Сравнительная эффективность различных методов лечения печеночной недостаточности

Известно, что ПЭ развивается на фоне острого или хронического заболевания печени, в основе которого лежит значимое снижение ее детоксицирующей функции [4, 5]. При циррозе печени (ЦП) к провоцирующими факторами ПЭ относят: алкогольный эксцесс и нарушения в диете, кровотечение из желудочно-кишечного тракта,   форсированный диурез, парацентез, хирургические вмешательства и т.д. [5, 13]. Достаточно часто у пациентов с ЦП и портальной гипертензией причиной развития ПЭ является формирование функциональных или анатомических шунтов между системами портального и общего кровообращения, что приводит к проникновению токсических продуктов кишечного происхождения в центральную нервную систему (ЦНС). Это в свою очередь, способствует формированию портосистемной энцефалопатии [1, 3, 4, 18].

Патогенез ПЭ включает комплексное воздействия на ЦНС нескольких факторов: эндогенных нейротоксинов, основным из которых является аммиак, аминокислотного дисбаланса, изменения функционирования нейротрансмиттеров и их рецепторов [9, 11]. Развивается отек и функциональное нарушение астроглии, что приводит к изменению проницаемости гематоэнцефалического барьера. В результате нарушается экспрессия генов, кодирующих ключевые белки астроцитов, снижается активность ионных каналов на мембране нейрона. В конечном итоге поражаются все отделы головного мозга, а клиническая картина складывается из когнитивных нарушений,  расстройств личности и изменения сознания [1, 3, 9, 22].

Следует отметить, что ПЭ является одним из прогностических факторов течения печеночной недостаточности (ПечН). Выживаемость пациентов в стационаре при ПЭ II стадии составляет 60-75%, при III-IV стадиях - около 30% [1, 16, 23]. Интересные данные представлены по изучению годичной выживаемости у пациентов с дебютом ПЭ. При анализе 111 случаев было установлено, что в течение первого года выживаемость составила 42%, а в течение 3 лет – 23% [10].

Лечение ПЭ включает назначение диеты с пониженным содержанием белка, нормализацию водно-элетролитного баланса, устранение провоцирующих факторов, таких как желудочно-кишечное кровотечение, инфекция и др. Медикаментозная терапия (МТ), наряду с мероприятиями, направленными на поддержание основных жизненно важных функций, дополняется препаратами, уменьшающими образование аммиака в кишечнике (лактулоза), антибиотиками, препаратами, обезвреживающими аммиак в печени и крови (орнитин-аспартат, орнитин-α-кетоглутарат, бензоат натрия) [3, 7]. Однако, по мере нарастания тяжести ПЭ, лекарственная терапия становится мало эффективной. Дополнительно для купирования клинических проявлений ПЭ применяют экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ).

Первые попытки купирования явлений ПЭ были предприняты в конце 50-х годов XX века, когда с целью снижения уровня аммиака использовали гемодиализ (ГД). Kiley J. et al. (1956 г.) проводили сеансы ГД у пациентов с ПечН и отмечали снижение аммиака в крови и уменьшение степени энцефалопатии. Однако это не влияло на выживаемость пациентов [17].  При дальнейшем изучении патогенеза ПЭ была обнаружена группа гидрофобных токсинов, таких как ароматические аминокислоты, желчные кислоты, жирные кислоты со средней и короткой цепью, которые удаляются при проведении высокообъемных плазмаферезов или плазмообменов (ПО). ПО позволяет снизить концентрацию токсических веществ, улучшить неврологический статус [21].

Еще одним экстракорпоральным методом, используемым в последнее время, является молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система (МАРС). Технология МАРС доказала свою эффективность у пациентов с III-IV стадией энцефалопатии, регресс ПЭ отмечается в более ранние сроки, в сравнении с МТ [6, 8, 14, 15, 19].

В научной литературе можно встретить исследования, показывающие эффективность МАРС-терапии по сравнению с МТ у пациентов с ПЭ [2, 14]. Однако, нам не удалось обнаружить сравнительную оценку методов ЭМЛ, которые в настоящее время широко используются в лечении ПечН.

Целью данной работы было изучение степени регресса ПЭ в зависимости от вида и метода выбранной терапии.

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 217 пациентов (139 мужчин, 78 женщин) с ЦП и ПечН. Возраст пациентов колебался от 40 до 80 лет (средний возраст составил – 57,7±1,7 года). Основными причинами развития ЦП были вирусные гепатиты и алиментарный фактор. Всех пациентов разделили на 3 группы. Больным 1-й (контрольной) группы (n=100) проводили МТ, у пациентов 2-й группы (n=85) МТ сочетали с ПО, у больных 3-й группы (n=32) –  с МАРС-терапией.

