Патогенез синдрома ишемии-реперфузии (обзор литературы)

Синдром ишемии-реперфузии является собирательным понятием, который объединяет различные патологические состояния, развивающиеся на фоне восстановления магистрального кровотока в органе или сегменте конечности, длительное время подвергавшемуся ишемии или травматической ампутации.

Синдром ишемии-реперфузии может наблюдаться после реваскуляризации головного мозга, миокарда, внутренних органов, конечностей как при острой, так и при их хронической ишемии.

Первое описание контрактуры после перелома, связанное с ишемией мышц было представлено Von Volkmann R. в 1881 году. Обобщение сведений, полученных на ранних этапах, были предприняты в 20-30-е годы ХХ века. Термин «реперфузия» был предложен Tennant R., Wiggers C. в 1935 году, после того как авторы в экспериментальных исследованиях наблюдали нарушение ритма сердца после восстановления кровотока в коронарных артериях. В 1944 году английские учёные Bywaters Е. и Beall D. установили, что миоглобин играл ведущую роль в развитии почечной недостаточности и неблагоприятного исхода у пострадавших во время бомбардировок Лондона немецкой авиацией во время Второй мировой войны [1]. Haimovichi H. (1970), Коновалов В.В. и  Буков В.А. (1975) описывали осложнения в виде метаболического ацидоза, гиперкалиемии, острой почечной недостаточности после восстановления кровообращения в ишемизированных ранее сегментах конечностей [1,2,3].

 Врачи интенсивной терапии часто встречаются с синдроиом ишемии-реперфузии после восстановления кровоснабжения у больных с критической ишемией нижней конечности (КИНК).  Частота КИНК колеблется от 400 до 1000 случаев на 1 млн. населения [4,5]. В свою очередь КИНК является заключительным и грозным исходом хронической артериальной недостаточности. Согласно данным, представленным Зудин А.М. и соавт. (2014),  частота поражения артерий нижних конечностей в США достигает 5,8%, в  России – 7%, во Франции и Италии – 12,2% и 22,9% соответственно [6]. Число ампутаций нижних конечностей по поводу КИНК в экономически развитых странах составляет 13,7-32,3 случая на 100 тыс. населения. Согласно данным ВОЗ прогнозируется увеличение числа больных с КИНК на 5-7% в год [5].

Риск летального исхода после ампутации нижней конечности в течение 30 суток достигает 5-39% в зависимости от уровня ампутации [6].   Высокая летальность связана с такими осложнениями как острая дыхательная недостаточность, острое повреждение почек (ОПП), сердечно-сосудистая недостаточность и тромбоэмболические осложнения [7].

Основным этиологическим фактором КИНК является атеросклероз периферических сосудов и сосудистые осложнения сахарного диабета. Кроме указанных выше этиологических факторов причиной развития критического состояния могут быть васкулиты, заболевания соединительной ткани, дегенеративные поражения артериального русла, острые тромбозы и эмболии [8].  

В настоящее время не подвергается сомнению, что факторы риска, такие как курение, мужской пол, сахарный диабет, нарушение липидного обмена, повышение гомоцистеина, гиперкогуляция приводят к развитию КИНК [8,9].

В основе патогенеза синдрома ишемии-реперфузии лежит комплекс патофизиологических изменений, возникающий в результате восстановления кровотока в ранее ишемизированной нижней конечности. Восстановление кровообращения приводит к массивному поступлению в системный кровоток продуктов анаэробного метаболизма, свободного миоглобина, биологически активных веществ и медиаторов воспаления [3].

В нормальных условиях жизнедеятельности в организме человека основная часть молекулярного О2 подвергается тетравалентному восстановлению в дыхательной цепи митохондрий без образования стабильных промежуточных продуктов: О2 + 4е- + 4Н+ ¾® 2Н2О. Полное восстановление О2 до воды происходит в биохимическом процессе, связанном с генерацией аденозинтрифосфата (АТФ). Этот процесс, максимально эффективный с биологической точки зрения, известен как аэробный гликолиз и является первичным источником энергии, необходимой для нормального функционирования клетки [10].

В условиях возникшей гипоксии происходит переключение с аэробного на анаэробный путь синтеза АТФ, который является основным источником энергии в организме человека. Основой для анаэробного гликолиза является внеклеточная глюкоза, или глюкоза, образовавшаяся вследствие распада гликогена. Поэтому при развитии ишемии уровни тканевой глюкозы и гликогена начинают снижаться, а уровень глюкозо-6-фосфата и фруктозо-1.6-бифосфата увеличиваться. В результате анаэробного гликолиза истощаются запасы АТФ, что приводит к накоплению молочной кислоты и развитию внутриклеточного ацидоза. Энергетический дисбаланс вызывает деполяризацию мембран с нарушением транспорта через неё веществ за счёт нарушения функции ионного насоса. В следствии дефицита кислорода и снижения рН нарушается нормальное функционирование К+-Na+ АТФ-азы. В создавшихся условиях ионы К+ выходят из клеток в сосудистое русло, в обратном направлении поступают ионы Са2+ и Na+. Перераспределение электролитов приводит к повышению осмотического давления в клетке, отёку и нарушению её целостности [10,11].

