Биомаркеры острого повреждения почек

Острое повреждение почек (ОПП) – это распространенное, опасное, быстрое (<7 суток) и потенциально излечимое состояние, сопровождаемое снижением функции почек и изменением биохимического состава крови, снижением объёма мочи и/или тем и другим.

ОПП – понятие, вошедшее в медицинский лексикон сравнительно недавно и заменившее известный термин – острая почечная недостаточность (ОПН).  Замена терминов связана с несколькими обстоятельствами, в том числе, необходимостью унифицировать критерии диагностики и стратификации тяжести острого поражения/дисфункции почек.

В настоящее время ОПП характеризуется как клинический синдром, к развитию которого приводит целый ряд причин, таких как специфические заболевания почек (острый интерстициальный нефрит, острые гломерулярные и сосудистые поражения почек), неспецифические состояния (ишемия, токсическое повреждение), а также экстраренальная нарушения (преренальная азотемия и острая постренальная обструктивная нефропатия) [1]. У одного больного могут одновременно наблюдаться несколько подобных состояний, и, что ещё более важно, эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что даже незначительное, обратимое ОПП приводит к серьезным клиническим последствиям, в том числе, к повышению риска смерти [1].

Для того чтобы оценить степень повреждения почек, их функциональные возможности предлагаются различные варианты диагностики. Часть данных методов невозможно применить в клинической практике из-за высокой стоимости, сложности в исполнении. В клинических условиях наиболее простыми методами является контроль суточного диуреза, измерение концентрации креатинина сыворотки крови.

Контроль диуреза и измерение объёма мочи достаточно простая и наиболее часто применяемая методика контроля функции почек. Снижение темпа диуреза до олигоанурии (менее 5 мл/кг/сутки) является признаком ОПП  [1,2].

Определение концентрации креатинина сыворотки крови и его динамика является наиболее распространённым методом определения функциональной способности почек в стационаре. Креатинин свободно фильтруется в клубочках и не реабсорбируется и не метаболизируется в почках. Клиренс креатинина используется для расчёта СКФ [2]. Однако креатинин полностью не отражает динамику и степень повреждения почек это связано с тем, что при некоторых состояниях (например, большая мышечная масса, рабдомиолиз, приём лекарственных препаратов) могут приводить к транзиторному повышению его концентрации в сыворотке крови [5].

Мочевина сыворотки крови является продуктом метаболизма белков и фильтруется почками. Повышение уровня мочевины сыворотки крови наблюдается при ОПП. В качестве биомаркера мочевина не отвечает всем требованиям, так как дегидратация, желудочно-кишечное кровотечение, ожоговая болезнь, сепсис способствуют повышению концетрации мочевины.

В настоящее время ведётся поиск диагностических критериев, которые могли бы на ранних этапах указать на формирование ОПП. В качестве диагностических критериев предложены биомаркеры ОПП, которые не зависят от фильтрационной функции почек [5].

Биомаркеры представляют собой соединения, продуцируемые в канальцевом эпителии почек в условиях ОПП и в повышенных количествах выделяемые в мочу. Используемый в течение длительного времени креатинин сыворотки крови как маркер почечной недостаточности  отражает функцию почки, а не её повреждение. Нечувствительность креатинина сыворотки крови на ранних стадиях ОПП является основной причиной поиска и изучения ранних специфичных маркеров [1,2,3,6].

Биомаркеры отражают течение патогенетических этапов развития ОПП. В таблице 1 представлена классификация биомаркеров ОПП.

Таблица 1

Классификация биомаркеров острого повреждения почек [6]

Примечание: NGAL – нейтрофильный желатиназо-ассоциированный липокалин, KIM-1 – молекула почечного повреждения, IL-18 – интерлейкин-18, L-FABP – печёночный протеин, связывающий жирный кислоты, GST – глутатион-S-трансфераза, NHE-3 – натрий-водородный обменник 3, TGF-β1 – фактор роста опухолей β1, CTGF – фактор роста соединительной ткани, NAG – N-ацетил-D-глюкозамидаза, ГГТП – гамма-глутамилтранпептидаза, ЩФ – щелочная фосфатаза, ОПП – острое повреждение почек.

Наиболее изученными биомаркерам ОПП, являются липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), молекула-1 повреждения почек (KIM-1), интерлейкин-18, белок, связывающий жирные кислоты печени (L-FABP), цистатин С,  Na+/H+ обменник типа 3 (NHE-3) и ряд ферментов, обычно локализующихся в щёточной кайме проксимальных канальцев [3,4].

