Инструментальная диагностика нейрометаболизма при додементных когнитивных расстройствах у пациентов молодого и среднего возраста

Целью исследования была оценка нейрометаболизма у пациенов с сосудистыми заболеваниями головного мозга методами нейроэнергокартирования (НЭК) и лучевой диагностики: магнитно-резонансной томографии, компьютерной томографии,  однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и их взаимоотношения в оценке нейрометаболизма при додементных когнитивных расстройствах. пациентов с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга (Суслина З.А. и др., 2006.), с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭП) на фоне патологии мелких мозговых сосудов и с ДЭП, возникающей на фоне  стенозирующего атеросклероза  магистральных артерий.
В исследование были включены  амбулаторные и стационарные пациенты, мужчины и женщины в возрасте  от 18 до 65 лет  с наличием жалоб на снижение памяти, внимания, когнитивной активности и работоспособности.  Критерием включения являлось отсутствие признаков социальной и профессиональной дезадаптации, отсутствие признаков  острого или тяжелого хронического органического поражения головного мозга. Критерием не включения в исследование являлось наличие психиатрических или выраженных поведенческих нарушений, влияющих на адекватность реакций пациента в процессе исследования, наличие тяжелой соматической патологии в стадии декомпенсации.
При разделении на клинические группы кроме клинических критериев мы опирались на нейровизуализационные изменения, выявляемы на КТ и МРТ головного мозга. Для включения в группу сосудистых ЛКН с ДЭП обязательным являлось наличие диффузного поражения белого вещества, лейкоорейоза (объем которого обычно превышает 10% от объема белого вещества полушарий) либо множественных двусторонних лакунарных очагов. Такой критерий включения общепринят в нашей стране (Дамулин И.В. 2006; Локшина А.Б., Захаров В.В. 2006.)

В исследование включены 29 пациентов с диагнозом умеренные когнитивные нарушения, которым были выполнены НЭК (29 больным) и ПЭТ (10 пациентам). По данным НЭК, нарушение нейрометаболизма выявлено у 100% больных, по данным ПЭТ – у 46,3 % пациентов. Точность и чувствительность НЭК были достоверно выше аналогичных при ПЭТ обследовании. НЭК и ПЭТ оценивают разные стороны нейрометаболизма мозга. Снижение метаболизма по данным ПЭТ характеризует структурные органические поражения мозга при последствиях мозговых катастроф, либо начальные проявления нейродегенеративного процесса. Показатели НЭК характеризуют активность, напряженность метаболических реакций, то есть реактивность мозга. Данные ПЭТ важны при определении прогноза развития заболевания, данные НЭК для определения терапевтического лечения.

Ключевые слова: нейроэнергокартирование, позитронно-эмиссионная томография, когнитивные нарушения, нейрометаболизм.

Введение
Одними из наиболее часто встречаемых неврологических симптомов являются нарушения когнитивных функций. Когнитивными функциями (КФ) считаются наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира. К ним относятся память, гнозис, речь, праксис, мышление и интеллект. Снижение когнитивных функций (СКФ) значительно ухудшает качество жизни человека.
В настоящее время выделяют несколько синдромов нарушения КФ:
- деменция - грубые нарушения когнитивных функций, влекущие социальную и профессиональную дезадаптацию.
- умеренные когнитивные расстройства (УКР) – главный критерий: отсутствие социальной, бытовой или профессиональной дезадаптации. Однако УКР уже приводят к затруднениям при осуществлении сложных повседневных действий и обучения, говорят о додементных расстройствах [1,2,3,10].
- легкие когнитивные нарушения (ЛКН) – более ранний синдром, под которым понимают субъективное или объективное ухудшение когнитивных функций, существенно не влияющее на бытовую, профессиональную и социальную деятельность.
Наряду со скрининговыми клиническими и нейропсихологическими методами обследования своевременная диагностика УКР и ЛКР и оценка эффективности лечения нуждаются в объективизации с применением нейрофизиологических и лучевых методов исследования [11.12]. В настоящее время электрофизиологические характеристики и показатели нейрометаболизма додементных расстройств недостаточно изучены, однако именно выявление закономерностей электрофизиологических дисфункций позволит оказать своевременную и наиболее полную помощь пациентам с когнитивными расстройствами.

