Использование экстракорпоральных методов лечения печеночной недостаточности (обзор литературы)

Рост смертельных исходов при печеночной недостаточности (ПечН) объясняется высоким потреблением алкоголя и его суррогатов, а также ростом заболеваемости вирусными гепатитами среди населения.
Частота смертности от заболеваний печени в результате различных причин остается высокой и достигает 90%, несмотря на современные возможности интенсивной терапии [8,26].

По мнению авторов, заболевания печени остаются серьезной проблемой здравоохранения в России и за рубежом. В результате исследований, проведенных Европейским региональным бюро ВОЗ,  из 43 стран региона уровень смертности от хронических заболеваний печени является высоким в семи странах СНГ и пяти странах Центральной и Восточной Европы. Смертность по Европейскому региону в среднем составляет  17 случаев на 100000 населения.

Среди причин, приводящих к развитию ПечН, серьезной проблемой остаются вирусные гепатиты, несмотря на принятые меры в предотвращении инфицирования донорского материала. Ежегодно в мире, по данным ВОЗ, регистрируются примерно 50 млн. заболевших гепатитом В и около 2 млн. человек умирают, а больных гепатитом С насчитывается от 100 до 200 млн. человек. На втором месте среди причин развития ПечН – употребление алкоголя и как следствие алкогольное поражение печени [4,9,10].

ПечН возникает при гепатитах, циррозах печени, заболеваниях желчевыводящих путей, злокачественных поражениях гепатопанкреатодуоденальной зоны, абсцессах печени. ПечН может развиваться при оперативных вмешательствах на органах брюшной полости, при оперативных вмешательствах на сердце и магистральных сосудах [10,13].

В клинической практике описаны случаи развития ПечН, вызванной фторотаном, энфлюраном, изофлюраном, особенно при повторном их применении [8]. Лекарственные препараты, такие как, анальгетики, антиаритмические препараты метаболизируются в печени и могут вызвать ПечН [9,13]. Широко известна гепатотоксичность яда бледной поганки, хлороформа, четыреххлористого углеводорода, соединений фосфора. Эти вещества вызывают некроз гепатоцитов, что приводит к развитию ПечН.

Печень выполняет различные функции, одной из которых является дезинтоксикация. Печень принимает участие в обезвреживании эндогенных токсических продуктов клеточного метаболизма или веществ, которые образуются микробами в кишечнике. В результате повреждения печени происходит накопление токсических продуктов, представленных водорастворимыми (аммиак, фенилаланин, тирозин) и альбуминсвязанными токсинами (АСТ) (жирные кислоты, эндогенные бензодиазепины, желчные кислоты, билирубин, ароматические соединения, эндогенные вазодилататоры) [25]. Данные вещества являются причиной развития прогрессирующей желтухи, печеночной энцефалопатии (ПЭ), гепаторенального синдрома (ГРС), нарушения гемодинамики и во многих случаях полиорганной недостаточности [8,10,13,25].

Патогенез ПЭ и печеночной комы мало изучен. Среди теорий о причинах развития печеночной энцефалопатии и комы наибольшее распространение получили теории, связанные с дисфункцией нейромедиаторных систем: токсическая, теория ложных нейротрансмиттеров, теория нарушения обмена –аминомасленной кислоты (ГАМК) [7,9,11,16,21].

Токсическая теория связывала развитие ПЭ с образованием аммиака в толстой кишке из продуктов белкового распада под действием микрофлоры. При сохраненной функции печени аммиак по воротной вене поступает в печень, где образуется мочевина. В результате поражения печени скорость метаболизма аммиака значительно снижается. Аммиак попадает в общий кровоток по порто – кавальным анастомозам и проникает через гематоэнцефалический барьер, приводя к отеку и повреждению астроцитов. Кроме того, аммиак способствует проникновению нейротоксических ароматических кислот в центральную нервную систему. Данные кислоты оказывают неблагоприятное влияние на постсинаптические структуры мозга.

Теория ложных нейротрансмиттеров объясняла развитие ПЭ и комы снижением аминокислот в результате повышенного катаболизма белка и накопления в крови ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана). Ароматические аминокислоты поступают в головной мозг и вызывают торможение ферментной системы. В результате происходит угнетение нервной системы и развитие ПЭ.
Третьей теорией является теория усиленной ГАМК – эргической передачи. В результате печеночной недостаточности ГАМК, образующаяся в кишечнике, по шунтам попадает в кровоток, а затем в головной мозг, приводя к развитию энцефалопатии [9,19,23].

