Необходимо отметить, что если при кровотечениях из хронических гастродуоденальных язв необходимость проведения антисекреторной терапии в большинстве публикаций не подвергается сомнению, то в случае острых, в том числе, лекарственных язв эффективность и целесообразность такого лечения является предметом дискуссии. Так, В.Н. Чернов и соавт. (1999), указывая, что у 65% пациентов с кровотечением из симптоматических язв отмечалось повышенное кислотообразование,  не приводит данных об эффективности антисекреторной терапии и отмечает высокую склонность данной категории язв к рецидивированию геморрагии. С другой стороны W.Smalley, M. Griffin (1996) подчеркивают малую эффективность терапии Н2-блокаторами и ингибиторами протонного насоса в случае кровотечений из НПВП-индуцированных язв. J. Cottrell, S. Mann (1996) в своих исследованиях показали отсутствие достоверных различий в числе рецидивов кровотечения и уровне летальности при применении в случае НПВП-индуцированных язв Н2-блокаторов и плацебо. J. Sung, K. Lee (2000) при использовании ингибиторов протонного насоса в случае кровотечений из НПВП-индуцированных язв указывают, что число рецидивов кровотечения при данной терапии не превышает 7% по сравнению с 23% при введении плацебо. R. Green et al. (2000) считают, что возможный эффект антисекреторной терапии при кровотечениях из острых язв связан не столько с направленным действием препаратов в плане патогенеза острых язв, сколько с возможностью достижения внутрижелудочного рН выше 6, что является оптимальным для процессов коагуляции и агрегации тромбоцитов. В противоположность этому в настоящее время ревматологами и гастроэнтерологами-терапевтами (но не хирургами!) используются патогенетически обоснованное медикаментозное воздействие на НПВП-язвы. Т.Е. Полунина и соавт. (1999), С.А. Чернякевич и соавт. (1999), G. Rodriguez et al. (1998), W. Wright (1999) отмечают, что далеко не все препараты, которые применяются при лечении пептической язвы, эффективны при язве, вызванной НПВП. Н2-блокаторы, ингибиторы протонного насоса в большей или меньшей степени снижают выработку соляной кислоты, однако, основной причиной формирования язв у пациентов, принимающих НПВП, является не соляная кислота, а локальный дефицит простагландинов Pg Е1. В этой связи наиболее эффективными в лечении НПВП-индуцированных язв является применение синтетического аналога Pg E1 – мизопростола. В многочисленных исследованиях было показано, что применение мизопростола обеспечивает репарацию язвенного дефекта более чем в 90% случаев при желудочной и дуоденальной локализации язв. В то же время использование антисекреторной терапии, прежде всего – ингибиторов протонного насоса, может быть эффективным только при встречающейся лишь в 25% случаев дуоденальной локализации НПВП-язв. Большинство авторов подчеркивает необходимость и возможность профилактики осложнений НПВП-язв приемом мизопростола, однако работы, посвященные выбору патогенетически обоснованного метода медикаментозного лечения осложненных кровотечением НПВП-язв, в доступной литературе отсутствуют.

Отдельного рассмотрения вопрос о проведении антисекреторной терапии при осложненных кровотечением НПВП-индуцированных язвах заслуживает ввиду наличия характерных именно для данной патологии этиопатогенетических моментов. С другой стороны лечение НПВП-индуцированных язв желудка и ДПК является еще одним ярким примером патогенетически обоснованного варианта медикаментозного воздействия. Схематически патогенез НПВП-индуцированного гастродуоденального повреждения можно представить как реализацию агрессивного воздействия кислотно-пептического фактора желудочного сока на слизистую желудка и ДПК со сниженной резистентностью вследствие системного угнетения ЦОГ-1 и дефицита в слизистой PgE2, PgI2. Соответственно препятствовать прогрессированию НПВП-индуцированного повреждения мы можем, нивелируя кислотно-пептическую агрессию (антисекреторная терапиея) либо проводя заместительную в отношении дефицита простагландинов терапию (синтетический аналог PgE2 – мизопростол).

Обоснованием для назначения антисекреторных препаратов, блокирующих выработку соляной кислоты является: падение активности пепсина или его инактивация при повышении интрагастрального рН до 4,0 и выше, что приводит к снижению агрессивных свойств желудочного сока за счет нарушения активации пепсина; снижение обратной диффузии ионов водорода и их повреждающего действия на слизистую оболочку. Длительная супрессия кислотопродукции желудка с поддержанием интрагастрального уровня рН выше 4,0 (оптимально – 6,0) является одной из главных задач лечения НПВП-гастропатии, которую с успехом решают именно антисекреторные препараты.

