В последние 10-20 лет с появлением иммуномодулирующих препаратов в большинстве случаев удаётся значительно снизить частоту обострений рассеянного склероза (РС), что приводит к замедлению нарастания инвалидизации. Однако в ряде случаев как иммуномодулирующие, так и иммуносупрессивные препараты оказываются неэффективными. Приведены литературные данные по применению трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при РС и клинический случай успешного использования этого метода у пациента с тяжёлым течением РС, не отвечающего на применение иммуномодуляторов и введение митоксантрона. Ключевые слова: рассеянный склероз, иммуномодуляторы, митоскантрон, трансплантация, аутологичные гемопоэтичные клетки

Т. Е. Шмидт (1), Н. И. Базий (2), Н. Н. Яхно (1), К. Ю. Казанцев (1), П. А. Коваленко (3), С. В. Шаманский (3), А. Ю. Емельянова (1)

1- Кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И. М, Сеченова, 2- Клиническая б-ца №1 УДП РФ, 3 – ГВКГ им. Н. Н. Бурденко

В последние 10-20 лет с появлением иммуномодулирующих препаратов в большинстве случаев удаётся значительно снизить частоту обострений рассеянного склероза (РС), что приводит к замедлению нарастания инвалидизации. Однако в ряде случаев как иммуномодулирующие, так и иммуносупрессивные препараты оказываются неэффективными. Приведены литературные данные по применению трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при РС и клинический случай успешного использования этого метода у пациента с тяжёлым течением РС, не отвечающего на применение иммуномодуляторов и введение митоксантрона.

Ключевые слова: рассеянный склероз, иммуномодуляторы, митоскантрон, трансплантация, аутологичные гемопоэтичные клетки

Начиная с 90-х годов прошлого столетия, с введением в повседневную врачебную практику иммуномодулирующих препаратов, в большом числе случаев ремиттирующего рассеянного склероза (РРС) удаётся достичь значительного снижения частоты обострений. Это, в свою очередь, приводит к замедлению нарастания необратимого неврологического дефицита и инвалидизации пациентов. К сожалению, на сегодняшний день предсказать эффективность применения того или иного иммуномодулятора у конкретного больного невозможно. При РРС с частыми и тяжёлыми обострениями, в случае безуспешности лечения иммуномодулирующими препаратами, а также при вторичном прогрессировании заболевания применяют иммуносупрессоры и цитостатики. Одним из методов лечения РС является и пересадка аутологичных гемопоэтических клеток костного мозга. Экспериментальные данные на животных с индуцированным аутоиммунным энцефаломиелитом в качестве модели рассеянного склероза, продемонстрировали, что глубокая и длительная иммуносупрессия (высокие дозы цитостатиков, тотальное облучение лимфоцитов) с последующей трансплантацией стволовых кроветворных клеток может остановить прогрессирование заболевания. Клиническое применение метода трансплантации стволовых кроветворных клеток при РС началось в 1995 году одновременно в США и Европе. В России первая операция трансплантации стволовых кроветворных клеток периферической крови при PC по протоколу Европейской группы трансплантации костного мозга была проведена на кафедре гематологии и клинической иммунологии, совместно с кафедрой нервных болезней Военно-Медицинской Академии под руководством проф. А. А. Новика в 1999 году. В настоящее время в России действует несколько крупных медицинских исследовательских центров, занимающихся трансплантацией стволовых клеток крови при РС. Среди них: ГВКГ им. Бурденко, Москва; ВМА, Санкт-Петербург; НМХЦ им. Пирогова, Москва; ГМУ им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург; Калининский региональный центр, Самара; Институт клинической иммунологии, Новосибирск; Свердловский областной гематологический центр, Екатеринбург.

