Проблема немоторных симптомов при болезни Паркинсона и влияние дофаминергической терапии на их коррекцию

Наука и технологии

Статья посвящена проблеме немоторных симптомов при болезни Паркинсона и влияние дофаминергической терапии на их коррекцию. Рассматриваются такие немоторные проявлений болезни Паркинсона как: когнитивные расстройства, тревога, депрессия, апатия, повышенная дневная сонливость, поведенческие расстройства. Приведены данные собственного исследования.

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) — одно из наиболее частых нейродегенеративных заболеваний. Его распространенность составляет в среднем 200 больных на 100 000 населения [1]. В настоящее время доказано, что БП является мультиорганным заболеванием с вовлечением в патологический процесс не только головного мозга, но и периферической нервной системы, а также других органов (сердце, желудочно-кишечный тракт, мочевыделительная система, кожа). С биохимической точки зрения БП нужно рассматривать как мультинейротрансмиттерное расстройство, при котором вовлечение недофаминергичеких механизмов может быть представлено в значительно большей степени, чем дисфункция системы дофамина [2, 3]. Клинически это выражается в появлении немоторных симптомов (НМС), которые возникают еще в продромальный период до первых двигательных признаков, сопровождают пациента с БП вплоть до поздней стадии [4] и оказывают большее влияние на качество жизни, чем двигательные проявления [5]. Современная классификация НМС [6] делит их на 4 вида:
дофаминергической или частично дофаминергической природы (депрессия; апатия; ранняя когнитивная дисфункция; боль в периоде «выключения» и некоторые аспекты центральной боли; нарушение цветного зрения; галлюцинации; чувствительные, когнитивные и вегетативные симптомы немоторных флуктуаций; синдром беспокойных ног) ;
недофаминергической природы (возможно некоторое дофаминергическое влияние) (тревога; дизавтономия; гипосмия; деменция; утомляемость; нарушение сна (в REM-фазе, повышенная дневная сонливость, инсомния) ) ;
связанные с лекарственной терапией (назначение/отмена) или коморбидными состояниями (галлюцинации, делирий, бред, другие проявления психоза; импульсивно-компульсивные расстройства; синдром отмены агонистов дофаминовых рецепторов; немоторные флуктуации; синдром паркинсонизма —
гиперпирексия) ;
генетически детерминированные (например, деменция или умеренное когнитивное расстройство (УКР) при БП с мутацией в гене глюкоцереброзидазы (GBA) ; депрессия и нарушения сна при БП с мутацией в гене LRRK2 и др. ).
Взаимоотношения дофаминергической терапии, в частности агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), и НМС достаточно сложны. С одной стороны, эти препараты могут использоваться для коррекции НМС (депрессии, апатии, утомляемости, немоторных флуктуаций), а с другой — они же могут провоцировать и усугублять проявления НМС (галлюцинации, повышенную дневную сонливость, импульсивно-компульсивные расстройства). Ниже рассмотрен ряд НМС при БП (когнитивные, эмоционально-аффективные, повышенная дневная сонливость, поведенческие нарушения) через призму современных знаний о возможных влияниях АДР на эти проявления.

Когнитивные нарушения

Когнитивные нарушения (КН) являются неотъемлемой частью клинической картины БП. Появление КН всегда сопровождается ухудшением состояния, снижением качества жизни пациента, повышением нагрузки на ухаживающих лиц и возрастанием стоимости лечения [7]. КН могут выявляться на всех стадиях заболевания, в т. ч. на самых ранних, до развития двигательных симптомов. Распространенность УКР составляет 20–60%, деменции — 75–90%, при этом у 15–20% пациентов УКР выявляются до появления моторных симптомов [8]. Приблизительно у 10% пациентов деменция диагностируется в первые 3 года заболевания, у 46% — через 10 лет, у 83% — через 20 лет [9, 10]. У большинства пациентов с БП когнитивные функции прогрессивно ухудшаются, и после установления диагноза деменция развивается в течение 3-х лет при УКР и в течение 5 лет без УКР [11].
Характер КН может меняться в зависимости от стадии заболевания. На ранних стадиях преобладают нарушения регуляторных и нейродинамических функций, что обусловлено первичным вовлечением в нейродегенеративный процесс вентрального стриатума, имеющего дофаминергические проекции в сенсомоторную кору и лимбическую систему [12]. Заместительная дофаминергическая терапия способна улучшить нейродинамические и регуляторные функции, и в состоянии «включения» пациенты намного лучше справляются с тестами на внимание с ограничением времени выполнения и многоэтапностью действий. Подобные изменения подтверждаются морфометрическими исследованиями, выявляющими изменения объема хвостатого ядра и скорлупы на самых ранних стадиях заболевания [13]. Развитие деменции при БП сопряжено с утяжелением регуляторных расстройств (которые напрямую не коррелируют с развитием деменции), а также присоединением зрительно-пространственных нарушений, семантической афазии, нарушений памяти, т. е. с вовлечением задних отделов коры. Наиболее важными предикторами деменции в течение 3–5 лет являются ошибки при выполнении теста копирования пятиугольников и уменьшение семантической речевой активности [10].


Распространение нейродегенеративного процесса на корковые отделы при БП с деменцией связано как с нарастанием синуклеинопатии и увеличением количества телец Леви [14, 15], так и присоединением альцгеймеровских изменений (сенильные бляшки, нейрофибриллярные клубочки), которые выявляются у 50% больных [16, 17].
Развитие КН при БП, так же как и других немоторных симптомов, связывают не только с дофаминергической патологией, но и с вовлечением холинергической, норадренергической, серотонинергической систем. В гистологических посмертных исследованиях выявлено снижение уровня ацетилхолина в лобных долях на 35% у недементных больных и на 65% у пациентов с деменцией. Выраженные изменения уровня ацетилхолина отмечаются в гиппокампе [18, 19]. Кроме ацетилхолина, уменьшается концентрация серотонина и норадреналина в коре. Недавние исследования показали, что у некоторых пациентов на фоне терапии ингибитором обратного захвата норадреналина — атомоксетином, а также ингибитором обратного захвата серотонина — циталопрамом отмечалось улучшение внимания, уменьшение поведенческих расстройств [20]. Вероятно, при БП имеет место гетерогенность вовлечения различных структур и функциональных нарушений, что определяет индивидуальный профиль когнитивной дисфункции у каждого конкретного пациента.
Определенную роль в развитии КН при БП играют генетические мутации, в частности мутация в гене КОМТ (Val 158 Met) [21], GBA [22], гене аполипопротеина Е (APOE), а также в гене тау-протеина MAPT [23]. Клинические исследования показали, что когнитивные нарушения чаще развиваются у больных с акинетико-ригидными формами заболевания, расстройством обоняния, депрессией, нарушением поведения в фазе быстрого сна [23]. Появление зрительных галлюцинаций свидетельствует о прогрессировании когнитивных расстройств [8]. Позитивное влияние на когнитивную сферу, в частности на скорость реакции, концентрацию внимания, гибкость мышления, память, отмечено практически у всех агонистов дофаминовых рецепторов. Пирибедил, имеющий дополнительное влияние на норадренергическую сферу, может дополнительно корректировать УКР при БП.

