Печёночная энцефалопатия: лечение, прогноз.

ЛЕЧЕНИЕ ПЕЧЁНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

Лечебная тактика больных ПЭ в первую очередь направлена на устранение факторов, способствующих поддержанию или прогрессированию ПЭ: остановку желудочно-кишечного кровотечения, ликвидацию анемии, инфекции, отказ от алкоголя, отмену больших доз диуретиков и седативных препаратов.

Лечение больных с ОПечН или декомпенсацией ХПечН должно проводиться в условиях отделений интенсивной терапии. Ведение больных в этих состояниях предусматривает поддержание основных жизненно важных функций организма.

Интенсивная терапия проводится в условиях постоянного мониторинга сознания и степени энцефалопатии, показателей гемодинамики (ЧСС, АД, ЦВД), дыхания (ЧДД, SaO2), Нв и Нt, электролитных показателей (К+, Na+), уровня гликемии, биохимических анализов, коагулограммы и др. При развитии дыхательной недостаточности необходимо обеспечить адекватную искусственную вентиляцию лёгких.

В задачи инфузионной терапии входят: восполнение объёма циркулирующей крови, нормализация микроциркуляции, коррекция водно-электролитных и кислотно-основных нарушений, уменьшение уровня интоксикации за счёт дилюции токсинов и стимуляции диуреза. Инфузионная терапия проводится растворами кристаллоидов, глюкозы, крахмалов и декстранов. Для устранения нарушений в системе гемостаза может потребоваться переливание свежезамороженной плазмы, при выраженной анемии – эритроцитной массы. При угнетении сократительной способности миокарда назначают препараты с инотропным действием – норадреналин, добутамин. Развитие полиорганной недостаточности требует соблюдения всех принципов ведения больных в критических состояниях.

1. Диета.

Особое внимание у больных ПечН следует уделять коррекции белковой недостаточности, поскольку при возрастании белковой нагрузки на печень могут усугубляться признаки ПЭ. Соблюдение диеты больными приводит к уменьшению образования аммиака и других токсинов в толстой кишке и соответствующему снижению гипераммониемии.

В случаях хронической ПЭ рекомендуется ограничить потребление белка до 1 г на 1 кг массы тела, а при прогрессировании печёночной энцефалопатии до III-IV стадии – до 20-30 г/сут. Во время выздоровления содержание белка увеличивают на 10 г/сут через день. После ликвидации признаков ПЭ количество вводимого в организм белка может быть увеличено до 80-100 г/сут. Предпочтение следует отдавать растительным белкам, поскольку они имеют меньший аммониегенный эффект и содержат небольшое количество ароматических аминокислот.

В качестве источников энергии у больных ХПечН используют глюкозу и жиры. Считается, что за счет глюкозы потребности в небелковых калориях должны удовлетворяться на 50-60%. За счёт жиров у больных ХПечН удовлетворяется 40-50% потребностей в небелковой энергии. Установлено, что при ЦП окисление введённых липидов и их клиренс не нарушены.

Имеются специальные смеси для проведения энтерального питания, например Нутриэн Гепа (Нутритек, Россия). Это специализированная смесь с повышенным содержанием разветвлённых аминокислот и пониженным – ароматических аминокислот, предназначенная для использования у больных с заболеваниями печени и печёночной энцефалопатией. По количеству и качеству питательных веществ смесь соответствует современным подходам к предупреждению и лечению белково-энергетических нарушений у больных печёночной недостаточностью (ПечН) с целью нормализации азотистого баланса, питательного статуса, разрешения ПЭ. В одном литре продукта содержится 26 г белка, 24 г жиров, 170 г углеводов. Белок представлен на 50% легко усвояемым нативным белком молока с соотношением казеин/сывороточный белок равным 1: 1 и на 50% смесью кристаллических аминокислот L-лейцина, L-изолейцина, L-валина в соотношении 9: 5: 4. Жиры включают смесь среднецепочечных триглицеридов (50%) с натуральными растительными маслами. Отношение среднецепочечных к длинноцепочечным триглицеридам составляет 1: 1. Углеводы включают смесь мальтодекстрина и сахарозы. С целью обеспечения потребности в белках используются специальные растворы аминокислот для парентерального введения с приставкой Гепа. В соответствии с рекомендациями ESPEN (2009) растворы аминокислот назначяются при ПЭ III-IV стадии.

2. Медикаментозная терапия.