Пересадка стволовых клеток состоит из нескольких этапов. 1 – мобилизация и забор гемопоэтических стволовых клеток костного мозга пациента. На этом этапе проводится введение больших доз циклофосфамида (4 г/м2) с целью усиления выхода гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) (CD34+-клеток) из костного мозга в периферическую кровь. Другим обязательным компонентом данного этапа является использование гранулоцитарного-колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) для стимуляции гранулоцитопоэза и увеличения количества ГСК в периферической крови. Затем с помощью лейкоцитафереза выделяют мононуклеарную фракцию крови, обогащенную CD34+-клетками. 2 этап – криоконсервация (добавление к лейкоконцентрату криопротекторов, которые необходимы для защиты клеток от разрушения при замораживании) и хранение полученного трансплантата. Замораживание клеток требует специального оборудования для программированного понижения температуры. Затем замороженный трансплантат переносится в пары жидкого азота, где и хранится до момента использования. 3 этап – кондиционирование, то есть собственно высокодозная иммуносупрессия, которая преследует цель уничтожить существующие иммунокомпетентные клетки пациента и подготовить костно-мозговой плацдарм для последующего приживления трансплантата. Кондиционирование представляет собой комбинацию цитостатических препаратов, которые вводятся пациенту в достаточно большой дозе. В Европейских протоколах для кондиционирования принята программа ВЕАМ: кармустин (БикНу, BCNU), этопозид, арабинозида цитозин (цитарабин, цитозар), мелфалан (алкеран). Инфузия размороженного трансплантата осуществляется через 48 часов после введения последней дозы цитостатика для того, чтобы не повредить трансплантат. На второй и третий день после инфузии трансплантата вводится антитимоцитарный глобуллин (АТГ) для уничтожения остающихся лимфоцитов пациента и тех лимфоцитов, которые контаминируют инфузируемый трансплантат.

Приводим клинический случай успешного применения этого метода у пациента с тяжёлым течением РС, не отвечающим на иммуномодулирующую и иммунносупрессивную терапию.

Пациент З., 18 лет, поступил в клинику нервных болезней им. А. Я. Кожевникова Первого МГМУ им. И. М. Сеченова в августе 2010 года с жалобами: на выраженное пошатывание при ходьбе, дрожание в руках, слабость в руках и ногах, изменение речи, неудержание мочи.

Из анамнеза известно, что заболел в 11-летнем возрасте (2003г. ), когда внезапно возникли двоение в глазах и расходящееся косоглазие, которые длились 6 дней и самостоятельно регрессировали. Однако ещё через 2 дня появились боли при движении глазных яблок, продолжающиеся около 2-х суток, за которым последовало снижение остроты зрения на оба глаза. После обращения по этому поводу к врачу пациент был направлен на МРТ головного мозга, при которой в режиме Т2 ВИ обнаружены множественные мелкие гиперинтенсивные участки, местами сливные, расположенные в белом веществе больших полушарий, перивентрикулярно, в стволе мозга и ножках мозжечка. Больной был направлен в институт педиатрии (НЦЗД РАМН), где был поставлен диагноз рассеянного склероза. С июня 2003 года получал иммуномодулирующее лечение препаратом Ребиф в дозе 22 мкг 3 раза в неделю подкожно. Терапию переносил хорошо, местных и общих побочных реакций не отмечалось, однако обострения, требовавшие проведения кортикостероидной терапии, продолжались. В связи с этим в 2007 году пациент был переведён на Бетаферон, на фоне приема которого отмечались выраженные побочные реакции в виде подъема температуры тела, кожных высыпаний, тошноты, головокружения. Препарат был отменен и вновь назначен Ребиф в большей чем ранее дозе - 44 мкг. Однако обострения продолжались. В связи с этим было принято решение о проведении иммуносупрессорной терапии. В сентябре 2009 года пациенту было проведено внутривенное введение 20 мг Митоксантрона, после которого отмечался эпизод синусовой аритмии. Состояние оставалось стабильным. В апреле 2010 года состояние вновь ухудшилось - появились слабость в мышцах спины, онемение и слабость в ногах, нарушение координации, генерализованный тремор. В июле 2010 проходил стационарное лечение в МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, где проводилась пульс-терапия солу-медролом, плазмаферез, метаболическая терапия. Однако изменений в состоянии больного не произошло.