Депрессия и тревога

Тревожные и депрессивные расстройства также появляются начиная с премоторной фазы заболевания. Тревожные черты входят в структуру преморбидной «паркинсонической» личности, а депрессия и лечение антидепрессантами ассоциированы с увеличением риска БП (отношение шансов 1, 8–2, 4) [24, 25]. Депрессивные симптомы присутствуют примерно у 20–30% пациентов с БП [26], но этот показатель в разных исследованиях варьирует от 2, 7 до 90% [27]. Reijenders et al. в своей работе показали, что распространенность большого депрессивного расстройства составляла 17%, малой депрессии — 22% и дистимии — 13% [27]. Тревога при БП может проявляться паническими атаками, фобиями или генерализованным тревожным расстройством [28]. Опубликованные показатели распространенности тревоги варьируют от 25 до 52% [29]. Хотя тревога часто сопутствует депрессии [30], она может возникать и самостоятельно. Показано, что тревога оказывает более выраженное влияние на качество жизни пациентов с БП, чем сама депрессия [31, 32]. Тем не менее депрессия и тревога недостаточно распознаются при БП в повседневной клинической практике и не диагностируются у 50% пациентов [33].
В исследовании PROMS-PD было предложено классифицировать пациентов с БП в соответствии с нейропсихическими проявлениями на 4 клинических фенотипа:
1) тревожно-депрессивный, 2) преимущественно депрессивный, 3) преимущественно тревожный и 4) без депрессии и тревоги. Исследования показали, что фенотип с депрессией был связан с более выраженными аксиальными двигательными симптомами, тогда как тревога чаще встречалась у пациентов с моторными флуктуациями, а также с более ранним возрастом дебюта БП (моложе 55 лет). При этом когнитивные нарушения у пациента являлись предиктором депрессии, но не тревоги [34, 35]. В другом проспективном исследовании депрессия, инсомния, дизавтономия и когнитивные нарушения были факторами, ассоциированными с более высоким баллом по шкале тревоги HADS-A [36].
Как и эндогенная депрессия, депрессия при БП связана с нарушением функционирования дофаминергической, норадренергической и серотонинергической систем мозга, что подтверждается методами функциональной нейровизуализации [37, 38], и входит в структуру описанных серотонинергического и норадренергического немоторного подтипа БП [3]. Генетические исследования показали, что депрессия чаще встречается среди носителей мутации Gly2019Ser в гене LRRK2 [39] и более выражена у носителей мутации GBA [40].
Доказательная база по лечению депрессии и тревоги при БП недостаточна. Сообщается об эффективности трициклических антидепрессантов (дезипрамина и нортриптилина), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксина) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (циталопрама, сертралина и пароксетина) [41]. Также есть данные о том, что агонисты дофаминовых рецепторов уменьшают депрессию по сравнению с плацебо, в частности прамипексол [42] и ротиготин [43]. Поскольку депрессия и тревога могут быть проявлением немоторных флуктуаций, предполагается, что АДР, в частности пирибедил, положительно влияют на моторные флуктуации и симптомы депрессии и тревоги.

Апатия

Апатия — это поведенческий синдром, который характеризуется снижением интереса, эмоций и мотиваций и не связан со снижением уровня сознания, когнитивными или эмоциональными нарушениями [44]. Апатия является распространенным нейропсихическим симптомом БП, и ее частота оценивается на уровне 25% у de novo пациентов с БП на ранней стадии [45–47] с увеличением до 40% у пациентов без деменции после 5–10-летнего периода заболевания [48] и до 60% у пациентов с деменцией [49]. Клинически апатия часто не распознается, поскольку она может сосуществовать с депрессией и деменцией при БП, однако может возникать независимо от них как отдельный и самостоятельный немоторный симптом [50, 51].
Описаны подтипы апатии, в зависимости от лежащей в их основе дофаминергической или холинергической дисфункции. Апатия входит в структуру холинергического немоторного подтипа БП [3, 52].
Для изучения возможности коррекции апатии с помощью АДР проведено несколько исследований с разными препаратами. Положительный эффект пирибедила показан в 12-недельном проспективном плацебо-контролируемом рандомизированном двойном слепом исследовании у пациентов с развившейся после проведения глубокой стимуляции (DBS) субталамического ядра апатией. В группе пирибедила отмечено значимое увеличение балла по шкале Startstein Apathy Scale (на 34, 6%) в сравнении с группой, получающей плацебо, где этот показатель улучшился только на 3, 2% (p=0, 015) [53]. В отношении других АДР (ропинирола, прамипексола, ротиготина) также получены положительные результаты в открытых исследованиях [43, 54, 55]. Вовлечение холинергических механизмов в развитие апатии может подтверждаться уменьшением этого симптома на фоне 6-месячного использования ингибитора ацетилхолинэстеразы ривастигмина (9, 5 мг/сут) по шкале апатии Lille Apathy Rating Scale (LARS) [56].
Использование антидепрессантов для коррекции апатии при БП противоречиво. Описаны случаи апатии после DBS, резистентной к антидепрессантам. С одной стороны, прием СИОЗС может приводить к усилению апатии при БП, с другой — имеются данные по улучшению мотивации у пожилых пациентов с БП и депрессией на фоне приема ингибитора обратного захвата норадреналина и дофамина бупропиона [57].

