кровотечения.

 Нестабильный гемостаз на фоне антисекреторной терапии при кровотечениях различной интенсивности (n=962)

Из приведенных данных следует, что наибольшей эффективностью в достижении стабильного гемостаза при ОГДЯК различной интенсивности сопровождалась  терапия омепразолом. Эффективность антисекреторной терапии также различалась у пациентов с неодинаковым морфологическим субстратом ОГДЯК. Фармакотерапия антисекреторными препаратами сопровождалась достижением стабильного гемостаза у 92,5% пациентов с НПВП-индуцированными язвами, у 89,3% пациентов с острыми язвами, у 81,2% и 81,1% пациентов с впервые выявленными и хроническими язвами и лишь у 45,0% пациентов с каллезными язвами; при кровотечениях из острых язв эффективность всех препаратов была сходная. При НПВП-индуцированных язвах случаи нестабильного гемостаза отмечены только на фоне терапии пирензепином и фамотидином. Анализ результатов применения антисекреторных препаратов для обеспечения стабильного гемостаза показывал, что наибольшей клинической эффективностью при ОГДЯК различной этиологии и интенсивности обладает продленная внутривенная инфузия омепразола. Наименьшая эффективность при ОГДЯК различной этиологии отмечена у пирензепина и фамотидина. Анализ динамики рН в теле желудка в течение 72–часовой терапии омепразолом и фамотидином показывает, что на фоне внутривенного применения омепразола показатель рН все время наблюдения превышал значение 6. В то же время, на фоне терапии фамотидином показатель рН в теле желудка прогрессивно снизился до значения 3,2 через 48 часов от начала терапии и до значения 2,4 через 72 часа от начала терапии, что подтверждает теорию развития феномена «усталости» H2–рецепторов (тахифилаксии).

При анализе динамики рО2тк и Eh в ткани язвы с учетом проводившейся в течение 12 часов (±1 час) антисекреторной терапии было выявлено неодинаковое влияние препаратов на кислородный режим и окислительно-восстановительный потенциал исследуемой зоны (рис. 4.5). Изменения кислородного режима ткани язвы оценивались методом полярографии по динамике парциального давления кислорода, Δ рО2тк; активность свободно-радикального окисления оценивалась по возрастанию редокс-потенциала ткани, Δ Eh. Максимально выраженные нарушения кислородного режима и окислительно-восстановительного потенциала в ткани язвы имели место при терапии фамотидином: среднее значение Δ рО2тк составило –18,1%; Δ Eh составило +29,7%. Минимальные изменения рО2тк и Eh были отмечены на фоне внутривенной терапии омепразолом: среднее значение Δ рО2тк составило –4,5%, среднее значение Δ Eh составило +10,2%. Таким образом, максимальное прогрессирование ишемии ткани язвы с активацией процессов свободно-радикального окисления в ней происходит при инфузии фамотидина. Наименее выраженные явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы сопутствуют внутривенному введению омепразола..

           Главными критериями клинической эффективности антисекреторных препаратов при ОГДЯК являются отсутствие рецидива кровотечения и состояние стабильного гемостаза. Состояние нестабильного гемостаза на фоне терапии ингибиторами желудочной секреции имело место у 21,9% пациентов. При этом наблюдалась обратная зависимость между интенсивностью кровотечения и эффективностью проводимой антисекреторной терапии в целом. Кроме того, эффективность применения антисекреторных препаратов отличалась у пациентов с различным морфологическим субстратом ОГДЯК. Данные факты отражают, с одной стороны, зависимость стабильности гемостаза после антисекреторной терапии от интенсивности первичного кровотечения и его морфологического субстрата. С другой стороны, наши наблюдения указывают на то, что изолированное применение антисекреторных препаратов не может гарантировать достижения окончательного, стабильного гемостаза, особенно при максимальной (III степени) угрозе повторного кровотечения, поскольку в данных условиях антисекреторная терапия проводится при критическом для рецидива геморрагии нарушении кислородного режима и активации свободно-радикального окисления в ткани язвы. В этой ситуации даже самое эффективное подавление желудочной секреции на фоне прогрессирующей локальной ишемии, окислительного стресса с формированием очагов ишемического некроза в ткани язвы не может гарантировать надежный гемостаз.