С момента поступления в стационар всем пациентам проводилась МТ, включающая диету, коррекцию водно-электролитного состояния, инфузионно-детоксикационную терапию, лечение, направленное на снижение образования аммиака (деконтаминация кишечника, применение препаратов, уменьшающих поступление аммиака из кишечника (лактулоза) и применение препаратов, обезвреживающих аммиак в печени – орнитин-аспартат).

Показаниями для назначения ЭМЛ были: 1) неэффективность МТ по отношению к ПЭ; 2) прогрессирование ПЭ за время динамического наблюдения; 3) исходная ПЭ>II стадии.

Во время лечения применили следующие методы ЭМЛ:

1. Для проведения ПО использовался сепаратор клеток крови AS-204 (Fresenius, Германия) с непрерывно-поточным разделением крови на клеточные элементы и плазму. Объем удаляемой плазмы за один сеанс ПО в среднем составлял 2460,1±206,2 мл, замещение проводилось одногруппной плазмой в соотношении 1:1,2-1:1,5. Всего выполнен 221 сеанс ПО, средняя продолжительность сеанса – 2,3±0,4 ч. 

2. МАРС-терапия проводилась на аппарате искусственная почка F-4008E (Fresenius, Германия)  и монитора МАРС (Gambro, Швеция). Экстракорпоральный контур монитора МАРС заполнялся 600 мл 20% раствора альбумина. Было выполнено 97 сеансов МАРС-терапии, продолжительностью 6,3±1,7 ч.    

О степени выраженности ПЭ судили по шкале  полуколичественной оценки тяжести ПЭ (West Haven). Дополнительно проводили психометрический тест: тест связи чисел (ТСЧ). В основе ТСЧ лежит способность исследуемого соединять между собой цифры от 1 до 25 за определенное время. Известно, что время, затраченное на выполнение данного теста, а также число ошибок коррелирует со степенью ПЭ.

Для того, чтобы наглядно судить об эффективности каждого метода нами были введены баллы от 0 до 4, которые соответствовали стадиям энцефалопатии (0-IV).

Контроль исследуемых показателей проводили при поступлении в стационар, а также на 2-е, 7-е и 14-е сутки динамического наблюдения.

Результаты исследований обрабатывали статистически. Для каждого вариационного ряда рассчитывали среднюю арифметическую (М) и среднеквадратическое отклонение (σ). Оценку достоверности различий результатов исследования проводили по t-критерию Стьюдента. Для оценки достоверности результатов исследования использовали также непараметрические методы (критерий соответствия χ², критерий знаков и критерий Вилкоксона). Изменения считались достоверными, если величина р не превышала 0,05.

Результаты исследований и их обсуждение

У всех обследованных пациентов при поступлении в стационар  наблюдалась характерная картина ПечН, выраженность ПЭ варьировала от II до IV стадии (табл. 1).

Таблица 1

Распределение пациентов в зависимости от стадии ПЭ

На фоне МТ (1-я группа) улучшение течения ПЭ отмечалось у 46,1% пациентов и выражалось в улучшении психо-эмоционального статуса. У остальных пациентов сохранялась прежняя клиническая картина или отмечалось нарастание тяжести ПЭ. До начала терапии время, затрачиваемое на выполнение ТСЧ, составило 110,9±10,9 с (табл. 2).

Таблица 2

Динамика показателей энцефалопатии у пациентов с циррозом печени при использовании различных методов лечения

* - р<0,05 в сравнении с исходными данными,

** - p<0,05 в сравнении с аналогичным показателем других групп.

На 2-е сутки наблюдения отмечалось снижение время выполнение ТСЧ до 87,5±9,7 с (р<0,05 в сравнении с предыдущим этапом). Несмотря на уменьшение абсолютных значений на фоне МТ, обсуждаемый параметр значительно превышал нормальные значения (норма менее 30 с), а к 14-м суткам динамического наблюдения наметилась тенденция к его росту. Степень тяжести ПЭ уменьшилась незначительно с 2,9±0,1 до 2,4±0,1 баллов (табл. 3).

После проведения сеансов ПО у пациентов 2-й группы на 2-е и 7-е сутки наблюдалось уменьшение вялости и повышение скорости выполнения ТСЧ соответственно до 72,2±8,5 с и 66,5±7,6 с (исходно 112,1±11,7 с) (р<0,05). Важно отметить, что на 14-е сутки динамического наблюдения, данный показатель стабилизировался и был ниже исходных значений, что свидетельствовало о положительном влиянии ПО (табл. 2). На фоне проведения ПО регистрировалось достоверное уменьшение ПЭ с 2,7±0,1 до 1,7±0,1 балла (табл. 3).