Повышенная дневная сонливость

Повышенная дневная сонливость (ПДС) (нарушение бодрствования в пассивном состоянии, иногда в период активности) — характерная жалоба и важный фактор снижения качества жизни при БП [58]. В исследовании M. A. Brodsky ПДС встречалась у 76% больных с БП и у 47% возрастного контроля (p<0, 05) [59]. По данным других исследований, распространенность ПДС среди больных с БП колеблется в диапазоне 17–49% [60–62]. При БП ПДС может быть как первичной, так и вторичной. Первичная ПДС обусловлена повреждением стволовых и подкорковых структур, участвующих в регуляции сна и циркадных ритмов. Вторичная — может быть связана с нарушениями ночного сна, апноэ во сне, хронической усталостью, постпрандиальной гипотензией, приемом снотворных, седативных, антигистаминных и ряда других препаратов, а также заместительной дофаминергической терапией [63].
У 30% больных с БП повышенная дневная сонливость может сопровождаться эпизодами внезапного засыпания [64, 65]. Впервые приступы внезапной дневной сонливости были описаны на фоне применения неэрголиновых АДР, а затем на фоне использования других агонистов и леводопы [66]. В исследовании М. Merino-Andreu et al. было показано, что 38% пациентов не замечали краткосрочного эпизода наступления сна, несмотря на полисомнографические признаки сна. Важно отметить, что у этих пациентов отмечался более низкий балл по шкале Эпворта [67], что повышает риск дорожно-транспортных происшествий, а также внезапных падений [68]. ПДС также встречается у пациентов с только что установленным диагнозом БП, еще не получающих противопаркинсонического лечения, и на стадии «домоторных» проявлений [69, 70].
В целом ряде исследований предпринимались попытки выявить корреляционные связи между ПДС и клиническими особенностями БП. В одних исследованиях была выявлена связь ПДС с длительностью и стадией/тяжестью БП, степенью когнитивных расстройств [60, 71], в других — эта связь не подтверждалась [59, 72, 73]. Несмотря на то что ПДС — это частый атрибут фрагментированного сна, во многих эпидемиологических исследованиях не было выявлено связи между тяжестью ПДС и продолжительностью и качеством ночного сна, ночными апноэ, синдромом беспокойных ног [72, 73].
В развитии ПДС играет роль дегенерация как дофаминергических, так и недофаминергических систем. У пациентов с БП и ПДС с помощью DAT-Scan и позитронно-эмиссионной томографии выявлено снижение активности маркера дофамина в стриатуме, скорлупе, хвостатом ядре [74], снижение количества D3-рецепторов в гипоталамусе [75], снижение серотонинергической активности в гипоталамусе, вентральном стриатуме, ядрах шва и таламусе [76]. Кроме того, с выраженностью дневной сонливости и латентностью сна, по данным полисомнографии, коррелируют уровень гипокретина (пробуждающего гормона гипоталамуса) в ликворе и численность гипокретинпродуцирующих нейронов [77]. Наибольшее снижение уровня гипокретина наблюдается у больных с приступами внезапной дневной сонливости [78].
Ятрогенное действие АДР на ПДС было подтверждено неоднократно [79], хотя негативный эффект АДР в отношении приступов внезапного засыпания не зависит от дозы и длительности их приема [80]. В отдельных исследованиях отмечалось более значимое влияние на сонливость у АДР пролонгированного действия [81]. По данным метаанализа, распространенность приступов внезапной дневной сонливости у пациентов, получающих АДР, составила 6, 6% [82].
Результаты недавно опубликованного 8-недельного многоцентрового рандомизированного исследования с активным контролем показали преимущество пирибедила перед другими АДР в отношении ПДС. Пациенты, находящиеся не менее 4-х нед. на стабильной дозе прамипексола/ропинирола, были рандомизированы либо в группу, продолжающую лечение прамипексолом/ропиниролом, либо в группу пирибедила, с коррекцией дозы пирибедила для достижения сопоставимости эффекта на моторные симптомы. Результаты исследования показали, что медиана снижения баллов по шкале сонливости Эпворта при лечении пирибедилом была в 2 раза больше, чем при лечении прамипексолом и ропиниролом [83]. Сравнительный анализ влияния на когнитивные функции, в частности на внимание, не выявил различий между группами. Не выявлено различий также по шкале UPDRS, что показало сопоставимость эффекта пирибедила при использовании его в эквивалентной дозировке. Благоприятный профиль пирибедила в отношении ПДС, вероятно, объясняется особенностями фармакологического спектра препарата и его сродством не только к дофаминергическим D1-, D2-рецепторам, но и антагонистическим действием в отношении альфа2-
адрено-рецепторов, что уравновешивает эффект дофамина и стимулирует активность норадреналина [84, 85].

Поведенческие расстройства

Импульсивно-компульсивные расстройства (ИКР) и ассоциированные с ними иные расстройства — это неспособность управлять импульсом, возбуждением или искушением к выполнению действий, которые могут быть вредными для самого пациента или окружающих, сопровождаются стрессом, нарушением социальных и профессиональных связей [86, 87]. Такие расстройства часто остаются нераспознанными, становясь очевидными только тогда, когда начинают наносить невосполнимый вред жизни пациентов и их семей [88].
Наиболее часто встречающиеся ИКР — гиперсексуальность, патологическое переедание, безудержное чрезмерное совершение покупок, игромания, пандинг (повторяющиеся бесцельные стереотипные действия) и дофаминовый дизрегуляционный синдром (ДДС) — чрезмерный бесконтрольный прием высоких доз противопаркинсонических препаратов, преимущественно короткого действия. Пациенты, как правило, испытывают внутреннее напряжение перед началом развития ИКР, их попытки контролировать свои мысли и поведение безуспешны, отнимают много времени и мешают профессиональной и социальной деятельности, приводят к удручающим последствиям — разводу, банкротству, лишению свободы, попыткам суицида, финансовым потерям.
Нарушения импульсного контроля довольно трудно распознать клинически, и они остаются невыявленными. Пациентам не хватает понимания того, что импульсивность находится в пределах норм человеческого поведения за исключением необычной степени ее проявления [89].
Частота развития ИКР при БП варьирует в широких пределах (от 3, 5 до 42, 8%) [90–95]. Вероятнее всего, эти различия связаны с различием в схемах и методах оценки данных расстройств, разным социокультурным уровнем жизни больных [96]. В общей популяции распространенность данных расстройств чрезвычайно мала [97, 98].