Принципиально иными возможностями обладает антисекреторная терапия при умеренной (II степени) угрозе рецидива кровотечения, когда ишемическое повреждение ткани язвы имеет характер некробиоза и является обратимым, или при минимальной (I степени) угрозе рецидива, когда ишемическое повреждение в ткани язвы вообще не выражено. Именно в предотвращении перехода некробиотических изменений в некроз заключается, на наш взгляд, основная функция антисекреторных препаратов при ОГДЯК. Эффективное подавление секреции должно рассматриваться как самодостаточное лечебное мероприятие при минимальной, I степени, угрозе рецидива ОГДЯК; как средство, позволяющее избежать неотложного вмешательства при II степени угрозы рецидива ОГДЯК; как обязательная часть предоперационной подготовки перед неотложной операцией при максимальной, III степени, угрозе рецидива язвенного кровотечения.

Антисекреторная терапия должна, как минимум, не усугублять предшествующую локальную гипоксию. Обязательным условием является исключение кислотно-пептического фактора, инициирующего момента ОГДЯК, гарантированным повышением рН желудочного сока выше 6 в течение наиболее вероятного периода развития рецидива ОГДЯК – 24–72 часа от начала терапии. Гарантированное состояние желудочной гипосекреции в указанный период было отмечено нами только при инфузии омепразола: через 72 часа от начала терапии рН в теле желудка был выше 6. В то же время, на фоне терапии фамотидином уже через 48 часов значение рН в теле желудка приближалось к 3, а через 72 часа от начала терапии рН в теле желудка был ниже 2,5. Необходимо отметить, что феномен тахифилаксии, резко снижающий эффективность применения Н2-блокаторов, был отмечен многими исследователями. С другой стороны, в течение первых 12 часов терапии, когда было отмечено 30,4% всех рецидивов ОГДЯК, рН в теле желудка как при применении внутривенной формы омепразола, так и фамотидина был выше 5. В этой связи совершенно по-новому представляется причина различия клинической эффективности антисекреторных средств – неодинаковое влияние препаратов на кислородный режим и процессы свободнорадикального окисления в ткани язвы. При кровопотере различной степени тяжести, при разных морфологических субстратах ОГДЯК максимальные нарушения кислородного режима и окислительно-восстановительного потенциала в ткани язвы имели место при введении фамотидина, минимальные изменения рО2тк и Eh были отмечены на фоне внутривенной терапии  омепразолом. Таким образом, максимальное прогрессирование ишемии ткани язвы с активацией процессов свободнорадикального окисления в ней было продемонстрировано при изолированном использовании фамотидина. Минимальные явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы сопутствуют терапии внутривенным омепразолом изолированно или в комбинации с октреотидом. Различное влияние фамотидина и омепразола на кислородный режим и активность оксидаз в ткани можно объяснить особенностями фармакодинамики препаратов этих двух классов.

 Известно, что препараты обоих классов реализуют свой антисекреторный эффект, в конечном счете, за счет блокирования Н+/К+-АТФазы. Однако, если ингибиторы протонной помпы действуют непосредственно на данный фермент, то ингибирование активности Н+/К+-АТФазы Н2-блокаторами осуществляется опосредованно, через активацию Н2-рецепторов, аденилатциклазного каскада, приводящего к образованию цАМФ, ингибирующей протонную помпу. Возможно, развитие толерантности к Н2-блокаторам, сопровождающееся постепенным снижением их антисекреторного эффекта в течение 24-72 часов при постоянном парентеральном их введении, обусловлено именно опосредованным механизмом действия данного класса препаратов и истощением резерва мессенджеров (цАМФ) для Н+/К+-АТФазы. Помимо мембраны париетальных клеток, Н2-рецепторы присутствуют на мембране гладкомышечных клеток артерий подслизистого и мышечного слоев стенки желудка и ДПК. Активация Н2-рецепторов гистамином приводит к выраженной дилатации этих артерий и усилению гемоперфузии желудочной и дуоденальной стенки [Д.И. Коморовский, Л.А. Ковальчук, 1984]. Соответственно, возникающие при блокированных Н2-рецепторах снижение артериального притока в стенку гастродуоденальной зоны [Y.Tsukamoto et al.,1987], гипоксия и активация связанных с ней процессов свободнорадикального окисления являются закономерным проявлением действия Н2-блокаторов. Это объясняет снижение рО2тк и повышение Eh в ткани язвы при применении фамотидина, а следовательно, объясняет и меньшую его эффективность по сравнению с внутривенной инфузией омепразола для достижения стабильного гемостаза при ОГДЯК.

Еще одним подтверждением принципиально большей эффективности ИПП при ОГДЯК является резкое (в 2-3 раза) снижение в нашей клинике числа экстренных оперативных вмешательств в последнее пятилетие, когда в качестве антисекреторного препарата применялась внутривенная форма омепразола, по сравнению с периодом, когда для подавления желудочной секреции использовался внутривенный фамотидин.