В процессе использования МАРС на 2-е стуки происходило улучшение состояния: пациенты становились более активными, появлялась способность к концентрации внимания, возможность более четко и за меньшее количество времени выполнять ТСЧ (табл. 2). На 7-е сутки наблюдения время выполнения ТСЧ не увеличивалось. Этот эффект носил стойкий характер, достоверное уменьшение времени сохранялось и на 14-е сутки динамического наблюдения. У пациентов 3-й группы, где в комплекс лечения была включена МАРС-терапия, наблюдали снижение ПЭ в 2,2 раза (р<0,05) (табл. 3).

Таблица 3

Изменение степени ПЭ при использовании различных методов терапии

*- р<0,05 в сравнении с исходными значениями,

** - р<0,05 в сравнении с другими группами.

Наряду с оценкой по средним показателям тяжести ПЭ, в каждой группе пациентов был проведен статистический анализ эффективности вышеперечисленных методов лечения по количеству пациентов (относительные показатели), у которых в процессе лечения наблюдали уменьшение степени тяжести ПЭ на 1 и 2 балла.

Полученные данные свидетельствуют о том, что ПО и МАРС-терапия эффективно влияют на снижение степени ПЭ. Статистический анализ результатов с использованием t-критерия Стьюдента показал, что для снижения тяжести энцефалопатии на 1 показатель можно применять МТ, ПО и МАРС, эффективность данных методов 46,1%, 68% и 100% соответственно. Однако, как видно из рисунка 3, последний метод лечения ПЭ примерно в 1,5 раза эффективнее двух первых.

Для достижения более выраженного результата – снижения тяжести энцефалопатии на 2 показателя – наиболее эффективной является МАРС-терапия. С целью подтверждения наличия достоверности статистических различий и определения существенности этих различий были использованы непараметрические критерии статистических методов (критерий знаков и критерий Вилкоксона). Применение данных критериев показало, что с вероятностью 95% (р<0,95) более эффективное снижение степени ПЭ происходит только при применении МАРС-терапии.

ПЭ является общим осложнением пациентов с ПечН, включая пациентов с декомпенсацией ЦП различной этиологии. В настоящее время считается, что ПЭ ассоциируется с плохим прогнозом течения основного заболевания. В основе развития ПЭ лежит накопление нейротоксинов или нейроактивных веществ в головном мозге [12, 20]. Поэтому рассматривать вопросы терапии необходимо с учетом патофизиологических механизмов, в основе которых лежит массивное повреждение гепатоцитов, приводящее к угнетению функций печени, в первую очередь синтетической и детоксикационной [22].

При анализе различных методов терапии на ПЭ мы исходили из возможности их влияния на клинические признаки данного патологического состояния, а именно способность улучшения ментального статуса. Для этой цели проводили сравнение эффективности различных методов терапии ПЭ.

До начала лечения у пациентов, как правило, отмечали замедленные реакции, невозможность сосредоточиться, апатию, заторможенность, неадекватное поведение, инверсию сна и бодрствования, что свидетельствовало о тяжелом токсическом поражении головного мозга. Кроме клинических признаков, необходимо отметить увеличение времени выполнения или неспособность закончить ТСЧ. В группе пациентов, получавших МТ, положительная динамика достигалась только у части больных, которые становились доступны продуктивному контакту. Анализируя динамику выполнения пациентами ТСЧ, мы отметили, что МТ недостаточно воздействовала на ускорение выполнения предложенного теста (табл. 2).

В настоящее время для поддержания функции печени при ее декомпенсации широко применяются ЭМЛ, одними из которых является ПО. Опыт применения отдельных методов показывает, что они не всегда эффективны, т.к. могут обладать рядом недостатков, связанных с удалением узкого спектра токсических веществ, либо с неселективностью метода. В связи с этим, целью нашей работы было проведение сравнительного изучения эффективности ЭМЛ в терапии ПЭ.

В группе, где в комплекс лечения был включен ПО, отмечалась положительная динамика в виде достоверного снижения ПЭ и времени, затраченного на выполнение ТСЧ (табл. 2, 3). Однако, для достижения положительного результата требовалось удаление значительного объема плазмы, что увеличивало риск развития побочных реакций при трансфузии большого количества донорской плазмы. Схема МАРС выгодно совмещает возможности адсорбции и диализа, что позволяет удалять весь спектр токсических веществ, находящихся в одном экстракорпоральном контуре. Это значительно повышает эффективность и безопасность лечения, что в полной мере отразилось на его результатах. Под влиянием МАРС получено наиболее выраженное и длительное снижение уровня ПЭ. У пациентов отчетливее и в более короткие сроки происходила нормализация или уменьшение дневной сонливости, улучшение памяти и снижение астенического синдрома. 