Анамнез жизни: ребенок от 2-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания, роды срочные, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Раннее моторное развитие по возрасту, речевое – с задержкой. С 4-х лет наблюдался по поводу логоневроза. Окончил 10 классов. В настоящее время - студент гуминитарного института.

Перенесенные заболевания: детские инфекции, ОРВИ, удаление кисты копчика. Отрубевидный лишай, пролапс митрального клапана.

Вредные привычки отрицает. Наследственный анамнез: по заболеваниям нервной системы не отягощен.

При поступлении в клинику в августе 2010 года - общее состояние относительно удовлетворительное. Пациент астенического телосложения. Себорея, сыпь на верхней половине грудной клетки. АД 120/70 мм. рт. ст. Пульс 72 удара в минуту, ритмичный. При физикальном обследовании со стороны внутренних органов без патологии.

Неврологический статус. Сознание ясное. Тревожен, фиксирован на своих ощущениях. Менингеальных симптомов нет. Глазные щели D=S, зрачки D=S, фотореакции живые. Движения глазных яблок в полном объеме. Горизонтальный и вертикальный нистагм. Мимические пробы выполняет симметрично. Дизартрия, элементы скандированности речи. Выявляются рефлексы орального автоматизма: хоботковый, Маринеску-Радовичи с 2-х сторон. Мышечный тонус повышен в ногах по спастическому типу. Центральный тетрапарез со снижением мышечной силы до 3, 5 баллов в руках и до 3, 0 баллов в ногах. Сухожильные рефлексы оживлены, симметричные, зоны вызывания их расширены. Симптом Бабинского с 2-х сторон, клонусы коленных чашечек, стоп. Титубация. Координаторные пробы выполняет неуверенно, с выраженным интенционным дрожанием. В позе Ромберга не стоит. Походка спастико-атактическая, с посторонней поддержкой (менее 20 м). Поверхностная чувствительность не изменена. Вибрационная чувствительность снижена - с рук до 7 сек, с ног – до 6 сек. Императивные позывы, неудержание мочи. EDSS – 6. 5 баллов.

Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования.

Общий анализ крови, биохимический анализ крови, ревмопробы, анализ мочи – без отклонений от нормы.

ЭКГ: синусовая аритмия, ЧСС - 92 удара в минуту, нормальное направление электрической оси сердца.

Вызванные потенциалы: грубое многоочаговое поражение ЦНС: ствола головного мозга, обоих зрительных путей, быстропроводящих волокон с рук на стволовом и верхнешейном уровне, быстропроводящих волокон с ног.

Нейроофтальмологическое обследование: острота зрения: V OD=0, 7 c cyl+1, 0D=0, 9-1, 0 V OS=0, 7 c cyl+1, 0D=0, 9-1, 0; на глазном дне: OU – побледнение височных половин дисков зрительных нервов, частичная атрофия дисков зрительных нервов.

МРТ головного мозга: атрофия белого вещества. Расширение боковых желудочков и арахноидальных пространств. Резко истончено мозолистое тело. Множественные гиперинтенсивные в Т2 ВИ очаговые изменения белого вещества гемисфер большого мозга, при относительной сохранности гемисфер мозжечка. Очаговые изменения мозолистого тела, ствола. По сравнению с данными от предыдущего исследования от сентября 2009 года имеется отрицательная динамика: увеличение числа очагов, атрофия белого вещества.

За время нахождения в клинике, 12-го и 13-го сентября, у пациента отмечались единичные генерализованные судорожные припадки. В связи с появлением эпилептических приступов пациенту была проведена ЭЭГ: помимо диффузных изменений электрической активности, очаговой эпилептической активности не выявлено. Был назначен финлепсин в дозе 200 мг/сут, после чего приступы больше не возникали.

В течение 5 дней (с 24-го сентября) проводилась пульс-терапия метипредом в дозе 1000 мг/сут с последующим кратковременным курсом перорального приема преднизолона в дозе 80-60-40-20 мг в течение 8 дней. Во время курса гормональной терапии отмечалась кратковременная положительная динамика в виде некоторого уменьшения выраженности атаксии и нарастания силы в руках и ногах. Однако после отмены преднизолона мозжечковая симптоматика и слабость в конечностях вновь наросли.

