Поиск метаболитов микробиоты, ассоциированных с восстановлением двигательной функции у пациентов с поражением центральной нервной системы различной этиологии.

Поиск метаболитов микробиоты, ассоциированных с восстановлением двигательной функции у пациентов с поражением центральной нервной системы различной этиологии.

Буякова И.В.

Работа выполняется под руководством: д.м.н., профессора Белобородовой Н.В.

РЕЗЮМЕ. Имеющиеся данные о значении содержания метаболитов микробиоты и нейроспецифических биомаркеров в течении, прогнозе, исходах поражений центральной нервной системы единичны, однако свидетельствуют о потенциале их использования в целях индивидуального подхода к ведению каждого пациента.

Введение.

В последние годы особое внимание клинических и экспериментальных исследователей привлекает познание новых механизмов, лежащих в основе возможности прогнозирования восстановления моторных функций у пациентов c поражением центральной нервной системы (ЦНС) различной этиологии, в том числе перенесших острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [5,8]. Исследования патогенетически значимых  механизмов развития структурно-функциональных повреждений головного мозга у больных, нуждающихся в нейрореабилитации,  и возможностей восстановления моторной функции, сопряжены с изучением разнообразных показателей (метаболических, биохимических, гормональных, нейрогуморальных, иммунологических и других).  Ассоциации некоторых из этих  показателей с тяжестью, течением, исходом, осложнениями реанимационного и реабилитационного периодов позволили в последние годы предположить наличие корреляции  между динамикой микробных метаболитов и биомаркеров  с динамикой восстановления  поврежденных моторных функций у пациентов с поражением центральной нервной системы [1, 3].

Применение прогностически значимых нейроспецифических биомаркеров  могут оказаться реально полезными в обосновании и выборе адекватных методов интенсивного лечения, нейрореабилитации или паллиативной помощи,  в целях обеспечения  индивидуального подхода к каждому пациенту [3,5].

К основным нейроспецифическим белкам (НСБ), экспрессия которых актуальна при поражениях головного мозга, относятся нейронспецифическая енолаза (NSE), нейротрофический фактор мозга (BDNF, который относится к нейротрофинам, веществам, стимулирующим и поддерживающим развитие нейронов),  глиофибриллярный кислый протеин (GFAP), основной белок миелина  (MBP), белок астроцитарной глии S-100, а также ряд ферментов (например, креатинкиназа (КК) и её изофермент КК-ВВ). С целью определения глубины и тяжести поражения центральной нервной системы, а также возможностей восстановления моторной функции, идентификация в крови маркеров апоптоза и нейроспецифических белков оправдано и  представляется достаточно информативным [3,5,6,7].

Значительная часть белков нервной системы идентична белкам других органов и тканей в силу общности ряда основных процессов жизнедеятельности. Поскольку системы организма человека функционирует как единое целое, невозможно в ряде случаев рассматривать только нейроспецифические белки, без учета уровня изменения  других белков. В нашем исследовании  мы стремимся выделить белки, мониторинг которых будет соответствовать  особенностям поражения нервной системы и динамике восстановления двигательной функции, то есть уделить особое внимание нейроспецифическим белкам, а также их корреляцию с изменениями метаболитов микробиоты [1,2,7].

Специфичность белков для нервной ткани определяется критериями: а) наличием их преимущественно в нервной ткани, причем их количество должно существенно превышать таковое в остальных тканях животного организма б) участием этих белков в реализации специфических функций нервной системы, в частности,  процессах генерации и проведения нервного импульса, установлении межклеточных контактов в нервной ткани, регуляции проницаемости ионных каналов, в механизмах обучения и формировании памяти в) тесной взаимосвязью между биоактивностью данных  белков с функциональным состоянием нервной системы [5,6].

Естественные метаболиты кишечной микрофлоры образуются в результате расщепления в толстой кишке собственными анаэробными бактериями растительных волокон и других неперевариваемых веществ. Основными метаболитами кишечной микробиоты являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) – уксусная, пропионовая и масляная кислоты и их соли – ацетат, пропионат и бутират. В течение суток синтезируется более 300 ммоль/л КЦЖК. Максимальная концентрация КЦЖК в толстой кишке достигает 70-140 ммоль/л в проксимальных отделах (слепой и восходящей кишке), а в дистальных отделах (нисходящей, сигмовидной и прямой кишке) содержание КЦЖК снижается до 20-70 ммоль/л [1,2].

Микробиота кишечника человека является эволюционно сложившимся сообществом микроорганизмов и функционирует как сбалансированная микроэкологическая система. Симбионтная кишечная микрофлора находится в динамическом равновесии, формирует микробные ассоциации, занимающие определенную экологическую нишу, и относится к важнейшим факторам, влияющим на здоровье человека [1,2].