Ряд авторов указывают, что при поражении печени возникают нарушения со стороны иммунной системы, что отражается в повышении в крови уровня цитокинов, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкина-6, которые усиливают эффект повреждения гепатоцитов [19].

Обобщая полученные данные, можно отметить, что в результате развития ПечН происходит поражение центральной нервной системы, которое характеризуется широким спектром неврологических симптомов (изменение интеллекта, психики, моторно-вегетативной деятельности) от легких проявлений до выраженного делирия и комы. Кроме специфических неврологических эффектов наблюдается развитие полиорганной недостаточности, что может являться непосредственной причиной смерти [3,10,13].

Единственным радикальным методом постоянного замещения функций пораженной печени на данный момент является ортопическая пересадка печени больным с ПечН. Однако в научных публикациях отмечается, что часть больных погибает, не дождавшись данной операции. Причиной этого является возрастающее несоответствие между количеством доноров и реципиентов. Другими важными проблемами являются значительные экономические затраты, связанные с трансплантацией печени, необходимостью длительного приема иммунодепрессантов и их побочные реакции [8].

В настоящее время можно считать, что основными целями терапии ПечН являются: поддержание функции печени, предупреждение или сведение к минимуму развития вторичных осложнений со стороны органов и систем. Одной из главных задач ее лечения можно считать возможность создания условий для регенерации гепатоцитов. Потенциально эффективными методами терапии ПечН являются экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ), которые стали неотъемлемым компонентом терапии пациентов в критических состояниях.
Существующие методы экстракорпоральной поддержки можно условно разделить на две группы: «биологические» и  «небиологические» [8,26].
Одним из направлений являлось разработка способов использования взвеси живых изолированных гепатоцитов для временного органозамещения при ПечН.
По мнению исследователей, в плане видовой специфичности, предпочтение отдавалось гепатоцитам свиньи или обезьяны. В ходе многочисленных экспериментальных работ было установлено, что гепатоциты свиньи способны утилизировать билирубин, желчные кислоты, аммиак [18,26,33].
Полученные положительные результаты дали толчок к созданию различных вариантов экстракорпоральных систем поддержки печени, которые получили такие названия как: “вспомогательная печень” (Корухов Н.Ю., 1983-1989 гг.), “вспомогательная искусственная печень” (Yamazaki Z., 1978). Основными вариантами использования изолированных гепатоцитов в клинике являлись: использование центрифужной системы, в которой осуществлялся прямой контакт гепатоцитов с плазмой пациента; использование полупроницаемой мембраны, которая отделяла кровь пациента от гепатоцитов и использование гемосорбционной системы, в которой осуществлялся прямой контакт гепатоцитов с кровью пациента.
За последние 50 лет было испробовано большое количество «биологических» систем поддержки печени. В научной литературе можно встретить упоминания о применении таких «биологических» систем как: HepatAssist (Arbios Systems Inc, Allendale, NJ), AMC-BAL (Академический Медицинский Центр (AMC), Амстердам, Нидерланды), Экстракорпоральный Модуль Поддержки Печени (Modular Extracorporeal Liver Support (MELS)), Биоискусственная Поддерживающая Система Печени (Bioartificial Liver Support System (BLSS)) и другие «биологические» системы [18,26,33,34].

В СССР использование изолированных гепатоцитов в экстракорпоральных системах было внедрено в клиническую практику специалистами НИИТ и ИО МЗ СССР (Писаревский А.А., Корухов Н.Ю., 1979-1989), что нашло отражение в научных работах по терапии печеночной недостаточности различной этиологии [4,6,11].

Однако данный метод имеет ряд недостатков, среди которых отмечается потребность в взвеси гепатоцитов, полученных в стерильных условиях из печени поросят, громоздким оборудованием. Использование гепатоцитов, фиксируемых на сорбенте, требует включения оксигенатора в экстракорпоральный контур, так как отсутствие оксигенатора требует замены гепатоцитов на свежие через каждые 30-35 минут перфузии [18].