Тканевой дефицит кислорода приводит к снижению тромборезистентности капилляров в результате повреждения эндотелия и увеличения адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к сосудистой стенке. В свою очередь повреждённый эндотелий активирует факторы свёртывания и тромбоциты, приводящие к избыточному образованию тромбина. Повышенное образование тромбина, сладж эритроцитов способствует обструкции микроциркуляторного русла, что усугубляет гипоксические изменения в органах и тканях [12].

Согласно литературным данным восстановление кровотока и доставки кислорода в ранее ишемизированные ткани приводит к реперфузионным повреждениям. Основными источниками реперфузионных повреждений являются активированные формы кислорода (АФК), в частности, супероксидный радикал О2-, свободный миоглобин, биологически активные вещества и медиаторы воспаления [7].

АФК способны нарушать нормальное функционирование жизненно важных структур клетки. В зависимости от места образования АФК повреждают внутриклеточные структуры, например митохондрии и ДНК или мембраны клеток. Мишенью для АФК являются полиненасыщенные жирные кислоты липидов клеток и белки [7,13]. Нейтрофильные лейкоциты являются одними из основных производителей АФК. Повреждение эндотелия под воздействием АФК происходит тремя путями. Первый путь это прямое действие оксидантов на клетки эндотелия. Вторым и третьим путём являются соответственно образование веществ, обладающих хемотаксисом в отношении лейкоцитов и инактивация антипротеаз и дисбаланс соотношения протеазы/ингибиторы протеаз. АФК способны приводить к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембранах клеткок, стимулировать фосфолипазу, которая способствует отщеплению арахидоновой кислоты от мембранных фосфолипидов. В свою очередь, при метаболизме арахидоновой кислоты образуются медиаторы воспаления – лейкотриены и тромбоксан А2. Эти эйкозаноиды дополнительно вызывают агрегацию лейкоцитов и повышают адгезивные свойства эндотелия [7].

Лейкоциты в условиях восстановленной доставки кислорода, под действием АФК, претерпевают изменения виде адгезии на посткапиллярные венулы, что увеличивает сосудистую проницаемость [14,15]. 

Оксид азота (NO) по своей природе является мощным  вазодилататором. NO синтезируется в клетках эндотелия из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Однако, в условиях ишемии-реперфузии образование NO происходит совместно с О2-. В результате их взаимодействия образуется гидроксильный радикал ОNOОН, который способствует дисфункции эндотелия [14,16].

В тканях, находящихся в условиях ишемии-реперфузии, в процессе реакций ПОЛ, происходит образование пероксильных радикалов (ПР), которые представляют собой промежуточные формы, образующиеся в процессе цепных реакций ПОЛ. К ПР относятся супероксид (О2-), перекись водорода (Н2О2) и гидроксильный радикал (ОН-). ПР взаимодействуя с липидами и белками клеточных мембран вызывают в них необратимые изменения в виде фрагментации белков, окислительному повреждению ДНК и липидов, что приводит к подавлению биоэнергетических процессов в клетке [10].  

Согласно данным, представленным Carr A.C. et al. (1996) сильным окислительным действием обладает гипохлорная кислота (HCIO). HCIO в значительных количествах продуцируется ферментом активированных нейтрофилов – миелопероксидазой, катализирующей окисление CI- в присутствии H2О2. Кроме окислительной активности, HCIO обладает сильным хлорирующим действием. В частности, входящий в состав клеточных мембран холестерин превращается под действием HCIO в холестеинхлоргидрин, что ведёт к нарушению целостности мембран и лизису клеток [17].

Повреждение скелетной мускулатуры, которое наблюдается на фоне описываемого патологического состояния, приводит к повышению креатинфосфокиназы и образованию избыточного количества миоглобина. Миоглобин образуется в результате механического или ишемического повреждения миоцитов. Миоглобин способен проникать через гломерулярную базальную мембрану и связываться с белком Тамма-Хорсфалла. В условиях кислой реакции мочи, в просвете дистальных канальцев, образуется малорастворимый осадок в виде цилиндров, вызывающий канальцевую обструкцию, что приводит к ОПП. Кроме этого миоглобин способен усиливать почечную вазоконстрикцию на фоне существующей гиповолемии [18,19].