Результаты собственного исследования

В проведенном нами обсервационном одноцентровом исследовании, включившем 103 пациента с впервые выявленной БП и не получавших ранее дофаминергической терапии, только у 2-х человек были выявлены ИКР (пандинг и пандинг+переедание), что составляет 0, 02% от общего количества пациентов de novo.
Суммарно же из 386 опрошенных пациентов с БП (по краткому и полному опросникам QUIP-Full и QUIP-Short) разнообразные симптомы нарушений импульсивного контроля (НИК) были выявлены у 78 человек, что составило 20, 2% от общего числа обследованных. Такая частота встречаемости ИКР при БП согласуется с данными последних зарубежных исследований [99].
Из 386 обследованных больных компульсивный шопинг был выявлен у 23 (5, 95%), патологическая игромания — у 13 (3, 37%), патологическое переедание —
у 40 (10, 36%), гиперсексуальность — у 18 (4, 66%), пандинг/хоббизм/пандинг+хоббизм — у 37 (9, 6%) и ДДС — у 6 (1, 55%).
При этом из 78 пациентов, по результатам опросников QUIP-Short и QUIP-Full, изолированные поведенческие расстройства имели 41 человек (52, 6%), сочетанные ИКР — 37 (47, 4%). Из 37 пациентов сочетание 2-х ИКР имели
21 (56, 8%) человек, сочетание 3-х ИКР — 10 (27%), сочетание 4-х ИКР — 1 (2, 7%), сочетание 5 ИКР — 5 (13, 5%) человек. Сочетание всех 6 ИКР не было выявлено ни у одного пациента (рис. 1).

Наиболее частыми парными сочетаниями были шопинг+переедание, шопинг+пандинг, гиперсексуальность+пандинг (по 19% среди всех возможных парных комбинаций ИКР).
Высокую частоту встречаемости НИК связывают с широкой распространенностью АДР при лечении БП [89, 100]. В настоящее время АДР рассматривают в качестве важнейшего фактора риска ИКР [86, 90, 101, 102]. В некоторых исследованиях сообщается об ассоциации развития данных расстройств с приемом высоких доз леводопы [90, 103], ингибиторов МАО-В [101], амантадина [102]. Помимо АДР, к факторам риска развития ИКР относят мужской пол, молодой возраст, раннее начало развития БП, наличие в анамнезе НИК, злоупотребления психоактивными веществами, биполярного расстройства, игромании, депрессии, курения, нахождение не в браке [90, 94, 97, 104–109].
Сравнительный анализ, проведенный в нашем исследовании, показал, что среди неэрголиновых АДР с немедленным высвобождением ИКР чаще возникали у пациентов, принимающих прамипексол (40, 8%), чем у пациентов, принимающих пирибедил (26, 5%). У 14, 3% пациентов ИКР развивались без приема АДР. При приеме пирибедила не выявлено ни одного случая развития игромании, гиперсексуальности и ДДС. Частота развития ИКР при приеме различных АДР показана на рис. 2.

Патологическое переедание и пандинг чаще всего развиваются при приеме пирибедила, шопингомания — при приеме прамипексола, гиперсексуальность, игромания и ДДС — при приеме ропинирола. При этом статистически значимых различий между группами пациентов с ИКР (n=49) и без ИКР (n=36), связанных со средней суточной эквивалентной дозой леводопы и продолжительностью дофаминергической терапии, не выявлено (p≥0, 05).
К настоящему времени данные о лечении поведенческих расстройств довольно противоречивы. В клинических исследованиях неоднократно показывалось, что ИКР могут регрессировать или полностью исчезать при смене/отмене АДР [110, 111]. Единичные исследования указывают на положительный терапевтический эффект в отношении данных расстройств у препаратов СИОЗС, антипсихотических препаратов, противосудорожных лекарственных средств, антагонистов опиоидных рецепторов [112, 113].

Заключение

Немоторные симптомы являются важной частью клинической картины БП. Их диагностика и коррекция, начиная с самых ранних стадий болезни, чрезвычайно важна и может оказать существенное влияние на качество жизни пациентов. Назначение противопаркинсонической терапии, в частности АДР, может модифицировать проявления немоторных симптомов как корригируя их, так и провоцируя или усугубляя имеющиеся. Индивидуальные особенности действия АДР на немоторные симптомы необходимо учитывать при их назначении в зависимости от клинических особенностей заболевания у каждого конкретного пациента.