«Небиологические» методы построены на процессах адсорбции и фильтрации, и замещают детоксикационную функцию печени. К данному типу относятся гемодиализ (ГД), гемофильтрация (ГФ), плазмообмен (ПО), гемосорбция (ГС), Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система (МАРС), сепарация и адсорбция фракционированной плазмы (FPSA или Prometheus).

Гемодиализ (ГД) практически моделирует основные механизмы нормального функционирования почки – фильтрацию и реабсорбцию, что и обеспечивает выведение водорастворимых веществ. ГД, применяемый у пациентов с почечной недостаточностью, также был использован в терапии больных с ПечН [26]. Первое применение ГД в терапии ПечН относится к 1956 году. После процедуры отмечалось снижение аммиака в крови, что вело к уменьшению степени энцефалопатии у 4-х из 5-и больных. Однако выживаемость не повышалась, что бало связано, по-видимому, с тем, что при ГД удаляются только водорастворимые токсины с малым молекулярным весом. Это приводит к уменьшению проявления ПЭ, но не влияет на количество смертельных исходов у больных с ПечН [26].  Кроме того, применение ГД у больных с тяжелым течением ПечН может сопровождаться значительным количеством осложнений, в том числе гипотонии, плохо поддающейся коррекции, что и сводит на нет применение диализа.

В 1976 году Opolon P. с соавт. c целью повышения эффективности ГД предложили новую диализную мембрану, позволяющую удалять высокомолекулярные субстанции размером 5000 дальтон. В последующем метод, основанный на конвекционном переносе воды, низко- и среднемолекулярных веществ через полупроницаемую мембрану с внутривенным замещением сбалансированным кровозаменяющим раствором, получил название гемофильтрация. Поскольку объем вводимой жидкости при ГФ во много раз превышает объем циркулирующей крови, считается, что положительный эффект достигается за счет детоксикации тканевого и внутриклеточного пространств, из которых по градиенту концентрации токсические вещества  перемещаются в сосудистое русло. Клиническими эффектами применения ГФ можно считать удаление аммиака, меркаптанов, жирных кислот. Тем не менее, результаты использования ГФ для лечения ПечН нельзя признать удовлетворительными. Так из 24 больных, у которых использовали ГФ, выжило только 5, остальные погибли в результате прогрессирования ПечН [28].

Начиная с 60-х годов XX века, ГС широко использовалась у больных с ПечН [6,8]. ГС обладает способностью адсорбировать различные токсические вещества, которые вызывают симптомы ПечН.
Лопухин Ю.М. и соавт. (1985) отмечал, что существенными препятствиями к применению гемосорбции является травма форменных элементов крови, особенно тромбоцитов (снижение уровня тромбоцитов может составлять от 15 до 50% от исходного уровня), во время перфузии через сорбент, что создает опасность  развития тяжелых осложнений и может привести к “тромбозу” сорбента.

Плазмообмен (ПО) – это метод, позволяющий отделить плазму от форменных элементов крови. В качестве замещения используются свежезамороженная плазма и альбумин. Бесспорно, ПО является более эффективным методом по сравнению с ГД, так как в состоянии удалять широкий спектр токсических веществ, включая АСТ (снизить уровень билирубина, ароматических аминокислот). Исследования показали, что ПО уменьшает проявления интоксикации, снижает степень ПЭ [33].  По данным Larsen F.S. et al (2010) выживаемость в группе, где проводился ПО была выше, чем в группе со стандартной медикаментозной терапией (58,7% против 47,8%) [22].
Однако, проведение ПО требует значительного количества донорской плазмы, что может привести к развитию иммунологических реакций и повышает риск инфицирования больного вирусом гепатита В и С, вирусом иммунодефицита человека, цитомегаловирусом, вирусом герпеса [33].

Несмотря на положительные клинические и лабораторные эффекты смертность при острой ПечН оставалась высокой и выживаемость при хронической ПечН оказывалась низкой. Причиной высокой смертности являлось выполнение вышеперечисленными методами ЭМЛ только дезинтоксикационной функции печени и отсутствие избирательной селективности к токсическим веществам. Кроме того, часть широко используемых методов детоксикации обладают рядом отрицательных эффектов.