Системные проявления, возникающие после восстановления кровоснабжения ранее ишемизированных участков конечности, носят общий характер. В результате массированного поступления в кровоток миоглобина, лактата, свободных радикалов, а также гиперкалиемии и метаболического ацидоза создаются предпосылки для развития полиорганной недостаточности (ПОН).

Лечение больных с синдромом ишемии-реперфузии включает в себя инфузионно-дезинтоксикационную терапию, ощелачивание мочи, стимуляцию диуреза, включая применение осмотических диуретиков. Развитие ПОН, в частности ОПП требует проведения заместительной почечной терапии: гемодиализа, гемофильтрации или гемодиафильтрации. Активное применение плазмафереза (ПФ) как одного из методов экстракорпоральной детоксикации, в первые часы реперфузиии, обусловлено тем, что ПФ способен удалять из циркулирующей крови широкий спектр токсических веществ, включая миоглобин. В данном случае ПФ выполняет две главные задачи: детоксикация и снижение риска ОПП за счёт эффективной элиминации миоглобина, как одного из патогенетических звеньев формирования ОПП. 

Подводя итоги необходимо отметить, что синдром ишемии-реперфузии является проблемой в современной анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии. В настоящее время наблюдается увеличение числа больных с атеросклеротическим поражением сосудов нижней конечности, а также увеличением количества хирургических реваскуляризаций. Интерес врачей к данной категории больных обусловлен, прежде всего, высокой вероятностью возникновения осложнений, включая фатальные. Частота и степень проявлений синдрома ишемии-реперфузии зависит от времени окклюзии артерий, её диаметра и недостаточности коллатерального кровотока.

В условиях первичной ишемии, а затем реперфузии тканей избыточная продукция АФК приводят к повреждению биоструктур (липидов, белков, ДНК), что вызывает нарушение нормального функционирования клетки или её гибель за счёт некроза или апоптоза [20,21].

Список литературы.