          Исследования показывают влияние динамики нейроспецифических биомаркеров, нарушений составы микробиоты, особенно на фоне антибиотикотерапии, на прогнозирования исхода заболеваний центральной нервной системы, в том числе при черепно-мозговых травмах, острых нарушениях мозгового кровообращения, опухолях головного мозга [1,3,5,8]. В частности, лучшей результаты (при исследовании динамики нейроспецифических белков) выявлены для белка S100 при прогнозировании гнойно-септических осложнений у пациентов с черепно-мозговой травмой и риском неблагоприятного исхода. Изменения состава микробиоты, динамика нейроспецифических биомаркеров, безусловна важна, как для взрослых пациентов, так и для прогнозирования восстановления функций при перинатальном поражении нервной системы. В частности, показана роль увеличения глиофибриллярного кислого протеина в сыворотке крови, как маркера тяжелой церебральной ишемии у новорожденных с развитием в дальнейшем выраженного неврологического дефицита [4]. Однако, таких исследовательских работ не достаточно, практически не изучена комплексная ассоциация метаболитом микробиоты, нейроспецифических биомаркеров с клиническими проявлениями заболеваний центральной нервной системы.

Цель исследования: Обосновать патогенетическую целесообразность мониторинга  микробных метаболитов для оптимизации процесса  реабилитации пациентов с поражением центральной нервной системы различной этиологии.

Задачи исследования:

1. Оценить особенности клинического течения и динамику восстановления моторной функции у пациентов с поражением центральной нервной системы.

2. Оценить значимость ряда нейроспецифических биомаркеров  для объективной оценки тяжести состояния и прогноза

3. Изучить  особенности  метаболического профиля сыворотки крови  в динамике в зависимости от выраженности неврологического дефицита

4. Выявить наиболее диагностически значимые метаболиты,  их связь с микробиотой  и антимикробной терапией

5. Оценить степень сопряженности клинических проявлений, нейроспецифических биомаркеров и микробных метаболитов при одновременном заборе проб в динамике

6. Определить степень участия микробных метаболитов в процессе восстановления/угнетения моторной функции и возможные патогенетические механизмы

7. Провести анализ  динамики микробных метаболитов и нейроспецифических биомаркеров   в остром периоде поражения центральной нервной системы и на этапах медицинской реабилитации

Материалы и методы. Созданы группы пациентов с поражением центральной нервной системы различной этиологии, в зависимости от динамики восстановления утраченной функции (положительная/отрицательная). 1 группа – пациенты с поражением центральной нервной системы, 2 группа – здоровые добровольцы (контроль).

Нами собрана коллекция из 92 образцов сыворотки крови и кишечного содержимого от 28 пациентов. В том числе 14 пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения, опухолями головного мозга – 3 человека, черепно-мозговыми травмами – 8 человек, менингитом – 3 человека. Все пациенты динамически наблюдаются, оценивается неврологический и соматический статус.

 Проводится обработка полученных данных. Работа продолжается, но уже сейчас виден потенциал в поиске ассоциации клинических проявлений поражений центральной нервной системы, динамики нейроспецифических бимаркеров и метаболитов микробиоты.

Заключение:

Имеющиеся данные о значении уровней метаболитов микробиоты и нейроспецифических биомаркеров  в течении, прогнозе, исходах поражений центральной нервной системы единичны, однако, свидетельствуют о потенциале их использования в целях индивидуального подхода к ведению каждого пациента. Отсутствуют данные о комплексной ассоциации нейроспецифические биомаркеры- метаболиты микробиоты – клинические проявление – реабилитационный потенциал. Необходимо увеличение доказательной базы.

Потенциальное участие микробных метаболитов в восстановление двигательной функции, у пациентов с поражением центральной нервной системы, весьма вероятно, особенно с учетом выраженных изменений метаболической активности микробиоты под воздействием медикаментозной терапии, в том числе антибактериальной, у пациентов с поражениями ЦНС, а этот вопрос практически не изучен. В ходе исследования, возможно, будут выявлены метаболиты микробиоты, значимые для восстановления/угнетения двигательной функции.

Список литературы:

1. Белобородова Н.В., Острова И.В.  Сепсис-ассоциированная энцефалопатия // Общая реаниматология. — 2017. — VI(13). — стр. 121 -135.

2. Белобородова Н.В., Мороз В.В., Бедова А.Ю., Осипов А.А., Саршор Ю.Н., Черневская Е.А. Участие ароматических микробных метаболитов в развитии тяжелой инфекции и сепсиса //Анестезиология и реаниматология. – 2016 – 61(3) – стр. 201-209

3. БорщиковТ.И., Епифанцев Н.Н., Чурляев Ю.А. Прогностическое значение белка S100, нейроспецифической енолазы, эндотелина-1 в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы // Медицина неотложных состояний. – 2013 – 3 (50)

4. Голосная Г.С., Петрухин А.С., Красильщиков Т.М. Взаимодействие нейротрофических и проапоптических факторов в патогенезе гипоксического поражения головного мозга у новорожденных // Педиатрия – 2010 – Т.89, №1 – стрю20-25

5.  Острова И.В., Аврущенко М.Ш. Экспрессия мозгового неротрофического фактора (BDNF) повышает устойчивость нейронов к гибели в постреанимационном периоде //Общая реаниматология  - 2015 – 11 (3) – стр. 45-53

6.  Chen D.Q., Zhu L.L. Dynamic change of serum protein S100b and its clinical significance in patients with traumatic brain injury // Chin. J. Traumatol. — 2005. — Vol. 8, № 4. — р. 245-248.

7. Kleindienst A., Ross Bullock M. A critical analysis of the role of the neurotrophic protein S100B in acute brain injury // J. Neurotrauma. — 2006. — Vol. 23. — р. 1185-1200.