Отсутствие достаточно эффективных способов лечения тяжелых форм ПечН привело к поиску новых методов детоксикации, способных вывести больного из состояния ПечН и затем длительно дополнять функцию сохранившейся части печени до возможного восстановления деятельности органа.

Развитие современной технологии позволило соединить вместе ЭМЛ и создать дополнительный метод лечения острой или хронической ПечН. В настоящее время в терапии ПечН используется FPSA (Prometheus) и альбуминовый диализ или Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система (МАРС).

Предпосылками для создания новых методов послужили сведения о том, что альбумин является специфическим переносчиком токсинов в крови, и результаты лабораторных исследований этого процесса. В экспериментальных работах было показано, что даже молекулы, тесно связанные с альбумином, например, неконъюгированный билирубин, могут быть удалены путем диализа при использовании специфических альбумин-непроницаемых диализных мембран и диализного раствора, содержащего альбумин [20,24]. В исследованиях «in vitro» с использованием меченого альбумина было продемонстрировано, что токсины проходят через мембрану, и достигая диализного раствора, связываются альбумином Движущей силой массивного транспорта альбуминсвязанных молекул из крови через мембрану служит большая доступность свободных мест связывания на молекулах высоко очищенного альбумина в камере диализата [24]. Альбумин в рассматриваемой ситуации выступает в роли специфического молекулярного адсорбента, который восстанавливается в непрерывном режиме. Благодаря притягивающему эффекту альбумина, достигается удаление АСТ, таких как желчные кислоты, билирубин, ароматические аминокислоты, триптофан, жирные кислоты с короткой и длинной цепью, бензодиазепиноподобные субстанции,  являющиеся основными компонентами, обуславливающими эндогенную интоксикацию при ПечН и которые невозможно удалить в процессе ГД и ГФ [5,30,31].

Prometheus (Фрезениус, Германия) сочетает сепарацию и адсорбцию фракционированной плазмы с гемодиализом. Первое использование FPSA относится к 1999 году [17]. Система Prometheus состоит из двух экстракорпоральных контуров: контур циркуляции крови и контур циркуляции плазмы. Сепарация плазмы происходит с помощью высокопроницаемого фильтра. Мембрана проницаема для молекул с весом 250 кДа, т.е. для альбумина (коэффициент просеивания 0,6). Клиническое использование системы Prometheus показало, что во время процедуры удаляются билирубин, желчные кислоты, креатинин, мочевина и аммиак [17,23,29].
Вторым направлением явилось создание МАРС. МАРС был разработан в начале 90-х годов XX века в городе Росток (Германия). Данная система позволяет длительно дополнять функцию печени до тех пор пока не произойдет регенерация печени или поддержать жизнь пациента в ожидании ортопической трансплантации [30,31,32,35].

Для проведения данной терапии требуется аппарат “искусственная почка” и дополнительное устройство для работы альбуминового контура – монитор МАРС. Кровь в контуре приводится в движение с помощью роликового насоса аппарата “искусственная почка”. Кровь пропускается через альбумин – непроницаемую высокопоточную диализную мембрану. Диализирующий раствор, содержащий 20% альбумин, который находится в замкнутом контуре, приводится в движение роликовым насосом монитора МАРС. Альбуминсодержащий диализат восстанавливается путем диализа с последующим прохождением сначала через колонку с угольным сорбентом, а затем через колонку с ионообменными смолами.
Первое  упоминание о клиническом использовании относится к 1996 году. В 1999 году Stange J. et al. представил данные о применении МАРС у 13-и пациентов с декомпенсацией хронической ПечН. Авторы описали эффекты в виде снижения уровня билирубина, желчных кислот и регресс энцефалопатии. Снижение уровня АСТ в крови больного приводит к уменьшению уровня интоксикации, тем самым, способствуя регенерации печеночных клеток [20,24,27,30,31]. В 2002 году в медицинском журнале «Liver» были опубликованы результаты анализа лечения 176 пациентов с ПечН на основе международного регистра по изучению эффективности МАРС [32]. Авторы статьи показали, что МАРС является безопасным и эффективным методом терапии, позволяющим снизить летальность при различных формах ПечН. Начиная с первых публикаций, общее количество сеансов МАРС превысило 20000 у более 5000 больных с ПечН [33].
В России включение методики МАРС в комплексную терапию больных с ПечН началось с 2002 года. Следует отметить, что первые процедуры МАРС продемонстрировали уникальные свойства данного метода. Это проявлялось положительными результатами терапии тяжелой группы больных с ПечН, которые исходно имели неблагоприятный прогноз. У большинства больных наблюдался регресс ПЭ, снижение уровня билирубина. Дополнительно была отмечена положительная динамика в показателях коагулограммы и стабилизация гемодинамики. [1,2,5,12,14,15].