Лекарственные препараты, применяемые в терапии ПЭ, различаются по механизму действия и точки приложения. Одно из основных мест занимают лекарственные средства, снижающие гипераммониемию. Этот эффект достигается за счёт уменьшения образования аммиака в кишечнике, усиления обезвреживания аммиака в печени и связывания аммиака в крови.

Лактулоза (β-галактозидофруктоза) представляет собой синтетический дисахарид, который расщепляется в толстой кишке под действием микрофлоры на молочную и уксусную кислоты. В свою очередь снижение рН кишечника, припятствует размножению бактерий-амминопродуцентов и всасыванию аммиака. Лактулоза считается «золотым стандартом» лечения больных ПЭ. Доза препарата составляет 15-45 мл каждые 8-12 часов до получения стула 2-3 раза в сутки. В случае невозможности использования лактулозы per os назначяются клизмы в объёме 300 мл лактулозы на 700 мл воды. Положительный эффект применения лактулозы отмечается у 60-70% больных с ПЭ.

Неомицин считается альтернативой невсасывающимся дисахаридам. Неомицин назначается в случае непереносимости невсасывающихся дисахаридов или при невозможности наблюдения за их воздействием, например у больных с диареей. Неомицин оказывает воздействие на микрофлору кишечника, вырабатывающую аммиак. Неомицин плохо всасывается в кишечнике, поэтому его токсичность (нефро- и ототоксичность) может возникать в результате длительного приёма. Доза препарата составляет от 3 до 6 г/сут в течение первых 2-3 дней, затем следует снизить дозу до 1-2 г/сут.

L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц) , представляет собой стабильную соль двух аминокислот L-орнитина и L-аспартата. L-орнитин активирует в перипортальных гепатоцитах карбомаилфосфатсинтетазу I – ведущий фермент синтеза мочевины. Кроме того, L-орнитин и L-аспартат относятся к субстратам цикла синтеза мочевины и глутамина, причем образование глутамина активируется не только в печени, но и в мышцах. Это наиболее важно для больных ПечН, когда активность ферментов орнитинового цикла снижена, а синтез глутамина в мышцах является основной реакцией обезвреживания аммиака.

При проведении лечения Гепа-Мерцем используют следующие схемы: на 1-м этапе препарат вводят внутривенно по 20-40 г в сутки в течение 7 дней, на 2-м этапе препарат назначают per os по 18 г/сут в течение 14 дней.

a-Кетоглюконат орнитина усиливает обезвреживание аммиака в крови. Препарат вводят внутривенно в дозе 15-25 г/сут или внутримышечно – 2-6 г/сут в зависимости от тяжести ПЭ. Механизм гипоаммониемического действия схож с Гепа-Мерцем.

Для лечения ПЭ применяют лекарственные средства, механизм действия которых направлен на уменьшение тормозных процессов в ЦНС. Наиболее известным из них является антагонист бензодиазепиновых рецепторов – флумазенил. Флумазенил назначают внутривенно струйно в дозе 0, 8-1 мг, после улучшения состояния больного переходят на пероральный приём препарата в дозе 50 мг/сут. В клинических исследованиях у 560 больных ХПечН было установлено, что в группе, где назначали флумазенил, уменьшение степени ПЭ наблюдали у 15% больных, в контрольной группе улучшение наступило лишь у 3% больных.

Дополнительно для подавления флоры кишечника, которая продуцирует аммиак и другие токсины, назначают приём антибиотиков (рифаксимин, метронидазол, ципрофлоксацин, ванкомицин, неомицин). Наиболее часто в практике используются метронидазол-800 мг/сут, ванкомицин-0, 6-2, 0 г/сут и ципрофлоксацин-500 мг/сут. Длительность терапии антибактериальными препаратами обычно составляет 5 дней. Назначение антибиотиков сочетают с применением высоких клизм, позволяющих очистить толстую кишку на максимальном протяжении. Санация кишечника с целью удаления азотсодержащих субстанций особенно актуальна при желудочно-кишечных кровотечениях.

Гепасол А представлен фирмой производителем как специальное средство для парентерального питания. В состав препарата входят L-аргинин, аспарагиновая кислота, сорбит, L-яблочная кислота, витамины и электролиты. Энергетическая ценность 1000 мл составляет 200 ккал. Однако основным лечебным действием Гепасола А служит его способность снижать выраженность гипераммониемии. L-аргинин и аспарагиновая кислота относятся к числу важных субстратов орнитинового цикла синтеза мочевины, который происходит в печени. Яблочная кислота служит основой для пополнения запасов аспарагина в организме. Показаниями к назначению являются ПЭ на фоне острых и хронических заболеваний печени, ПЭ после наложения портосистемных анастамозов. Отмечен положительный эффект от применения Гепасола А у больных с ПЭ I-II степени. Гепасол А вводят внутривенно в дозе 500 мл, возможно повторное введение каждые 12 ч. Однако при углублении тяжести ПЭ больных переводили на терапию L-орнитином-L-аспартатом.