Нейтрофил-желатиноза-ассоциированный липокаин (NGAL). В 1993 году был открыт белок нейтрофил-желатиноза-ассоциированный липокаин (NGAL), который вскоре получил признание у нефрологов в качестве маркера ОПП.  Причиной повышенного интереса к данному белку явилось то обстоятельство, что при остром повреждении в моче преобладает «ренальный» пул NGAL, синтезируемый в почках, и не поступающий в систему кровообращения. Повышение синтеза NGAL в клетках проксимальных канальцев связан с ишемией почечной паренхимы и её поражениями нефротоксическими соединениями. В ответ на повреждение ренальных канальцев уровень NGAL возрастает в плазме крови в 7-16 раз (уровень сывороточного NGAL (s-NGAL)) и в моче в 25-1000 раз (уровень NGAL в моче (u-NGAL)). Экскреция NGAL с мочой на 24-48 часов опережает повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Рост концентрации NGAL в моче наблюдается при ОПП, остром тубулярном некрозе или тубулоинтерстициальной нефропатии [3,4,5].

Сывороточный цистатин С – это эндогенный ингибитор цистеиновой протеиназы с низким молекулярным весом. Сывороточная концентрация цистатина С, в отличие от креатинина, не зависит от питания, массы тела, пола, возраста. Поэтому как эндогенный биомаркер почечной функции он близок к идеальному и показывает лучшие результаты по сравнению с сывороточным креатинином [4,5].

Цистатин С мочи в настоящее время являться индикатором количественной оценки тяжести канальцевых нарушений. Результаты исследований показали, что цистатин С мочи позволяет с высокой достоверностью предсказать дальнейшую потребность в ЗПТ и превосходит в этом другие биомаркеры мочи [5].

Молекула-1 поражения почек (KIM-1) – трансмембранный гликопротеин 1-го типа, который в норме присутствует в почечной ткани в минимальном количестве. В результате ишемического или нефротоксического ОПП происходит его значительное увеличение в клетках проксимальных почечных канальцев. KIM-1является ранним неинвазивным биомаркером для ОПП, связанного с повреждением проксимальных почечных канальцев [3,4,5].

Интерлейкин-18 (ИЛ-18) является провоспалительным цитокином, продуцируемым в проксимальных канальцах и затем определятся в моче у больных с ишемическим ОПП. Кроме того, было обнаружено, что увеличение концентрации ИЛ-18 мочи в раннем послеоперационном периоде позволяет предсказать развитие ОПП в течение ближайших 24 часов с вероятностью 73%. Установлено, что повышение концентрации ИЛ-18 опережает повышение концентрации креатинина сыворотки крови на 48-72 часа. Повышение концентрации ИЛ-18 в моче более 100 пг/мл указывает на ОПП [3,5].

Белок, связывающий печёночные жирные кислоты (L-FABP) представляет собой протеин, который в норме проявляется в проксимальных извитых и прямых канальцах почек. В случае ОПП повышение L-FABP определяется в первые 24 часа, в то время как повышение креатинина отмечается только через 72 часа [3,4,5].

В настоящее время проведённые исследования показали возможность применения новых биомаркеров с целью диагностики поражения почек на ранних этапах, когда ещё не наступила развёрнутая клиническая картина ОПП (табл. 2).

Таблица 2

Биомаркеры раннего выявления острого повреждения почек [5]

Примечание: NGAL – нейтрофил-желатиноза-ассоциированный липокаин, ИЛ-18 – интерлейкин-18, KIM-1 – молекула-1 поражения почек, L-FABP – белок, связывающий печёночные жирные кислоты, ИК – искусственное кровообращение, ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии, ПТ – почечный трансплантат, ОПП – острое повреждение почек.

В настоящее время современная наука предоставила новые перспективные биомаркеры ОПП, с потенциально высокой чувствительностью и специфичностью. Они включают в себя плазменную панель (NGAL и цистатина С) и панель мочи (NGAL, ИЛ-18, KIM-1). Необходимо отметить, что данные панели будет полезны для верификации и оценки продолжительности ОПП.

Литература.

1. Клинические Практические Рекомендации KDIGO по Острому Почечному Повреждению  (KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury Kidney International supplements Volume 2/issue 1/ March 2012)  http://www.kidney-international.org.
2. Руководство по экстракорпоральному очищению крови в интенсивной терапии / Под ред. Л.А. Бокерия, М.Б. Ярустовского. – М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2009. – 486с.
3. Смирнов А.В., Каюков И.Г., Добронравов В.А., Кучер А.Г. Острое повреждение почек – новое понятие в нефрологии. // Клиническая нефрология. – 2009. – №1. – С. 11 – 15.
4. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., и др. Национальные рекомендации. Острое повреждение почек: основные принципы диагностики, профилактики и терапии. Часть I. // Нефрология. – 2016. – Т.20. – №1. – С. 79 – 104.
5. Уразаева Л.И., Максудова А.Н. Биомаркеры раннего повреждения почек:   обзор литературы. // Практическая медицина. – 2014. – Т.1. – №4. – С. 125 – 130.
6. Geus H., Betjes M., Bakker J. Biomarkers for the prediction of acute kidney injury: a narrative review on current status and future challenges. // Clin. Kidney J. – 2012. – Vol.5. – №2. – P. 102 – 108.