В последующие годы количество российских клиник, оснащенных системами для проведения альбуминового диализа, увеличилось. Возросло и число больных с ПечН, которым были проведены процедуры МАРС-терапии. Анализ публикаций по данной тематике отечественных авторов показывает, что у специалистов, работающих в данной области, появился определенный опыт использования МАРС в терапии ПечН [1,5,14,15].
Основная стратегия лечения на данный момент заключается в поддержании утраченных функций печени до возможной спонтанной регенерации печени или до трансплантации. Развитие современной медицины в области экстракорпоральной детоксикации предоставляет возможность успешного лечения крайне тяжелого контингента подобных пациентов. Однако, эффективность методов экстракорпоральной поддержки ограничена способностью каждого из рассмотренных методов удалять различные группы токсических веществ.

На сегодняшний день, МАРС является перспективным направлением в лечении ПечН различной этиологии, так как позволяет в течение длительного времени компенсировать функцию печени до восстановления утраченных функций или до подбора оптимального донора.

Литература

1. Александрова И.В., Первакова Э.И., Васина Н.В. и др. Комплексная экстракорпоральная коррекция печеночной недостаточности // Сб. матер. Акт. аспекты экстракорп. очищения крови в интенсив. терапии». – М. – 2006. – С. 34.
2. Бокерия Л.А.,  Ярустовский М.Б., Гептнер Р.А. и др. Альбуминовый диализ в комплексной интенсивной терапии больных после кардиохирургических операций. Первый собственный опыт // Анестезиолог. реаниматол. – 2005. – №2. – С. 78 – 83.
3. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. – М.: ООО «Издат. дом «М-Вети», 2005. – 536 с.
4. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. – М.: Литтерра, 2007. – 160 с.
5. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Попов А.В. и др. Роль и место альбуминового диализа в лечении больных с печеночной недостаточностью // Анестезиология и реаниматология. – 2010. – №2. – С. 53 – 58.
6. Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Гемосорбция. 2-е изд. перераб. и доп. М.: Медицина, 1985. – 288 с.
7. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия: патогенетические подходы к лечению // Consilium Medicum. – 2004. – №2. – С. 12 – 16.
8. Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е. Печеночная недостаточность: современные методы лечения. – М.: ООО «МИА», 2009. – 240 с.
9. Подымова С.Д. Болезни печени. – М.: «МЕДИЦИНА», 1998. – 704 с.
10. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. СПб.: «Издательство «Диалект»; М.: «Издательство БИНОМ», 2005. – 864 с.
11. Топорков А.С. Комплексная терапия печеночной энцефалопатии // Consilium medicum. Приложение хирургия (2). – 2005. – № 2. – С. 48 – 51. 
12. Третьяков Б.В. Применение системы «MARS» в лечении пациентов с печеночной недостаточностью в отделении терапевтической реанимации // Сб. матер. Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза. – М. – 2002. – С. 124 – 125.
13. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. – 864 с.
14. Ямпольский А.Ф., Еремеева Л.Ф. MARS – терапия острой печеночной и печеночно-почечной недостаточности // IV Межд. конф. «Акт. аспекты экстракорп. очищения крови в интенсив. терапии». – М. – 2004. – С. 120 – 121.
15. Ярустовский М.Б., Григорьянц Р.Г., Гептнер Р.А. и др. Альбуминовый диализ при острой печеночной недостаточности. Опыт 3-летнего применения метода у больных после кардиохирургических операций // Сб. матер. Акт. аспекты экстракорп. очищения крови в интенсив. терапии». – М. – 2006. – С. 38.
16. Butterworth R.F. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: The concept of synergism // Hepatol. Reseach. – 2008. – Vol.38. – №1. – P. 116 – 121.