3. Окклюзия шунтов.

Одной из причин развития ПЭ является формирование портокавальных шунтов. Крупные спонтанные портокавальные шунты обычно сочетаются со стойкой ПЭ и могут привести к госпитализации больного в состоянии комы. У больных ХПечН ПЭ может также возникать после ТВПШ. Лечебная тактика подразумевает окклюзию шунтов в случае постоянной и рефрактерной энцефалопатии. Большая часть эпизодов ПЭ развивается через 2 месяца после ТВПШ и хорошо отвечает на лечение лактулозой. С течение времени происходит уменьшение просвета шунтов, что тоже может привести к регрессу энцефалопатии. При тяжёлой ПЭ производят окклюзию портосистемных шунтов рентгенэндоваскулярными методами. Считается, что рентгенэндоваскулярные методы более безопасна по сравнению с хирургическими методами.

4. Применение экстракорпоральных методов детоксикации.

Потенциально эффективными методами терапии критических состояний, к которым относится ПечН, являются экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ). В настоящий момент ЭМЛ стали неотъемлемым компонентом терапии больных в критических состояниях: 67-84% больным, находящихся в отделениях интенсивной терапии, проводится эктракорпоральная детоксикация. В основе действие ЭМЛ на организм больного лежит снижение уровня интоксикации, коррекция уремических нарушений, контроль водно-электролитного и кислотно-основного обменов.

У больных с ПечН экстракорпоральная поддержка направлена на создание условий для восстановления функции печени. На данный момент ЭМЛ используются как «мост» для трансплантации, т. е. жизнь больного, поддерживается максимально долго с целью подбора донорского органа и выполнения успешной операции. В других случаях ЭМЛ создает условия для регенерации гепатоцитов и восстановления функции печени.

На протяжении нескольких десятилетий для поддержания функции печени и борьбы с осложнениями ПечН использовались следующие виды ЭМЛ (табл. ).

Таблица

Виды экстракорпоральных методов лечения

печёночной недостаточности

В настоящее время в клинической практике для купирования клинических проявлений ПЭ в настоящее время применяются следующие виды экстракорпоральной поддержки:

1. Плазмаферез.

2. Сепарация и адсорбция фракционированной плазмы.

3. Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система (МАРС).

Плазмаферез (ПА) – это метод, в основе которого лежит возможность удаления большого объёма плазмы с последующим её замещением растворами кристаллоидов, коллоидов, свежезамороженной донорской плазмой и альбумином. ПА является эффективным методом, так как в состоянии удалять широкий спектр токсических веществ, включая альбуминсвязанные токсины (АСТ) (билирубин, ароматические аминокислоты и др. ). Исследования показали, что ПА уменьшает проявления интоксикации, снижает степень ПЭ.

Для проведения ПА используются сепараторы клеток с непрерывно-поточным разделением крови на клеточные элементы и плазму и плазмофильтры где происходит разделение цельной крови на плазму и форменные элементы.

При ПЭ осуществляют эксфузию 0, 5-2 объёмов циркулирующей плазмы за один сеанс в зависимости от степени проявления клинических симптомов энцефалопатии. Для поддержания гемодинамической стабильности при проведении ПА, а также для компенсации удалённых факторов свертывания, замещение удаляемого объёма плазмы осуществляют свежеразмороженной донорской плазмой, раствором альбумина, коллоидов и кристаллоидов.

Сепарация и адсорбция фракционированной плазмы Prometheus (Фрезениус, Германия). Система Prometheus состоит из двух экстракорпоральных контуров: контур циркуляции крови и контур циркуляции плазмы. Сепарация плазмы происходит с помощью высокопроницаемого фильтра. Мембрана проницаема для молекул с весом 250 кДа, т. е. для альбумина (коэффициент просеивания 0, 6). Молекула альбумина больного вместе с АСТ циркулирует по контуру через колонку с нейтральной смолой (prometh 01) и колонку с анионообменной смолой (prometh 02). Затем кровь проходит через высокопоточный диализатор из полисульфонового волокна. В результате альбумин освобождается от токсинов и возвращается в контур с кровью. Затем кровь проходит через высокопроницаемый диализатор, где удаляются водорастворимые токсины. Клиническое использование системы Prometheus показало, что во время процедуры удаляются билирубин, желчные кислоты, креатинин, мочевина и аммиак.

Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система (МАРС) комбинирует два метода – диализа и адсорбции, позволяющей удалять водорастворимые и АСТ. МАРС был разработан в начале 90-х годов XX века (г. Росток, Германия). Кровь больного с помощью перистальтического насоса аппарата искусственной почки поступает через катетер в экстракорпоральный контур, где проходит капиллярный гемодиализатор. Гемодиализатор имеет специальную мембрану, в процессе работы наружная сторона этой мембраны омывается диализирующим раствором, содержащим 20% альбумин, а внутренняя – кровью. Раствор альбумина, насыщенный гидрофобными и водорастворимыми токсинами, направляется к низкопроницаемому фильтру, где за счёт применения бикарбонатного диализирующего раствора происходит удаление водорастворимых веществ: мочевины, креатинина, аммиака. Через этот элемент возможно проведение ультрафильтрации и коррекции водно-электролитных нарушений. Далее происходит регенерация альбумина, а точнее делигандилизация молекул альбумина во время его перфузии через активированный уголь и анионобменную смолу, после чего регенерированный альбумин вновь поступает в капиллярный гемодиализатор. На уровне МАРС-фильтра АСТ по градиенту концентрации переходят из крови больного в концентрированный альбуминсодержащий диализирующий раствор. Снижение уровня АСТ в крови больного приводит к уменьшению уровня интоксикации, тем самым, способствуя регенерации печеночных клеток.

5. Трансплпнтация печени.

Трансплантация печени является окончательным решением проблемы ПЭ, в частности у больных с ХПечН.

Различают ортотопическую трансплантацию печени (ОТП) и гетеротопическую трансплантацию печени (ГТП).

При выполнении ОТП, печень реципиента полностью удаляют и заменяют донорским органом с последующей анатомической реконструкцией. В связи с высоким риском смерти среди реципиентов, были предложены альтернативные варианты трансплантации целого трупного органа, к которым можно отнести трансплантацию печени уменьшенного объёма, split трансплантацию, auxillary трансплантацию печени.

При ГТП печень реципиента сохраняется на своем месте, а печень донора трансплантируют на эктопической территории. Первая ГТП от донора-родственника ребёнку была выполнена в 1989 году Strong R. W. (Австралия) и Nagasue N. (Япония). Наиболее часто методика ГТП используется у детей. Широкому внедрению ГТП у взрослых препятствовало два обстоятельства: безопасность обширных резекций печени для донора и необходимость в обеспечении рецепиента достаточной массой печёночной ткани. ГТП у взрослых стала выполняться, начиная с 1998 года. В соответствии с литературными данными наиболее часто ГТП выполняется у больных с хроническими ВГВ и ВГС, алкогольной болезнью печени, холестатическими заболеваниями печени, гепатоцеллюлярной карциномой.

По данным UNOS общая выживаемость после ТП в течение 1-го, 3-х и 5-ти лет составляет 82, 5, 73, 5 и 67, 5% соответственно. Статистический анализ результатов ТП показывает, что выживаемость при нехолестатических ЦП в течение 1-го года составлет 86, 6%, в течение 5-ти лет – 71, 4%. При холестатических ЦП в течение 1-го года и 5-ти лет – 90, 8% и 81, 2% соответственно.

Основными причинами смерти является дисфункция трансплантата, злокачественные новообразования, рецедивирующие заболевания (ВГС), сердечно-сосудистые заболевания.

ПРОГНОЗ ПЕЧЁНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

Следует отметить, что ПЭ является одним из прогностических факторов течения ПечН. Прогноз исхода ПЭ зависит от течения ПечН. На фоне ОПечН приблизительно в 85% случаев кома заканчивается смертью больного. При ХПечН на течение и исход ПЭ влияют такие осложнения как асцит, желтуха, низкий уровень альбумина, присоединение вторичной инфекции, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка.

Выживаемость больных в стационаре при ПЭ II стадии составляет 60-75%, при III-IV стадиях – около 30%. Интересные данные представлены по изучению годичной выживаемости у больных с дебютом ПЭ. При анализе 111 случаев было установлено, что в течение первого года выживаемость составила 42%, а в течение 3 лет – 23%.