Учитывая отсутствие значимого эффекта от гормональной терапии было принято решение о проведении лечения Митоксантроном 20 мг в/в 1 раз в 3 месяца. Первое введение было проведено в клинике. Побочных реакций не отмечалось. Неврологический статус при выписке из клиники без динамики – EDSS 6. 5 баллов.

Однако в дальнейшем состояние пациента продолжало ухудшаться – к декабрю 2010 года наросла слабость в конечностях, стала невозможной ходьба даже с поддержкой.

Принимая во внимание неэффективность иммуномодулирующей терапии и продолжающееся нарастание инвалидизации на фоне иммуносупрессивной терапии пациенту, была дана рекомендация обращения в госпиталь им. Н. Н. Бурденко для решения вопроса о целесообразности проведения аутологичной трансплантации гемопоэтических клеток.

При поступлении в Главный военный клинический госпиталь им. Н. Н. Бурденко в конце декабря 2010 года пациент самостоятельно не передвигался и мог обслуживать себя только в пределах кровати из-за выраженного спастического тетрапареза и атаксии, с трудом самостоятельно принимал пищу. Вследствие грубого маятникообразного нистагма не мог читать, работать с компьютером. Балл EDSS в то время составлял – 8, 5 баллов. Учитывая быстрое нарастание инвалидизации пациента до тяжёлой степени и неэффективность проводимой ранее терапии, было принято решение о проведении пересадки аутологичных гемопоэтических клеток костного мозга.

Пациентом и его родителями было подписано информирование согласие на данную процедуру. Она проводилась на базе Гематологического центра ГВКГ им. Н. Н. Бурденко (главный гематолог – О. А. Руковицын). После кавакатетеризации больному 15. 01. 11г. были введены большие дозы циклофосфамида (суммарная доза 7, 6 г). Помимо этого, проводилась гипергидратация, профилактика геморрагического цистита урометиксаном, антиэметическая терапия и деконтаминация кишечника. В постцитостатическом периоде у пациента на фоне лейкопении развился кожный фолликулит средней степени тяжести. Это осложнение было купировано антибиотиком цефтобипролом (Зефтера). Применение циклофосфамида вызвало развитие агранулоцитоза, длительность которого составила 3 дня. Затем проводилась стимуляция миелопоэза гранулоцитарным колониестимулирующим фактором - лейкостимом, после чего была выполнена одна процедура лейкафереза. За один сеанс было выделено 7, 7х106/кг CD34+-клеток (хорошая трансплантационная доза). После двухнедельного амбулаторного периода необходимого для стабилизации гемопоэза пациенту проведена высокодозная иммуносупрессивная терапия (ВИСТ) по программе ВЕАМ (БикНу - суммарная доза 450 мг, этопозид - суммарная доза 1400 мг, цитарабин - суммарная доза 2800 мг, мелфалан - суммарная доза 200 мг). Кондиционирование проводилось на фоне интенсивной сопроводительной терапии (гипергидратации, антиэметических препаратов, деконтаминации кишечника). 17. 02. 11г. выполнена инфузия трансплантата. В дальнейшем дважды вводился антитимоцитарный глобулин (АТГАМ) по 1 г/день. В постцитостатический период у пациента развился агранулоцитоз длительностью 6 суток. На фоне агранулоцитоза у пациента развились: стоматит и эзофагит средней степени тяжести, что сопровождалось фебрильной лихорадкой. Антибактериальная терапия препаратом первой линии - цефтобипролом (Зефтера) не оказала эффекта. Было начато лечение антибиотиками второй линии - тиенамом и линезолидом (Зивокс), что позволило купировать лихорадку. Общая длительность антибактериальной терапии составила 9 суток. Так как на фоне эзофагита и стоматита полноценное пероральное питание было невозможно, в течение 4-х суток парентерально вводилась питательная смесь – олеклиномель 2 л/сут. Одновременно с применением антибиотиков проводилась противогрибковая профилактика флюконазолом. Также в постцитостатическом периоде отмечалась тромбоцитопения 3 степени без признаков геморрагического синдрома, с целью коррекции которой проводились трансфузии аппаратных тромбоконцентратов через лейкоцитарные фильтры (суммарно 4 лечебных дозы). На фоне проводимой терапии и восстановления гемопоэза все осложнения раннего посттрансплантационного периода были купированы. Пациент выписан из клиники на 16 день после трансплантации. В дальнейшем у пациента отмечалось стойкое восстановление гемопоэза, простудными заболеваниями не болел. В дальнейшем состояние пациента улучшилось: самостоятельно обслуживает себя, самостоятельно может пройти на небольшие расстояния, читает, пишет, работает с компьютером, появилась возможность продолжить очное обучение в ВУЗе.