Рассматривая вопрос о возможности нивелирования производящего НПВП-повреждение кислотно-пептического фактора, сразу же заметим, что на сегодняшний день «золотым стандартом» терапии пациентов с любыми кислотозависимыми заболеваниями является применение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Несмотря на то, что до сих пор в госпитальной практике редко и по не совсем понятным причинам продолжают использоваться М1-холинолитики (пирензепин), в литературе они упоминаются лишь в историческом аспекте как иллюстрация первой ступени эволюции антисекреторной терапии.

В некотором приближении то же можно сказать и о применении Н2-блокаторов. Безусловно, данные препараты при НПВП-индуцированных язвах лучше, чем ничего. Принимая во внимание принципиально меньшую антисекреторную активность Н2-блокаторов по сравнению с ИПП, большое количество характерных побочных эффектов Н2-блокаторов, наличие феномена тахифилаксии, еще более снижающей их эффективность со временем, становится, по меньшей мере, странным упорство некоторых коллег в лечении пациентов именно данным классом препаратов. Но если при язвенной болезни Н2-блокаторы считаются все же приемлемым (с оговорками) средством фармакотерапии, то при НПВП-индуцированной гастропатии данные препараты не показаны вследствие своей полной неэффективности. В многочисленных исследованиях было показано, что при кровотечениях из НПВП-индуцированных язв эффективность фамотидина не превышала 21%, в то время как при использовании омепразола случаев нестабильного гемостаза отмечено не было. Справедливости ради следует вспомнить два исследования начала 1990-х годов, посвященных применению Н2-блокаторов, а именно ранитидина, при НПВП-гастропатии. В 1991 году М. Lancaster–Smith оценил эффективность 8 и 12 недельного курса терапии ранитидином у пациентов с НПВП–индуцированными язвами на фоне продолжения или прекращения приема НПВП. Через 8 (!) недель терапии было отмечено рубцевание 63% желудочных язв на фоне НПВП и 95% желудочных язв при прекращении приема НПВП. Через 12 (!) недель – 79% и 100% язв соответственно. При язвах ДПК ранитидин оказался эффективнее: через 8 недель язвы зарубцевались у 84 и 100 % больных. Достоверно превышающая плацебо эффективность ранитидина была обнаружена лишь при язвах ДПК у пациентов, которым были отменены НПВП. В 1993 году G. Tildesley было проведено исследование эффективности ранитидина на фоне терапии НПВП и при ее отмене с контрольной группой пациентов с НПВП-язвами, не получавшими с начала исследования ни ранитидин, ни НПВП. Спустя 4 недели при ЭГДС-контроле полное рубцевание желудочных язв было отмечено у 67% больных, дуоденальных язв – у 61% больных, продолжавших принимать НПВП, у 68% и 81% пациентов – на фоне отмены НПВП и у 47% и 42% пациентов, получавших плацебо. Исследование показало, что ранитидин эффективен только при отмене НПВП и только в случае относительно редкой дуоденальной локализации язв.

Один из ведущих на сегодняшний день европейских гастроэнтерологов A. Lanas так лаконично сформулировал отношение к Н2-блокаторам при нестероидных повреждениях желудка и ДПК: «Применение Н2-блокаторов не предупреждает образование НПВП-индуцированных язв и не влияет на скорость их репарации». Тем не менее, некоторые отечественные авторы приводят собственный опыт применения фамотидина и даже ранитидина при лечении больных с НПВП-индуцированными язвами желудка и ДПК. По мнению Ю.В. Васильева (2004) ранитидин (300 мг) или фамотидин (40 мг) показали хорошую эффективность при сочетании с висмута калия дицитратом  «в устранении болей, чувства жжения в эпигастральной и/или в пилородуоденальной области и заживлении язв». Из данного отчета не совсем ясно, что же оказало решающее действие на язвы – Н2-блокатор или, может быть, соль висмута? Кроме того, учитывая весьма яркое описание симптоматики, по поводу которой проводилось лечение, можно усомниться в том, что речь идет именно о НПВП-язвах, характеризующихся, как правило, малосимптомностью течения.

