AZF-микроделеции и идиопатическое бесплодие у мужчин

Результаты многочисленных исследований роли генетических факторов в этиологии бесплодия убедительно доказывают их ведущее место в структуре нарушений репродуктивной функции как у мужчин, так и у женщин. Одной из наиболее частых генетических причин бесплодия у мужчин являются делеции в локусе AZF (аzoospermiafactor), локализованном на длинном плече Y-хромосомы (Yq11), которые приводят к различной степени нарушениям сперматогенеза, от сниженной его активности до синдрома «только клеток Сертоли», проявляясь чаще всего азооспермией или олигозооспермией тяжелой степени.

При измененных показателях спермограммы азооспермия и олигозооспермия тяжелой степени составляют 10-20% и 15-20% соответственно от всех нарушений репродуктивной функции у мужчин. С помощью имеющихся в настоящее время методов цитогенетической и молекулярно-генетической диагностики макро- и микроделеции Y-хромосомы, захватывающие локус AZF, удается обнаружить у 10-15% мужчин с азооспермией и у 5-10% мужчин с олигозооспермией тяжелой степени.

Впервые роль делеций локуса Yq11 в этиологии нарушения сперматогенеза и бесплодия у мужчин  показана в 1976 г. L.Tiepolo и O.Zuffardi. Дальнейшие молекулярно-генетические исследования позволили с помощью STS-технологии (sequence-tagged sites) построить детальную карту Y-хромосомы, включающую 43 делеционных интервала. Было подтверждено наличие в дистальной части длинного плеча Y-хромосомы локуса AZF, делеции которого ответственны за нарушение сперматогенеза. В 1996 г. Р.Vogt и соавт. на основе полученных данных о локализации и размере делеций предложили выделить в локусе Yq11.21-q11.23 три неперекрывающихся субрегиона: AZFa, AZFb и AZFc. Впоследствии для каждого субрегиона были выделены гены, ответственные за нарушение сперматогенеза: для AZFa - USP9Y и DBY, для AZFb - RBMY, для AZFc-peгиона — DAZ. Для каждого гена были выявлены гомологи, локализованные как на Х-хромосоме, так и на аутосомах. Определены нуклеотидная последовательность и размер каждого субрегиона: AZFa около 800 т. п.н., AZFb — 3,2 млн. п.н. и AZFc - 3,5 млн. п.н..

В случае делеции cубрегион AZFa у мужчин диагностируют азооспермию с синдромом «только клетки Сертоли». Данный субрегион не содержит повторяющихся последовательностей, и его делеции встречаются с низкой частотой - 5 % от всех микроделеций Y-хромосомы. Маркеры, позволяющие выявлять делеции этого субрегиона, имеют обозначения sY84, sY86 и sY615. У пациентов с полной делецией AZFa (отсутствие обоих генов субрегиона AZFa - USP9Y и DBY) практически всегда наблюдается синдром «только клетки Сертоли» первого типа, который характеризуется полным отсутствием клеток сперматогенного ряда в семенных канальцах. В случае полной делеции субрегиона AZFa не рекомендуется выполнять процедуры по выделению сперматозоидов.

Субрегион AZFb содержит последовательности, представленные в одной копии, и высокоповторяющиеся прямые и инвертированные палиндромные последовательности. Делеции одной копии или нескольких копий гена RBMY выявляются у мужчин с азооспермией или тяжелой олигозооспермией. Делеции локуса AZFb встречаются примерно в 16% среди всех микроделеций Y-хромосом. Большое значение для диагностики имеет полная делеция AZFb-субрегиона. В соответствии с указаниями European Academy of Andrology (EAA) и European Molecular Genetics Quality Network (EMQN), в подавляющем большинстве случаев при отсутствии двух маркеров (sY127 и sY134) имеется полная делеция AZFb-региона. В случае полной делеции AZFb, а также делеции AZFb с затрагиванием AZFa обычно наблюдаются тяжелые нарушения сперматогенеза с высоким риском синдрома «только клетки Сертоли». В случае дистальной делеции AZFb и AZFc нарушения сперматогенеза могут быть менее тяжелыми. При полной делеции AZFb-субрегиона может присутствовать задержка созревания сперматозоидов в ходе сперматогенеза.

AZFc-микроделеции обычно не столь губительны для сперматогенеза, как мутации в локусах AZFa или AZFb. У пациентов с делециями в субрегионе AZFc при биопсии яичка могут быть получены сперматозоиды для последующего их использования в процедуре ЭКО. Кроме того, в литературе есть сведения о случаях отцовства у пациентов с AZFc-делециями и олигозооспермией. В то же время, все попытки получения тестикулярных сперматозоидов у пациентов с делециями регионов AZFa и AZFb не дали положительных результатов.

В настоящее время для мужчин с тяжелой формой олигозооспермии единственно эффективным методом преодоления бесплодия является ИКСИ, а для пациентов с азооспермией — ИКСИ в сочетании с извлечением тестикулярных сперматозоидов с помощью ТЕSА (Testicular sperm aspiration). В ряде случаев использование репродуктивных технологий позволяет иметь собственных детей мужчинам, несущим делеции Y-хромосомы. Однако следует отметить наличие у них риска передачи данной делеции Y-хромосомы мальчикам (в 100% случаях), а также повышенного риска рождения детей с мозаицизмом 45,X/46,XY (с синдромом Шерешевского—Тернера, смешанной дисгенезией гонад или другой формой гермафродитизма). Поэтому всем пациентам с азооспермией или олигозооспермией тяжелой степени, а также мужчинам, которым планируется программа ЭКО в рамках комплексного клинико-генетического обследования, необходимо обязательное проведение анализа микроделеций Y-хромосомы и последующего медико-генетического консультирования.