Литература

1. Alves G. , Forsaa E. B. , Pedersen K. F. et al. Epidemiology of Parkinson’s disease // J. Neurol. 2008. Vol. 255 (5). P. 18–32.
2. Jellinger K. Neuropathobiology of non-motor symptoms in Parkinson disease // J Neural Transm (Vienna). 2015. Vol. 122. P. 1429–1440.
3. Титова Н. В. , Чаудури K. Р. Немоторные симптомы болезни Паркинсона: подводная часть айсберга // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2017. Vol. 11 (4). P. 5–18 [Titova N. V. , Chauduri K. R. Nemotornue simptomu bolezni Parkinsona: podvodnaya chast’ aisberga // Annalu klinicheskoy i eksperimental’noy nevrologii. 2017. Vol. 11 (4). P. 5–18 (in Russian) ].
4. Titova N. , Padmakumar C. , Lewis S. J. G. , Chaudhuri K. R. Parkinson’s: a syndrome rather than a disease? // Journal of Neural Transmission. 2016. Vol. 124 (8). P. 907–914.
5. Hinnell C. , Chaudhuri K. R. The Effect of Non-motor Symptoms on Quality of Life in Parkinson’s Disease // European Neurological Review. 2009. Vol. 4 (2). P. 29–33.
6. Katunina E. , Titova N. The epidemiology of nonmotor symptoms in PD (cohort and other studies). In Chaudhuri K. R. , Titova N. Editors. Nonmotor Parkinson’s: The Hidden Face. International Review of Neurobiology. 1st. Volume 133. Elsevier, Academic Press (OX). 2017.
7. Svenningsson P. , Westman E. , Ballard C. , Aarsland D. Cognitive impairment in patients with Parkinson’s disease: Diagnosis, biomarkers and treatment // The Lancet. Neurology. 2012. Vol. 11 (8). P. 697–707.
8. Aarsland D. , Andersen K. , Larsen J. P. , Lolk A. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease: An 8-year prospective study // Archives of Neurology. 2003. Vol. 60 (3). P. 387–392.
9. Hely M. A. , Reid W. G. , Adena M. A. et al. The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: The inevitability of dementia at 20 yeas // Mov. Dis. 2008. Vol. 23 (6). P. 837–844.
10. Williams-Gray C. H. , Mason S. L. , Evans J. R. et al. The CamPalGN study of Parkinson’s disease: 10-year outlook in an incident population-based cohort // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2013. Vol. 84 (11). P. 1258–1264.
11. Broeders M. , de Bie R. M. , Velseboer D. C. et al. Evolution of mild cognitive impairment in Parkinson’s disease // Neurology. 2013. Vol. 81. P. 346–352.
12. Fallon S. J. , Hampshire A. , Barker R. A. , Owen A. M. Learning to be inflexible: Enhanced attentional biases in Parkinson’s disease // Cortex. 2016. Vol. 82. P. 24–34.
13. Tinaz S. , Courtney M. G. , Stern C. E. Focal cortical and subcortical atrophy in early Parkinson’s disease // Movement Dis. 2011. Vol. 26 (3). P. 436–441.
14. Mattila P. M. , Rinne J. O. , Helenius H. et al. Alpha-synuclein-immunoreactive cortical Lewy bodies are associated with cognitive impairment in Parkinson’s diseas // Acta Neuropathol. 2000. Vol. 100. P. 285–290.
15. Harding A. J. , Halliday G. M. Cortical Lewy body pathology in the diagnosis of dementia // Acta Neuropathol. 2001. Vol. 102. P. 355–363.
16. Irwin D. J. , Lee V. M. , Trojanowski J. Q. Parkinson’s disease demenctia: Conveverge of akpha-synuclein, tau and amyloid pathologies // Nature Reviews Neuroscience. 2013. Vol. 14 (9). P. 626–636.
17. Compta Y. , Parkkinen L. , O’Sullivan S. S. Lewy and Alzheimer-type pathologies in Parkinson’s disease dementia: which is more important? // Brain. 2011. Vol. 134. P. 1493–1505.
18. Ruberg M. , Rieger F. , Villageois A. et al. Acetulcholinesterase and butyrylcholinesterase in frontal cortex and cerebrospinal fluid of demented and non-demented patients with Parkinson’s disease // Brain Research. 1986. Vol. 362 (1). P. 83–91.
19. Hall H. , Reyes S. , Landeck N. et al. Hippocampal Lewy pathology and cholinergic dysfunction are associated with dementia in Parkinson’s disease // Brain. 2014. Vol. 137 (9). P. 2493–2508.
20. Ye Z. , Rae C. L. , Nombela C. et al. Predicting brneficial effects of atomoxetine and citalopram on response inhibition in Parkinson’s disease Parkinson’s disease with clinical and neuroimaging measures // Human Brain Mapping. 2016. Vol. 37 (3). P. 1026–1037.
21. Williams-Gray C. H. , Hampshire A. , Barker R. A. , Owen A. M. Attentional control in Parkinson’s disease is dependent on COMT val158met genotype // Brain. 2008. Vol. 131 (2). P. 397–408.
22. Oeda T. , Umenura A. , Mori Y. et al. Impact of glucocerebrosidase mutations on motor and nonmotor complications in Parkinson’s disease // Neurobiology of Aging. 2015. Vol. 36 (12). P. 3306–3313.
23. Scharag A. , Siddiqui U. F. , Anastasiou Z. et al. Clinical variables and biomarkers in prediction of cognitive impairment in patients with newly diagnosed Parkinson’s disease: A cohort study // The Lancet. Neurology. 2017. Vol. 16 (1). P. 66–75.
24. Weisskopf M. G. , Chen H. , Schwarzschild V. A. et al. Prospective study of phobic anxiety and risk of Parkinson’s disease // Mov Disord. 2003. Vol. 18. P. 646–651.
25. Alonso A. , Rodriguez L. A. , Logroscino G. , Hernan M. A. ‘Use of antidepressants and the risk of Parkinson’s disease: a prospective study // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009. Vol. 80. P. 671–674.
26. Schrag A. , Ben-Shlomo Y. , Quinn N. ‘How common are complications of Parkinson’s disease? // J Neurol. 2002. Vol. 249. P. 419–423.
27. Reijnders J. S. Ch. , Ehrt U. , Weber W. E. et al. A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson’s disease // Mov Disord. 2008. Vol. 23. P. 183–189.
28. Pellicano C. , Benincasa D. , Pisani V. et al. Prodromal non-motor symptoms of Parkinson’s disease // Neuropsychiatr Dis Treat. 2007. Vol. 3. P. 145–152.
29. Broen M. P. , Narayen N. E. , Kuijf M. L. et al. Prevalence of anxiety in Parkinson’s disease: A systematic review and meta-analysis // Mov Disord. 2016. Vol. 31. P. 1125–1133.