1. Маршалов Д.В., Петренко А.П., Глушач И.А. Реперфузионный синдром: понятие, определение, классификация. Патология Кровообращения и Кардиохирургия. 2008; (3): 67–72. [Marshalov D.V., Petrenko A.P., Glushach I.A. Reperfusion syndrome: concept, definition, classification. Patologiia Krovoobrashcheniia i Kardiokhirurgiia. 2008; (3): 67–72. (In Russ.)]
2. Калинин Р.Е., Пшенников А.С., Сучков И.А. Реперфузионное повреждение тканей в хирургии артерий нижних конечностей. Новости Хирургии. 2015; 23 (3): 348–352. [Kalinin R.E., Pshennikov A.S., Suchkov I.A. Reperfusion injury of tissues in surgery of arteries of lower extremities]. Novosti Khirurgii. 2015;23 (3): 348–352. (In Russ.)] DOI: 10.18484/2305-0047.2015.3.348.
3. Засимович В.Н., Иоскевич Н.Н. Реперфузионно-реоксигенационный синдром как проблема реконструктивной хирургии артерий при хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза. Новости хирургии. 2017; 26 (6): 632–642. [Zasimovich V.N., Ioskevich N.N. Reperfusion (Reoxygenation) Injury as a Problem of the Artery Reconstructive Surgery in Atherosclerotic Genesis Chronic Ischemia of the Lower Limbs. Novosti Khirurgii. 2017; 25 (6): 632–642. (In Russ.)] DOI: 10.18484/2305-0047.2017.6.632.
4. Гавриленко А.В., Котов А.Э., Ульянов Н.Д. Прогнозирование результатов хирургического лечения больных с критической ишемией нижних конечностей методами оценки регионарного кровотока. Хирургия. 2013; (5): 68–72. [Gavrilenko A.V., Kotov A.E., Ulyanov N.D. Predicting the results of surgical treatment of the critical lower limb ischemia. Khirurgiya. 2013; (5): 68–72. (In Russ.)]
5. Norgren L., Hiat W.R., Dormandy J.A. et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). J Vasc Endovasc Surg. 2007; 33 (Suppl): 1–75. DOI:  10.1016/j.ejvs.2006.09.024.
6. Зудин А.М., Засорина М.А., Орлова М.А. Эпидемиологические аспекты хронической критической ишемии нижних конечностей. Хирургия. 2014; (10): 91–95. [Zudin A.M., Zasorina M.A., Orlova M.A. Epidemiology of chronic critical limb ischemia. Khirurgiya. 2014; (10): 91–95. (In Russ.)]
7. Пасечник И.Н., Скобелев Е.И., Крылов В.В. и др. Абдоминальный сепсис и окислительный стресс. Хирургия. 2015; (12): 18–23. [Pasechnik I.N., Skobelev E.I., Krylov V.V. et al. Abdominal sepsis and oxidative stress. Khirurgiya. 2015; (12): 18–23. (In Russ.)] DOI: 10.17116/hirugia20151218-23.          
8. Клинические рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (Российский согласительный документ). Часть 1. Периферические артерии. Под ред. Л.А. Бокерия, М.: Изд-во НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. 2010; 176c. [Clinic recommendations for the vision of patients with vascular arterial pathology (Russian document only). Part 1. Peripheral arteries. Ed. L.A. Bokeriya. Moscow: Pub. NTsSSKh A.N. Bakuleva RAMS/ 2010; 176p. (In Russ.)]
9. Becker F., Robert-Ebadi H., Ricco J.B. et al. Chapter I: Definitions, epidemiology, clinical presentation and prognosis. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2011; 42 (Suppl. 2): 4–12. DOI: https://doi.org/10.1016/s1078-5884(11)60009-9.
10. Пасечник, И.Н. Окислительный стресс и критические состояния у хирургических больных. // Вестник интенсивной терапии. 2004; (3): 27–31. [Pasechnik I.N. Oxidative stress and critical conditions in surgical patients. Vestnik intensivnoy terapii. 2004; (3): 27–31. (In Russ.)]
11. Caccese D.,  Pratico D., Ghiselli A. et al. Superoxide anion and hydroxyl radical release by collagen-induced platelet aggregation – role of arachidonic acid metabolism. Thromb. Haemost. 2000; 83: 485–490. DOI: 1001046464.
12. Yates С.М., Abdelhamid М., Adam D.J. et al. Endovascular aneurysm repair reverses the increased titer and the inflammatory activity of interleukin-1alpha in the serum of patients with abdominal aortic aneurysm. J. Vasc. Surg. 2011; 54 (2): 497–503. DOI: 10.1016/j.jvs.2011.02.054.
13. Пасечник И.Н., Мещеряков А.А., Сычев А.В. Эффективность коррекции окислительного стресса у хирургических больных с острой абдоминальной патологией в периоперационном периоде. Российские медицинские вести. 2009; 14 (3): 50–55. [Pasechnik I.N., Meshcheryakov A.A., Sychev A.V. Efficacy of oxidative stress treatment in surgical patients with acute abdominal diseases in perioperational period. Rossiyskie meditsinskie vesti. 2009; (3): 50–55. (In Russ.)]  
14. Koksal G.M. Oxidative stress and its complications in human health. Advances in Bioscience and Biotechnology. 2012; Vol.3 (Issue 8): 1113–1115. DOI: 10.4236/abb.2012.38136.
15. Rodrigues S.F., Granger D.N. Role of blood cells in ischemia-reperfusion-induced endothelial barrier failure. Cardiovasc Res. 2010; 87 (2): 291–299. DOI: 10.1093/cvr/cvq090.
16. Gladwin M.T., Kato G.J., Weiner D. et al. Nitric oxide for inhalation in the acute treatment of sickle cell pain crisis: a randomized controlled trial. JAMA. 2011; 305 (9): 893–902. DOI: 0.1001/jama.2011.235.
17. Carr A.C., van den Berg J.J., Winterbourn C.C. Chlorination of cholesterol in cell membranes by hypochlous acid. Arch. Biochem. Biophys. 1996; 332: 63–69. DOI: 10/1006/abbi.1996.0317.
18. Острое повреждение почек. А.В. Смирнов, В.А. Добронравов, А.Ш. Румянцев, И.Г. Каюков. – М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство». 2015; 488c. [Acute kidney damage. A.V. Smirnov, V.A. Dobronravov, A.Sh. Rumyantsev, I.G. Kayukov. Moscow: OOO «Izdatelˊstvo «Meditsinskoe informatsionnoe agenstvo». 2015; 488p. (In Russ.)]   
19.  Baines C.P. How and when do myocytes die during ischemia and reperfusion: the late phase. J Cardiovasc Pharmacol  Ther. 2011; 16 (3-4): 239–243. DOI: 10.1177/1074248411407769.      
20. Семенов В.Н., Пасечник И.Н. Апоптоз и его роль в патогенезе критических состояний. Вестник интенсивной терапии. 2004; (1): 3–7. [Semenov V.N., Pasechnik I.N. Apoptosis and its role in the pathogenesis of critical states. Vestnik intensivnoy terapii. 2004; (1): 3–7. (In Russ.)]  
21. Hancock J.T., Desikan R., Neill S.J. Role of reactive oxygen species in cell signaling pathways. Biochem. Soc. Trans. 2001; 29: 345–350. DOI: 10.1042/bst0290345.