В феврале 2012 года амбулаторно осмотрен в клинике нервных болезней: сила в конечностях – 4, 5 балла, высокие сухожильные рефлексы, 2-сторонний симптом Бабинского. Ведущей была мозжечковая симптоматика: атаксия при ходьбе (ходит с палочкой), горизонтальный нистагм, интенция при выполнении координаторных проб, скандированная речь. Тазовых нарушений нет. EDSS 5, 5

В дальнейшем пациент регулярно – 2 раза в год осматривался неврологом и ежегодно выполнял МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием. При МРТ: перивентрикулярно, в зоне лучистых венцов и семиовальных центров определяются множественные очаги повышенного сигнала в Т2 режиме, размерами от 2 мм до 10 мм без признаков перифокального отёка и объёмного воздействия. После внутривенного введения контрастного вещества его накопления в выявленных очагах не отмечается. Субарахноидальное пространство больших полушарий и мозжечка умеренно расширено. Отрицательной динамики относительно предыдущих исследований от 2011 г., 2012, 2014, 2015, 2018 нет.

Таким образом, через 7 лет после проведения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациента сохраняется достигнутое улучшение состояния, что подтверждается и стабильной нейровизуализационной картиной.

Обсуждение

В настоящее время известно, что на начальных стадиях РС в ЦНС преобладают процессы аутоиммунного воспаления, приводящие к демиелинизации проводников ЦНС. Клинически это проявляется обострениями и ремиссиями и появлением множества очагов на МРТ, часть из которых накапливает контрастное вещество. Однако уже на этом этапе и даже в самой дебютной фазе РС – на стадии клинически изолированного синдрома - имеется аксональное повреждение, как проявление нейродегенеративного процесса, что отражается в снижении уровня основного аксонального и нейронального маркера - N-ацетиласпартата, определяемого при МР-спектроскопии. Однако в начале РС повреждение аксонов выражено незначительно. На более поздних стадиях (а при первично-прогрессирующем РС, вероятно, с самого начала) нейродегенеративный процесс превалирует, что проявляется в неуклонном прогрессировании неврологических расстройств, отсутствии (или снижении) активности демиелитнизирующего процесса по данным МРТ и нарастающей атрофии головного и спинного мозга.

Широко используемые для лечения РРС иммуномодуляторы первого ряда – интерфероны бета и копаксон - воздействуют, главным образом, на воспалительный компонент заболевания. Подавление аутоиммунного воспаления приводит к заметному снижению частоты обострений. Однако достичь подобного результата удаётся не всегда, а предсказать эффективность того или иного иммуномодулирующего препарата у конкретного пациента в настоящее время невозможно. Неэффективность применения иммуномодулирующих препаратов, помимо прочего, может объясняться четырьмя различными типами процессов, приводящих к демиелинизации у разных пациентов. При первом и втором типе её вызывают аутоагрссивные Т- и В-лимфоциты, а при третьем и четвёртом - демиелинизация является ответом на апоптоз и дегенерацию миелинобразующих клеток – олигодендроцитов. Современные иммуномодулятяоры воздействуют, в основном, на демиелинизацию 1 и 2 типа.