30. Menza M. A. , Palermo B. , DiPaola R. et al. Depression and anxiety in Parkinson’s disease: possible effect of genetic variation in the serotonin transporter // J Geriatr Psychiatry Neurol. 2009. Vol. 12. P. 49–52.
31. Yamanishi T. , Tachibana H. , Oguru M. et al. Anxiety and depression in patients with Parkinson’s disease // Intern Med. 2013. Vol. 52. P. 539–545.
32. Fan J. Y. , Chang B. L. , Wu W. R. Relationships among Depression, Anxiety, Sleep, and Quality of Life in Patients with Parkinson’s Disease in Taiwan // Parkinsons Dis. 2016: 4040185. doi: 10. 1155/2016/4040185
33. Chaudhuri K. R. , Prieto-Jurcynska C. , Naidu Y. et al. The nondeclaration of nonmotor symptoms of Parkinson’s disease to health care professionals: an international study using the nonmotor symptoms questionnaire // Mov Disord. 2016. Vol. 25. P. 704–709.
34. Brown R. G. , Landau S. , Hindle J. V. et al. Depression and anxiety related subtypes in Parkinson’s disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011. Vol. 82. P. 803–809.
35. Burn D. J. , Landau S. , Hindle J. V. et al. Parkinson’s disease motor subtypes and mood // Mov Disord. 2012. Vol. 27. P. 379–386.
36. Zhu K. , van Hilten J. J. , Marinus J. Onset and evolution of anxiety in Parkinson’s disease // Eur J Neurol. 2017. Vol. 24. P. 404–411.
37. Remy P. , Doder M. , Lees A. et al. Depression in Parkinson’s disease: loss of dopamine and noradrenaline innervation in the limbic system // Brain. 2005. Vol. 128. P. 1314–1322.
38. Maillet A. , Krack P. , Lhommee E. et al. The prominent role of serotonergic degeneration in apathy, anxiety and depression in de novo Parkinson’s disease // Brain. 2016. Vol. 139. P. 2486–2502.
39. Belarbi S. , Hecham N. , Lesage S. et al. LRRK2 G2019S mutation in Parkinson’s disease: a neuropsychological and neuropsychiatric study in a large Algerian cohort // Parkinsonism Relat Disord. 2010. Vol. 16. P. 676–679.
40. Beavan M. , McNeill A. , Proukakis C. et al. Evolution of prodromal clinical markers of Parkinson disease in a GBA mutation-positive cohort // JAMA Neurol. 2015. Vol. 72. P. 201–208.
41. Marsh L. Depression and Parkinson’s Disease: Current Knowledge // Curr Neurol Neurosci Rep. 2013. Vol. 13. P. 409–409.
42. Seppi K. , Weintraub D. , Coelho M. et al. The Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review Update: Treatments for the non-motor symptoms of Parkinson’s disease // Mov Disord. 2011. Vol. 26 (3). P. 42–80.
43. Chaudhuri R. , Martinez-Martin K. P. , Antonini A. et al. Rotigotine and specific non-motor symptoms of Parkinson’s disease: post hoc analysis of RECOVER // Parkinsonism Relat Disord. 2013. Vol. 19. P. 660–665.
44. Marin R. S. Apathy: a neuropsychiatric syndrome // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1991. Vol. 3. P. 243–254.
45. Aarsland D. , Bronnick K. , Alves G. et al. The spectrum of neuropsychiatric symptoms in patients with early untreated Parkinson’s disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009. Vol. 80. P. 928–930.
46. Pedersen K. F. , Alves G. , Bronnick K. et al. Apathy in drug-naive patients with incident Parkinson’s disease: the Norwegian ParkWest study // J Neurol. 2010. Vol. 257. P. 217–223.
47. Dujardin K. , Langlois C. , Plomhause L. et al. Apathy in untreated early-stage Parkinson disease: relationship with other non-motor symptoms // Mov Disord. 2014. Vol. 29. P. 1796–1801.
48. Kulisevsky J. , Pagonabarraga J. , Pascual-Sedano B. et al. Prevalence and correlates of neuropsychiatric symptoms in Parkinson’s disease without dementia // Mov Disord. 2008. Vol. 23. P. 1889–1896.
49. Aarsland D. , Bronnick K. , Ehrt U. et al. Neuropsychiatric symptoms in patients with Parkinson’s disease and dementia: frequency, profile and associated care giver stress // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007. Vol. 78. P. 36–42.
50. Marin R. S. , Fogel B. S. , Hawkins J. et al. Apathy: a treatable syndrome // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1995. Vol. 7. P. 23–30.
51. Chaudhuri K. R. , Healy D. G. , Schapira A. H. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: diagnosis and management // Lancet Neurol. 2006. Vol. 5. P. 235–245.
52. Pagonabarraga J. , Kulisevsky J. , Strafella A. P. , Krack P. Apathy in Parkinson’s disease: clinical features, neural substrates, diagnosis, and treatment // Lancet Neurol. 2015. Vol. 14 (5). P. 518–531.
53. Thobois S. , Lhommee E. , Klinger H. et al. Parkinsonian apathy responds to dopaminergic stimulation of D2/D3 receptors with piribedil // Brain. 2013. Vol 136. P. 1568–1577.
54. Czernecki V. , Schupbach M. , Yaici S. et al. Apathy following subthalamic stimulation in Parkinson disease: a dopamine responsive symptom // Mov Disord. 2008. Vol. 23. P. 964–969.
55. Leentjens A. F. , Koester J. , Fruh B. et al. The effect of pramipexole on mood and motivational symptoms in Parkinson’s disease: a meta-analysis of placebo-controlled studies // Clin Ther. 2009. Vol. 31. P. 89–98.
56. Devos D. , Moreau C. , Maltete D. et al. Rivastigmine in apathetic but dementia and depression-free patients with Parkinson’s disease: a double-blind, placebo-controlled, randomised clinical trial // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014. Vol. 85 (6). P. 668–674.
57. Pagonabarraga J. , Kulisevsky J. Apathy in Parkinson’s Disease // Int Rev Neurobiol. 2017. Vol. 133. P. 657–678.
58. Forsaa E. B. , Larsen J. P. , Wentzel-Larsen T. Predictors and course of health-related quality of life in Parkinson’s disease // Mov. Disord. 2008. Vol. 23 (10). P. 1420–1427.
59. Brodsky M. A. , Godbold J. , Roth T. , Olnow C. W. Sleepiness in Parkinson’s disease // Mov. Disord. 2003. Vol. 18 (6). P. 668–672.
60. Tanberg E. , Larsen J. P. , Karlsen K. Excessive daytime sleepiness and sleep benefit in Parkinson’s disease: a community-based study // Mov. Disord. 1999. Vol. 14. P. 922–927.