Заключение

Лечение ПЭ целесообразно осуществлять на основе комплексного подхода. Эффективность МТ снижается по мере нарастания степени тяжести ПЭ. Применение ЭМЛ, в частности МАРС-терапия, позволяет частично протезировать детоксикационную функцию печени, что приводит в том числе, к быстрому и стойкому регрессу ПЭ и улучшению ментального статуса пациентов. Подводя итог проделанной работе, хочется еще раз отметить значимую роль МАРС-терапии в комплексном лечении пациентов с ПечН, осложненной ПЭ. Результаты данного исследования демонстрируют, что МАРС-терапия способна эффективно снижать степень ПЭ, в отличие от других методов терапии.

Литература

1. Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия: клинические варианты и терапевтические возможности. Рос. журн. гастроэнтерологии гепатологии и колопроктогии 2003; XIII: 5: 46-52.
2. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Попов А.В. и др. Роль и место альбуминового диализа в лечении больных с печеночной недостаточностью. Анестезиология и реаниматология 2010; 2: 53-58.
3. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия: патогенетические подходы к лечению. Consilium Medicum 2004; 2: 12-16.
4. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина 1998: 704.
5. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: ГЭОТАР-МЕД 2002: 864.
6. Штанге Я. Молекулярная адсорбционная рециркуляционная система (МАРС). В кн.: Бокерия Л.А., Ярустовский М.Б. (ред.) Руководство по экстракорпоральному очищению крови в интенсивной терапии. М.: НЦССХ им А.Н. Бакулева РАМН 2009: 359-377.
7. Шульпекова Ю.О., Маевская М.В., Ешану В.С., Ивашкин В.Т. Возможности коррекции энцефалопатии у больных с тяжелыми поражениями печени. Рос. журн. гастроэнтерологии гепатологии и колопроктогии 2005; XV: 1: 76-81.
8. Ярустовский М.Б., Гептнер Р.А. Экстракорпоральные методы лечения печеночной недостаточности. В кн.: Рагимов А.А. (ред.) Трансфузиологическая гемокоррекция: учебное пособие для врачей. М.: Практическая медицина 2008: 175 – 197.
9. Bajaj J.S., Schubert C.M., Heuman D.M. et al. Persistence of cognitive impairment after resolution of overt hepatic encephalopathy. Gastroenterol 2010; 138: 2332-2340.
10. Bustamante J., Rimola A., Ventura P-J. et al. Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. J. Hepatol 1999; 30: 890-895.  
11. Butterworth R.F. Role of circulating neurotoxins in the pathogenesis of hepatic encephalopathy: potential for improvement following their removal by liver assist devices. Liver Int 2003; 23: 1: 5-9.
12. Butterworth R.F. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: The concept of synergism. Hepatol. Reseach 2008; 38: 1: 116-121.
13. Guevara M., Baccaro M.E., Ríos J. et al. Risk factors for hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis and refractory ascites: relevance of serum sodium concentration. Liver Int 2010; 30: 8: 1137-1142.
14. Hassanein T.I., Tofteng F., Brown- Jn. R.S. et al. Randomized controlled study of extracorporeal albumin dialysis for hepatic encephalopathy in advanced cirrhosis. Hepatol 2007; 46: 1853-1862.
15. Jalan R., Sen S., Steiner C. et al. Extracorporeal liver support with molecular adsorbents recirculating systems in patients with stvere acute alcoholic hepatitis. J. Hepatol 2003; 38: 24-31.
16. Kamath P.S., Wisner R.H., Malinchoc M. et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatol 2001; 33: 464-470.
17. Kiley J., Welch H., Pender J. et al. Removel of blood ammonia by hemodialysis. Proc. Soc. Exp. Biol. Med 1956; 91: 489-490.
18. Méndez M., Méndez-López M., López L. et al. Portosystemic hepatic encephalopathy model show reversal learning impairment and dysfunction of neural activity in the prefrontal cortex and regions involved in motivated behavior. J. Clin. Neuroscience 2011; 18: 1: 690-694.
19. Mitzner S., Loack J., Peszynsky P. et al. Improvement in central nervous system functions during treatment of liver failure with albumin dialysis MARS – a review of clinical, biochemical and electrophysiological data. Metab. Brain Dis 2002; 17:4: 463-475.
20. Ong J.P., Aggarwal A., Krieger D. et al. Correlation between ammonia levers and the severity of  hepatic encephalopathy. Am. J. Med 2003; 114: 188-193.
21. Saliba F. Molecular Adsorbent Recirculating Sistem (MARS®) in the intensive care unity a rescue therapy for patients with hepatic failure. Crit. Care 2006; 10: 1: 118 
22. Sen S., Williams R., Jalan R. The pathophysiological basis of acute-on-chronic liver failure. Liver 2000; 22: 5-13.
23. Wehler M., Kokoska J., Reulback U. et al. Short-term prognosis in critically ill patients with cirrhosis assessed by prognostic scoring systems. Hepatol 2001; 34: 255-261.