У представленного пациента заболевание началось в 11-летнем возрасте с появления глазодвигательных нарушений, что является относительным плохим прогностическим признаком. Действительно, несмотря на то, что диагноз РС был поставлен практически сразу же после появления неврологической симптоматики, и была начата иммуномодулирующая терапия интерферонами бета, у пациента отмечались частые обострения, требовавшие применения кортикостероидов, которые не давали заметного эффекта.. Нельзя исключить вероятность того, что в данном случае демиелинизация была представлена 3 или 4 типом.

При сохраняющейся активности патологического процесса на фоне применения иммуномодуляторов первого ряда показа эскалация терапии – перевод пациента на препарат моноклональных антител, а затем - на цитостатики или иммуносупрессоры. Одним из таких препаратов является митоксантрон.

Действие митоксантрона опосредуется несколькими механизмами, включая антипролиферативное влияние Т – лимфоциты (в том числе на аутоагрессивные по отношению к собственным белкам миелина) и подавление гуморального иммунитета. Митоксантрон оказывает влияние только на лимфоциты, способные пролиферировать в ответ на новые антигены. Наилучший эффект митоксантрона показан при раннем агрессивном РРС с высокой воспалительной активностью, которая проявляется частыми обострениями с появлением новых очагов на МРТ. Таким образом, применение этого препарата нужно начинать как можно раньше. Однако обычно трудно решиться на назначение митоксантрона в начале заболевания в связи с его кумулятивным токсическим эффектом. Митоксантрон, хотя и обладает меньшими побочными эффектами по сравнению с другими противоопухолевыми препаратами, тем не менее вызывает угнетение функций костного мозга, в связи с чем повышается риск развития инфекционных заболеваний и тромбоцитопении. Но наибольшую опасность представляют кардиотоксичность и возможность развития острого лейкоза, частота которого составляет 1: 103. Принятая на сегодняшний день схема лечения РС митоксантроном - 12 мг/м2 (в среднем-20мг) каждые 3 месяца - ограничена именно этими весьма серьёзными побочными эффектами. Рекомендованная суммарная доза препарата не должна превышать 80-100 мг/м2. Известно, что митоксантрон не всегда эффективен. Одной из возможных причин этого может быть подавление им нейропротективного действия воспаления, так как соотношение «повреждающих» и «защитных» компонентов воспалительного процесса может значительно различаться в разных фазах РС. Кроме того, как уже отмечалось, сама демиелинизация гетерогенна, и в случае 3 или 4 её типа митоксантрон, действующий преимущественно на Т- лимфоциты, не оказывает ожидаемого эффекта. В представленном случае двукратное введение пациенту митоксантрона не привело к стабилизации состояния – симптоматика продолжала нарастать до степени тяжёлой инвалидизации.

Пересадка аутологичных гемопоэтичных стволовых клеток костного мозга также рассматривается как один из методов лечения РС, особенно при его агрессивном течении.

Теоретически полное уничтожение аутоагрессивных Т- и В-клеток и замена их новыми приведёт к созданию «новой» иммунной системы гемопоэтичными клетками и может вызвать длительную или даже постоянную ремиссию.

В 2000 году Европейской ассоциацией по трансплантации костного мозга (ЕВМТ) были разработаны показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для пациентов с РС. Она может применяться у пациентов в возрасте от 18- 55 лет, при любой форме течения РС, с длительностью достоверного диагноза не менее 1 года и инвалидизацией по шкале EDSS 3. 0- 6. 5 баллов. При этом необходимыми условиями являются: : 1- нарастание инвалидизации по меньшей мере в течение 6 месяцев более чем на 1, 5 балла по ЕDSS ( если до этого было 3. 0-5. 0 баллов) или более чем на 1 балл по EDSS (если до этого было более 5, 5 баллов) ; 2- подтвержденная клиническая активность по данным МРТ за предыдущий год; 3-неэффективность предшествующей иммуномодулирующей терапии; 4-подписание пациентом информированного согласия. В нашем случае степень инвалидизации на момент решения о проведении этой процедуры превышала рекомендуемую и оценивалась в 8, 5 баллов по шкале EDSS. Однако, учитывая быстрое нарастание неврологической симптоматики – за 3 месяца балл инвалидизации возрос с 6, 0 до 8, 5 – было решено провести трансплантацию как «операцию спасения».