61. Van Hilten J. J. , Weggerman M. , van der Velde E. A. et al. Sleep, excessive daytime sleepness and fatigue in Parkinson’s disease // J. Neural. Transm. Park. Dis. Dement. Sect. 1993. Vol. 3. P. 235–244.
62. Factor S. A. , McAlarney T. , Sanchez-Romos J. R. , Weiner W. J. Sleep disorders and sleep effect in Parkinson’s disease // Mov. Disord. 1990. Vol. 5. P. 280–285.
63. Poewe W. , Hogl B. Sleep and Parkinson’s disease. Editional review // Curr. Opin. Neurol. 2003. Vol. 13. P. 423–426.
64. Tracik F. , Ebersbach G. Sudden daytime sleep onset in Parkinson’s disease: polysomnographic recordings // Mov. Disord. 2001. Vol. 16 (3). P. 500–506.
65. Ulivelli M. , Rossi S. , Lombardi C. Polysomnographic characterization of pergolide-induced sleep attacks in idiopathic PD // Neurology. 2002. Vol. 58 (3). P. 462–465.
66. Frucht S. , Rogers J. D. , Grene P. E. , et al. Falling asleep at the wheel: motor vehicle mishaps in persons taking pramipexole and ropinerole // Neurology. 1999. Vol. 52. P. 1908–1910.
67. Merino-Andreu M. , Arnulf I. , Konofal E. et al. Unawareness of naps in Parkinson’s disease and in disorders with e [cessive daytime sleepiness // Neurology. 2003. Vol. 60. P. 1553–1554.
68. Meindorfner C. , Korner Y. , Moller J. C. Driving in Parkinson’s disease: mobility, accidents and sudden onset of sleep at the wheel // Mov. Disord. 2005. Vol. 20 (7). P. 832–842.
69. Posturma R. B. , Gagnon J. F. , Vendette M. et al. Quantifying the risk of neurodegenerative disease in idiopathic REM sleep behavior disorder // Neurology. 2009. Vol. 72 (15). P. 1296–1300.
70. Fabbrini G. , Barbanti P. , Aurilia C. et al. Excessive daytime sleepiness in de novo and treated Parkinson’s disease // Mov. Disord. 2002. Vol. 17. P. 1026–1030.
71. Gjerstad M. D. , Alves G. , Wentzel-Larsen T. Excessive daytime sleepiness in Parkinson’s disease: is it the drugs or the disease? // Neurology. 2006. Vol. 67 (5). P. 853–858.
72. Rye D. B. , Bliwise D. L. , Dihenia B. , Gurecki P. Fast track daytime sleepiness in Parkinson’s disease // J. Sleep. Res. 2000. Vol. 9 (1). P. 63–69.
73. Arnulf I. , Konofal E. , Merino-Andren M. et al. Parkinson’s disease and sleepiness an integral part of PD // Neurology. 2002. Vol. 58 (7). P. 1019–1024.
74. Happe S. , Baier P. C. , Helmschmied K. et al. Association of daytime sleepiness with nigrostriatal dopaminergic degeneration in early Parkinson’s disease // Journal of Neurology. 2007. Vol. 254 (8). P. 1037–1043.
75. Pagano G. , Molloy S. , Bain P. G. et al. Sleep problems and hypothalamic dopamine D3 receptor availability in Parkinson disease // Neurology. 2016. Vol. 87 (23). P. 2451–2456.
76. Wilson H. , Giordano B. , Federico E. et al. Serotonergic dysregulation is linked to sleep problems in Parkinson’s disease // NeuroImage: Clinical. 2018. doi: 10. 1016/j. nicl. 2018. 03. 001
77. Wienecke M. , Werth E. , Poyazova R. et al. Progressive dopamine and hypocretin deficiencies in Parkinson’s disease: is there an impact on sleep and wakefulness? // J. Sleep Res. 2012. Vol. 21. P. 710–717.
78. Baumann C. R. , Khatami R. , Werth E. , Bassetti C. L. Hypocretin (orexin) deficiency predicts severe objective excessive daytime sleepiness in narcolepsy with cataplexy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2006. Vol. 77. P. 402–404.
79. Etminan M. , Samii A. , Takkouche B. , Rochon P. A. Increased risk of somnolence with the new dopamine agonists in patients with Parkinson’s disease: a meta-analysis of randomized controlled trails // Drug Saf. 2001. Vol. 24 (11). P. 863–868.
80. Homann G. N. , Wenzel K. , Suppan K. et al. Sleep attacks in patients taking dopamine agonists: review // BMJ. 2002. Vol. 324. P. 1483–1487.
81. Poewe W. , Rascol O. , Quinn N. Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson’s disease: a double-blind, double-dummy, randomized controlled trial // Lancet Neurol. 2007. Vol. 6 (6). P. 513–520.
82. Montastruc J. L. , Brefel-Courbon C. , Senard J. M. et al. Sleep attacks and antiparkinsonian drugs: a pilot prospective pharmacoepidemiological study // Clin. Neuropharmacol. 2001. Vol. 24 (3). P. 181–183.
83. Eggert K. , Ohlwein C. , Kassubek J. et al. Influence of nonergot dopamine agonist piribedil on vigilance in Parkinson’s disease and excessive daytime sleepiness (pivicog-pd): an 11-week randomized comparison trial against pramipexole and ropinerole // Clincal Neuropharmcol. 2014. Vol. 37 (4). P. 116–122.
84. Milan M. J. , Maiofiss L. , Cussac D. Differential actions of antiparkinson agent at multiple classes of monoaminoaminergic receptor. A multivariate analysis of the binding profiles of 14 drugs at 21 native and cloned human receptor subtypes // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. Vol. 303. P. 791–804.
85. Milan M. J. From the cell to the clinic: a comparative review of the partial D2/D3 receptor agonist and alpha2-adrenoreceptor antagonist piribedil, in the treatment of Parkinson’s disease // Pharmacol. Ther. 2010. Vol. 128. P. 229–273.
86. Weintraub D, Siderowf A. D. , Potenza M. N. , et al. Association of dopamine agonist use with impulse control disorders in parkinson disease // Arch Neurol. 2006. Vol. 63. P. 969–973.
87. Pontone G. , Williams J. R. , Bassett S. S. , Marsh L. Clinical features associated with impulse control disorders in Parkinson disease // Neurology. 2006. Vol. 67 (7). P. 1258–1261.
88. Talor J. , Pontone G. Implications of Impulse Control Disorder in Parkinson Disease // Psychiatric Times. 2015. Vol. 32 (8). URL: http: //www. psychiatrictimes. com/special-reports/implications-impulse-control-disorder-parkinson-disease/page/0/1 [Дата обращения: 23. 03. 2018]
89. Weiss H. D. , Marsh L. Impulse control disorders and compulsive behaviors associated with dopaminergetic therapies in Parkinson disease // Neurol Clin Pract. 2012. Vol. 2. P. 267–274.
