Ингибиторы JAK1 -новый перспективный ингалятор для пациентов с бронхобструкцией

Нарушение выработки цитокинов может привести к патологиям, начиная от аутоиммунных заболеваний до злокачественных новообразований. Семейство Janus Kinases (JAK) представляет собой небольшую группу связанных с рецептором сигнальных молекул, которые необходимы для сигнального каскада, происходящего от рецепторов цитокинов типа I и типа II. Ингибирование ферментативной активности тирозинкиназ с использованием малых молекул в последнее время стало мощным средством лечения ряда злокачественных новообразований. Спустя двадцать лет после открытия этих ферментов два ингибитора для этого класса киназ были одобрены для клинического применения, а другие в настоящее время находятся на последней стадии разработки.

Аутоиммунные заболевания, аллергии и даже злокачественные новообразования часто являются следствием постоянного дисбаланса в сложных иммунных механизмах. Действия нескольких цитокинов являются основой этих сложных процессов, так как эти растворимые факторы играют критическую роль в контроле иммунных реакций и воспалительных процессов. Кроме того, несколько исследований экспрессии в геноме человека связывают различные цитокины и их рецепторы или молекулы, участвующие в их сигнальных каскадах, с иммуноопосредованными и воспалительными заболеваниями. В связи с этим, большой интерес вызывает модуляция функций цитокинов в плане интенсивных исследований и разработки лекарств.

Фактически, лекарства, нацеленные на цитокины или их рецепторы, стали основным оружием в арсенале врачей, занимающихся, например, аутоиммунными заболеваниями. Так, ингибиторы JAK были одобрены для лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.

В настоящее время известно, что астма многих пациентов вызвана цитокинами 2 типа в семействе интерлейкинов (IL), которое регулирует иммунную реакцию. Так как фермент JAK1 блокирует несколько сигнальных путей IL, включая IL-4, предположено, что ингибирование JAK1 может быть использовано для контроля астмы.

Разработана ингалируемая форма ингибитора JAK1 - iJak-381, которая является мощным, селективным ингаляционным и ограниченным легкими ингибитором JAK1 с проявляет высокую селективность по сравнению с JAK2 / JAK3 / TYK2; подавляет активацию STAT 6 с помощью IL-1, подавляет вызванное овальбумином воспаление легких на моделях астмы у мышей и морских свинок и улучшает аллерген-индуцированную гиперчувствительность дыхательных путей у мышей. В модели, управляемой аллергенами человека, iJak-381 оказывал более сильное подавляющее действие на воспаление, вызванное нейтрофилами, по сравнению с введением системного кортикостероида, снижает патологию легких, не влияя на системную активность Jak1 у грызунов.

Таким образом, в ходе исследований in vivo установлено, что iJak-381 действуют только в легких, что является преимуществом с точки зрения безопасности. iJak-381 успешно ингибировал сигналинг цитокинов, подавил воспалительный процесс в легких и снизил гиперчувствительн ость дыхательных путей, вызванную аллергенами. На мышиных моделях астмы, вызванной тремя основными аллергенами (Aspergillus, Alternaria и пылевые клещи) выяснено, что новый препарат действует эффективнее стандартного метода лечения с использованием кортикостероидов.

iJak-381 оптимизирован так, чтобы он оставался в легких, минимизируя риск системной абсорбции.

Предположено, что ингибирование JAK1 может эффективно использоваться для лечения астмы. Планируются клинические исследования, чтобы оценить эффективность и безопасность препарата для человека