Противопоказаниями к проведению трансплантации стволовых клеток при РС являются: беременность, тяжелые сопутствующие заболевания, частые инфекции, тотальное облучение лимфатических узлов или общее облучение организма в анамнезе, лечение иммуносупрессорами за 3 месяца до трансплантации, применение копаксона, интерферонов бета, внутривенного иммуноглобулина за 1 месяц до трансплантации, обострение РС за 1 месяц до начала процедуры трансплантации.

Побочные эффекты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток главным образом связаны с проводимой иммуносупрессивной терапией. Их частота зависит от конкретного режима иммуносупрессии и значительно выше при режимах кондиционирования высокой интенсивности. Наиболее серьезным побочным эффектом является возникновение оппортунистических инфекций в связи с полным или частичным подавлением иммунной системы пациента. К наиболее часто встречающимся оппортунистическим инфекциям относятся пневмококковая и гемофильная пневмония, энтерит, ассоциированный с Clostridium difficile, реже инфицирование вирусами Varicella-zoster и вирусом гепатита, сепсис. При использовании тотального облучения организма в качестве режима иммуносупрессии часто возникают миелодиспластические синдромы, лимфопролиферативные заболевания, другие онкологические процессы, выше риск развития оппортунистических инфекций. Наиболее частыми побочными эффектами, возникающими на разных этапах процедуры трансплантации, являются транзиторная лихорадка, аллопеция, транзиторное нарастание неврологического дефицита.

К 2019 году в мире было проведено более 5000 подобных процедур больным с РС. Анализ этих случаев показал, что через 3 года у 63% из них отмечается стабилизация или улучшение состояния. Приобретение достаточного опыта в проведении клеточной трансплантации привело к значительному снижению частоты смертельных исходов, связанных с высокодозной химиотерапией: если в 2004 году летальность при выполнении этой процедуры составляла 6-8%, то в настоящее она не превышает 0, 4%. В значительной степени этот риск зависит от источника стволовых клеток (пересадка аллогенных стволовых клеток от донора с аналогичным HLA- антигеном сопровождается 20-30% летальностью), режима химиотерапии, возраста пациента и наличия сопутствующих заболеваний.

Как уже отмечалось, теоретической предпосылкой проведения пересадки стволовых клеток является полное удаление из организма больного аутоагрессивных Т-лимфоцитов, инициирующих воспалительные изменения в ЦНС, и замена их на «здоровые» клетки. Исходя из этого, лучшие результаты могут быть достигнуты на ранних этапах РС, когда воспалительные изменения в значительной степени преобладают над нейродегенеративными, и аксоны ещё не подверглись необратимым изменениям. Клинические данные противоречивы. Имеется описание более 500 больных РС, подвергшихся пересадке стволовых клеток. 3х-летнее наблюдение за частью из них показало, что при проведении подобной процедуры больным с лёгкой и средней степенью инвалидизации (до 6 баллов по шкале EDSS) дальнейшего прогрессирования заболевания не происходит, тогда как у пациентов с тяжёлой инвалидизацией отмечалось ухудшение состояния. Однако, в другом исследовании показано, что у 74% больных с первично-прогрессирующим РС, при котором преобладают процессы нейродегенерации, не было прогрессирования заболевания в течение последующих 3 лет наблюдения. Авторы полагают, что кандидатами для пересадки стволовых клеток могут быть больные РС с быстрым прогрессированием (не менее 1 балла в год) и сохраняющие способность ходить хотя бы несколько метров с помощью.

Еще в 2009 году были представлены результаты работы отечественных авторов, осуществивших пересадку стволовых клеток у 94 пациентов с различными формами РС и на разных его стадиях. Они выделяют раннюю трансплантацию (балл EDSS 1, 5-3, 0), этапную (EDSS - 3, 5-6, 5%) и трансплантацию спасения (EDSS 7, 0-8, 0). Не отмечено ни одного смертельного исхода, а результаты проведенного лечения зависели от исходной тяжести состояния больных. При ранней трансплантации в 71% случаев отмечалось улучшение и в 21% стабилизация состояния; при этапной – в 48% - улучшение и в 52% -стабилизация, а при трансплантации спасения – улучшение было в 33%, а стабилизация – в 67%. Через 1 год – у 2 пациентов из группы этапной трансплантации были отмечены обострения, а через 2 года – у 3 больных из этой группы было зафиксировано прогрессирование заболевания. Авторы указывают на лучшие результаты ранней трансплантации стволовых клеток и рекомендуют осуществлять эту процедуру при лёгкой степени инвалидизации.