Привлекательность использования ингибиторов протонной помпы при НПВП-гастропатиях обусловлена, прежде всего, их высокой эффективностью, принципиально превосходящей эффективность Н2-блокаторов, а также возможностью длительного приема ИПП без опасности развития толерантности, феномена «рикошета» и побочных эффектов. Сравнительный анализ эффективности ИПП был проведен в рамках многоцентровых исследований OMNIUM (Omeprazol versus Misoprostol for NSAID-Induced Ulcer Management – C.J. Hawkey et all., 1998 [41])  и ASTRONAUT (Acid Supression Trial: Ranitidine vs Omeprazol for NSAID-Associated Ulcer Treatment – N.D.Yeomans et all., 1998). В исследовании OMNIUM проводилось сравнение эффективности омепразола и мизопростола в лечении НПВП-язв, в исследовании ASTRONAUT – сравнение эффективности омепразола и ранитидина в лечении НПВП-язв. Результаты исследования OMNIUM показали, что омепразол в дозе 20 и 40 мг достаточно более эффективен, чем мизопростол для рубцевания язвы в желудке и, особенно для рубцевания дуоденальных язв. Интересно также отметить, что заживление гастродуоденальных эрозий более активно происходило при применении мизопростола. Результаты исследования ASTRONAUT показали, что омепразол был достоверно более эффективен ранитидина  в отношении язв желудка, а в дозе 20 мг/сут – язв ДПК. В 2005 году J. Goldstain продемонстрировал, что относительно новый ИПП эзомепразол оказался еще более эффективным при лечении НПВП–индуцированных язв, чем ранитидин. В течение 8 недель наблюдения среди больных, получавших ранитидин, рубцевание было достигнуто у 75,3 % пациентов, а при приеме 20 мг и 40 мг эзомепразола – у 86,6% и 88,6% пациентов соответственно.

Другим направлением в лечении и профилактике НПВП-индуцированных гастропатий является проведение заместительной терапии, направленной на устранение дефицита простагландинов гастродуоденальной слизистой. В середине 1980-годов был синтезирован синтетический аналог простагландина PgE1 – мизопростол. Основное фармакологическое действие его связано с цитопротективным эффектом в отношении слизистой оболочки ЖКТ и с уменьшением базальной секреции соляной кислоты. Протективный эффект мизопростола связан с его способностью стимулировать продукцию бикарбонатов и слизи, поддерживать нормальный местный кровоток и целостность слизистой оболочки как защитного барьера. Мизопростол усиливает пролиферацию эпителия слизистой оболочки в ответ на повреждение. Еще в 1991 году D. Graham установил, что применение мизопростола на фоне терапии НПВП снижает частоту возникновения острых язв желудка. Описанное выше многоцентровое исследование OMNIUM продемонстрировало, что лечебный и профилактический эффект мизопростола при НПВП-индуцированном язвенно-эрозивном поражении верхних отделов ЖКТ, сопоставим с эффектом омепразола. Тем не менее, наиболее весомым аргументом, подтверждающим профилактическое действие мизопростола при НПВП–индуцированной гастропатии является многоцентровое рандомизированное исследование MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcome Safety Assessment), самое крупное (включено 8843 пациента) на сегодняшний день рандомизированное исследование гастропротекторов при этой патологии. Частота развития НПВП-индуцированной гастропатии на фоне приема мизопростола была ниже, чем на фоне приема плацебо  Частота серьезных ЖКТ–осложнений в группах составила 0,76 и 1,5 % соответственно, причем наиболее опасная патология – перфорация язвы – возникала на фоне приема мизопростола в 10 раз реже, чем в контроле.

Для исследования эффективности применения мизопростола при НПВП-индуцированных язвах, осложненных кровотечением, данный препарат был включен в состав антисекреторной терапии у 34 пациентов с данной патологией. Мизопростол применялся изолированно или в сочетании с фамотидином или омепразолом. Оказалось, что доля пациентов с нестабильным гемостазом на фоне изолированной терапии антисекреторными препаратами различных фармацевтических групп и доля пациентов с нестабильным гемостазом при изолированном применении мизопростола достоверно не различаются. Состояние нестабильного гемостаза было отмечено у каждого пятого пациента, при терапии изолированно пирензепином или фамотидином. При терапии кровоточащих НПВП-индуцированных язв мизопростолом в комбинации с фамотидином в/в или омепразолом в/в состояния нестабильного гемостаза не было выявлено ни у одного пациента.

28 апреля 2016 г.

Ещё больше полезной информации на нашем Телеграм-канале

Эта статья...
Читайте также