90. Weintraub D. , Koester J. , Potenza M. N. et al. Impulse control disorders in parkinson disease: a cross-sectional study of 3090 patients // Arch Neurol. 2010. Vol. 67. P. 589–595.
91. Isaias I. U. , Siri C. , Cilia R. et al. The relationship between impulsivity and impulse control disorders in Parkinson’s disease // Mov Disord. 2008. Vol. 23. P. 411–415.
92. Weintraub D. , Hoops S. , Shea J. A. et al. Validation of the questionnaire for impulsive compulsive disorders in Parkinson’s disease // Mov Disord. 2009. Vol. 24. P. 1461–1467.
93. Weintraub D. , Rektorova I. Impulse control disorders and related behaviors. In: Weintraub D. , Rektorova I. eds. Neuropsychiatric and Cognitive Changes in Parkinson’s Disease and Related Movement Disorders: cambridge University press, 2013. Р. 140–152.
94. Joutsa J. , Martikainen K. , Vahlberg T. et al. Impulse control disorders and depression in Finnish patients with Parkinson’s disease // Parkinsonism Relat Disord. 2012. Vol. 18. P. 155–156.
95. Antonini A. , Barone P. , Bonuccelli U. et al. ICARUS study: prevalence and clinical features of ICD in PD // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017. Vol. 88. P. 317–324.
96. Sharma A. , Goyal V. , Behari M. et al. Impulse control disorders and related behaviours (IcD-RBs) in parkinson’s disease patients: assessment using «Questionnaire for impulsive-compulsive disorders in parkinson’s disease» (QUIp) // Ann Indian Acad Neurol. 2015. Vol. 18. P. 49–59.
97. Weintraub D. , Anthony S. D. , Andrew H. et al. Clinical Spectrum of Impulse Control Disorders in Parkinson’s Disease // Mov. Disord. 2015. Vol. 30. P. 121–127.
98. Аntonini А. , Siri C. , Santangelo G. et al. Impulsivity and compulsivity in drug-native patients with Parkinson’s disease // Mov Disord. 2011. Vol. 26. P. 464–468.
99. Weintraub D. , Claassen D. O. Impulse Control and Related Disorders in Parkinson’s Disease // Int Rev Neurobiol. 2017. Vol. 133. P. 679–717.
100. Lim S. Y. , Evans A. H. , Miyasaki J. M. Impulse control and related disorders in Parkinson’s disease: review // Ann N Y Acad Sci. 2008. Vol. 1142. P. 85–107.
101. Perez-Lloret S. , Rey M. V. , Fabre N. et al. Prevalence and pharmacological factors associated with impulse-control disorder symptoms in patients with Parkinson’s disease // Clin Neuropharmacol. 2012. Vol. 35. P. 261–265.
102. Ondo W. G. , Lai D. Predictors of impulsivity and reward seeking behavior with dopamine agonists // Parkinsonism Relat Disord. 2008. Vol. 14. P. 28–32.
103. Fan W. , Ding H. , Ma J. et al. Impulse control disorders in Parkinson’s disease in a chinese population // Neurosci Lett. 2009. Vol. 465. P. 6–9.
104. Walsh R. , Lang A. Multiple impulse control disorders developing in Parkinson’s disease after initiation of amantadine // Movement Disorders. 2012. Vol. 27 (2). P. 326–327.
105. Zhang Y. , He A. Q. , Li L. et al. Clinical characteristics of impulse control and related disorders in Chinese Parkinson’s disease patients // BMC Neurol. 2017. Vol. 17 (1). P. 98. doi: 10. 1186/s12883–017–0874–6
106. Vela L. , Martinez Castrillo J. C. , Garcia Ruiz P. et al. The high prevalence of impulse control behaviors in patients with early-onset Parkinson’s disease: a cross-sectional multicenter study // J Neurol Sci. 2016. Vol. 368. P. 150–154.
107. Singh A. , Kandimala G. , Dewey R. B. , O’Suilleabhain P. Risk factors for pathologic gambling and other compulsions among Parkinson’s disease patients taking dopamine agonists // J Clin Neurosci. 2007. Vol. 14 (12). P. 1178–1181.
108. Voon V. , Thomsen T. , Miyasaki J. M. et al. // Arch Neurol. 2007. Vol. 64 (2). P. 212–216.
109. Gallagher D. A. , O’Sullivan S. S. , Evans A. H. et al. Pathological gambling in Parkinson’s disease: risk factors and differences from dopamine dysregulation. An analysis of published case series // Movement Disorders. 2007. Vol. 22 (12). P. 1757–1763.
110. Mamikonyan E. , Siderowf A. D. , Duda J. E. et al. Long-term follow-up of impulse control disorders in Parkinson’s disease // MovDisord. 2008. Vol. 23 (1). Vol. 75–80.
111. Voon V. , Hassan K. , Zurowski M. et al. Prospective prevalence of pathologic gambling and medication association in Parkinson disease // Neurology. 2006. Vol. 66. P. 1750–1752.
112. Grant J. , Kim S. , Hartman B. A double-blind, placebo-controlled study of the opiate antagonist naltrexone in the treatment of pathological gambling urges // Journal of Clinical Psychiatry. 2008. Vol. 69. P. 783–789.
113. Grant J. , Odlaug B. , Potenza M. et al. Nalmefene in the treatment of pathological gambling: multicentre, double-blind, placebo-controlled study // British Journal of Psychiatry. 2010. Vol. 197. P. 330–331.


Источник: https://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Probl...

Статью добавил(а):

Статья добавлена 1 июня 2018 г.


Эта статья...

...про отделения


Читайте также

Выступление пластических хирургов Волынской больницы на Международном Конгрессе...

27-28 пластические хирурги Волынской больницы выступили с докладом на Международном Конгрессе по пластической хирургии и косметологии в Москве


Участие пластических хирургов Волынской больницы в "Bioskills Workshop"...

10 марта 2018 г. в Майами (штат Флорида, США) пластические хирурги Волынской больницы приняли участие в интенсивном тренинге"Bioskills Workshop"


3-4 марта 2018 г. в Уфе пластические хирургии ФГБУ "Клиническая больница...

3-4 марта 2018 г. в Уфе пластические хирургии ФГБУ "Клиническая больница N 1" УДП РФ провели мастер-класс и показательную операцию по липоскульптуре лица...


Пластические хирургии Волынской больницы провели учебный курс по липоскульптуре...

24-25 февраля 2018 г. в Ростове-на-Дону пластические хирургии ФГБУ "Клиническая больница N 1" УДП РФ провели мастер-класс и показательную операцию по липоскульптуре...