Однако, высказывается предположение, что имплантированные клетки попадут в ту же иммунную среду, так как её основа осталась прежней. Прекурсоры Т-лимфоцитов мигрируют в вилочковую железу, которая действует для них как «школа», и проходят то же «обучение», что и уничтоженные Т-лимфоциты. На эпителии тимуса тот же спектр пептидов и молекул главного комплекса гистосовместимости, и репертуар Т-лимфоцитов станет таким же, как и до процедуры. Помимо этого, нейродегенеративные процессы в ЦНС, проявляющиеся, в частности, в развитии атрофии мозга, продолжают развиваться. Имеются данные об аутопсии ткани головного мозга 4 больных, перенесших пересадку стволовых клеток костного мозга. Во всех случаях почти полностью отсутствовали маркеры воспаления – Т-клетки. В то же время отмечалось значительное накопление прекурсора амилоидного белка (АРР) – маркера острого аксонального повреждения. Таким образом, нейродегенеративный процесс продолжался и в отсутствии воспаления. На этом основании авторы делают вывод о том, что нейродегенерация при РС - не следствие воспаления, а самостоятельный феномен.

Помимо этого, технические трудности, узкие рамки критериев отбора для подобной процедуры, токсичность иммуносупрессии являются причиной того, что в настоящее время большинство специалистов склонны рассматривать пересадку стволовых клеток как «операцию отчаяния», к которой следует прибегать лишь при неэффективности других методов терапии. Наблюдение за представленным пациентом показало, что даже в случае значительной инвалидизации, в отсутствие явных признаков активности воспалительного процесса применение этой процедуры позволяет достичь значительного улучшения состояния. Как долго будет сохраняться полученный положительный эффект покажет планируемое динамическое наблюдение за больным.

La Nassa G., Littera R., Cocco E. Et al. Allogenic hematopoietic stem cell transplantation in patients affected by large granular lymphocyte leukemia and multiple sclerosis/ Ann. Hematol., 2004, v.83, p. 403-405

Saccardi R., Mancardi G., Solari A. Et al. Autologous HSCT for severe progressive multiple sclerosis in a multicenter trial: impact on disease activity and quality of life/ Blood, 2005, v.105, p. 2601-2607

Van Bekkum D. Stem cell transplantation in experimental models of autoimmune disease/ J.Clin.Immunol., 2000, v.20, p. 10-16

6 мая 2019 г.

Ещё больше полезной информации на нашем Телеграм-канале

Эта статья...
Читайте также
Ещё статьи из категории «Клинический случай»
Лапароскопическая резекция культи желудка с реконструкцией по Ру. Первый опыт применения лапароскопических технологий в коррекции постгастрорезекционного синдрома.
Лапароскопическая резекция культи желудка с реконструкцией по Ру. Первый...
В статье представлен первый опыт реконструктивной операции по поводу постгастрорезекционного синдрома – реконструкции по Ру, выполненной лапароскопическим...
Случай транспозиции  внутренних органов с декстрокардией (situs inversus totalis)
Случай транспозиции внутренних органов с декстрокардией (situs inversus...
Транспозиция внутренних органов (situs inversus), или зеркальное (обратное) расположение внутренних органов — это редкий вариант биологически нормальной...
Мультивисцеральная резекция при местнораспространенном раке ободочной кишки
Мультивисцеральная резекция при местнораспространенном раке ободочной кишки
M.Evseev, A.Vladykin, I.Klyshin. Multivisceral resection for locally advanced colorectal cancer. Case report. Одним из направлений научных исследований...