17. Dethloff T., Tofteng F., Frederiksen H-J. et al. Effect Prometheus liver assist system on systematic hemodynamics in patients with cirrhosis: A randomized controlled study // World J. Gastroenterol. – 2008. – Vol.14. – №13. – P. 2065 – 2071.
18. Di Nicuolo G., van de Kerkhove M.P., Hoekstra R. et al. No evidence of in vitro and in vivo porcine endogenous retrovirus infection after plasmapheresis through the AMC-bioartificial liver // Xenotrasplant. – 2005. – Vol.12. – №4. – P. 286 – 292.
19. Felipo V., Urios A., Montesinos E. et al. Contribution of hyperammonemia and inflammatory factors to cognitive impairment in minimal hepatic encephalopathy // Metabol Brain Dis. – 2012. – Vol.27. – P. 51 – 58.
20. Gaspari R., Avolio A.W., Zileri Dal Verme L. et al. Molecular adsorbent recirculating system in liver transplantation: Safety and efficacy // Transplant. Proc. – 2006. – Vol.38. – P. 3544 – 3551.
21. Häussinger D. Hepatic encephalopathy // Acta Gastro-Enterologica Belgica. – 2010. – Vol.73. – P. 457 – 464.
22. Larsen F.S., Schmidt L.E., Wendon J. et al. Liver assisting with high-volume plasma exchange in patients with acute liver failure // Hepatol. – 2010. – Vol.52. – P. 376A.
23. Méndez M., Méndez-López M., López L. et al. Portosystemic hepatic encephalopathy model show reversal learning impairment and dysfunction of neural activity in the prefrontal cortex and regions involved in motivated behavior // J. Clin. Neuroscience. – 2011. – Vol.18. – №1. – P. 690 – 694.
24. Mitzner S.R., Stange J., Klammt S. et al. Albumin dialysis MARS: knowledge from 10 years of clinical investigation // ASAIO. – 2009. – Vol.55. – P. 498 – 502.
25. Nadalin S., Heuer M., Wallot M. et al. Paediatric acute liver failure and transplantation: The University of Essen experience // Transpl. Int. – 2007. – Vol.20. – P. 519 – 527.
26. Nevens F., Laleman W. Artificial liver support devices as treatment option for liver failure // Clin. Gastroenterol. – 2012. – Vol.26. – P. 17 – 26.
27. Novelli G., Rossi M., Pretagostini M. et al. One hundred sixteen cases of acute liver failure treated with MARS // Transplant. Proc. – 2005. – Vol.37. – P. 2557 – 2559.
28. Opolon P. High – permeability membrane hemodialysis and hemofiltration in acute hepatic coma: experimental and clinical results // Artif. Organs. – 1979. – P. 354 – 360.
29. Rifai K., Ernst T., Kretschmer U. et al. Prometheus – a new extracorporeal system for the treatment of liver failure // J. Hepatol. – 2003. – Vol.39. – №6. – P. 984 – 990.
30. Sen S., Davies N.A., Mookerjee R.P. et al. Parhophysiological effects of albumin dialysis in acute-on-chronic liver failure: a randomized, controlled study // Liver transplant. –2004. – Vol.10. – №9. – P. 1109 – 1119.
31. Stefoni S., Coli L., Bolondi L. et al. Molecular adsorbent recirculating system (MARS) application in liver failure: Clinical and hemodepurative result in 22 patients // Int. J. Artif. Organs. – 2006. – Vol.29. – P. 207 – 218.
32. Steiner C., Mitzner S. Experiences with MARS liver support therapy in liver failure: analysis of 176 patients of the International MARS Registry // Liver. – 2002. – Vol.22. – №2. – P. 20 – 25.
33. Tritto G., Davies N.A., Jalan R. Liver replacement therapy // Crit. Care Med. – 2012. – Vol.33. – №1. –P. 70 – 79.
34. van de Kerkhove M.P., Di Florio E., Scuderi V. et al. Phase I clinical trial with the AMC-bioartificial liver // Int. J. Artif. Organs. – 2002. – Vol.25. – №10. – P. 950 – 959.
35. Wauters J., Wilmer A. Albumin dialysis: current practice and future options // Liver International. – 2011. – Vol.31. – P. 9 – 12.