Материал и методы
Обследовано 118 пациентов с додементными когнитивными расстройствами различной этиологии. Из них обследовано 54 мужчины и 64 женщины в возрасте от 42 до 70 лет (в среднем 53,2 1,8 года). Все пациенты были разделены на 4 клинические группы:
1. Додементные когнитивные нарушения на фоне сосудистой патологии головного мозга (СП).
2. Додементные когнитивные нарушения на фоне психо-вегетативного синдрома и эмоционально-личностных нарушений (ПВС).
3. Додементные когнитивные нарушения на фоне последствий мозговых катастроф (ПМК). В эту группу включены пациенты, перенесшие черепно-мозговую травму (ЧМТ), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), в том числе и серии транзиторных ишемических атак (ТИА).
4. Додементные когнитивные нарушения на фоне дисметаболических (патология щитовидной железы, печени, сахарный диабет, климактерический синдром с нейровегетативными и обменными расстройствами и др.), гипоксических (эпилептический синдром, кардиогенные и соматогенные обмороки, длительные и частые наркозы и др.), токсических (алкоголизм, лекарственные ятрогении и злоупотребления, профессиональные вредности, токсико- и наркомания и др.) поражений головного мозга (ДМГТ).
Нейроэнергокартирование (НЭК) выполнено всем пациентам как на этапе диагностики СКФ, так и на фоне проведенного лечения. Нейроэнергокартирование проводилось на аппаратно-программном комплексе «Нейроэнергокартограф» по 12 стандартным отведениям. Метод основан на измерении уровня постоянных потенциалов (УПП), который отражает состояние кислотно-щелочного равновесия (КЩР) на границе гематоэнцефалического барьера. Уровень постоянного потенциала (УПП) головного мозга – это медленноменяющийся потенциал милливольтного диапазона, интегрально отражающий мембранные потенциалы нейронов, глии и гематоэнцефалического барьера. Активность нейрометаболизма оценивали по фоновому уровню УПП, который регистрировался в течение 5 минут. Затем проводили функциональные афферентные пробы: трехминутную гипервентиляцию, моделирующую физический стресс, с постгипервентиляционным периодом (3 минуты), в течение которого показатели УПП при хорошей адаптации организма должны восстановиться к исходному фоновому уровню. Проводился тест свободных литеральных ассоциаций (или тест быстрой словесности), моделирующий эмоциональный стресс и повороты головы.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) проводилась 35 больным на томографе «ECAT EXACT 47» фирмы «Сименс» с радиофармпрепаратом 18F-ФДГ в дозе 150-220 МБк. Сканирование проводилось в статическом режиме через 30-40 минут после введения 18F-ФДГ. Время обработки данных 35 минут.

Таблица 1 (см. таблицу 1)

Инструментальное обследование больных по группам.

№ п/п Клиническая группа Кол-во пациентов  НЭК ПЭТ
 

Результаты и обсуждение
НЭК проведено всем пациентам с целью выявления локальных изменения метаболизма мозга и межполушарной асимметрии.
В покое по данным НЭК изменение УПП выявлено у 104 больных. Таким образом, точность и чувствительность метода составили соответственно 88,1% и 100%. При использовании провокационных проб с гипервентиляцией и тестом быстрой словесности (ТБСЛ) точность и чувствительность метода составили 100%. Отмечена высокая корреляция нейропсихологических изменений с изменениями нейрометаболизма [4,5,12]. Изменение УПП по группам и областям головного мозга представлено на диаграмме 1.

Диаграмма 1 (см. диаграмму 1)

Как известно, существуют три структурно-функциональных блока мозга, активность которых определяет структуру и особенность когнитивного статуса пациента [3,4,5,7].
Первый структурно-функциональный блок – глубинные структуры мозга, является «энергетическим». При НЭК-исследовании у таких пациентов фиксируются изменения нейрометаболизма (сдвиг КЩР в сторону ацидоза или алкалоза) в так называемых центральных отделах (рис. 1).

Рис. 1. (см. рис. 1). Легкие нейродинамические когнитивные расстройства на фоне психо-вегетативного синдрома с паническими атаками у пациента Р., 44 года.

При сниженной активности третьего структурно-функционального блока – лобных структурах, развиваются регуляторные расстройства (подкорково-лобный когнитивный синдром). На НЭК дисфункция третьего блока мозга определяется как изменение метаболизма лобных структур (рис.2).

Рис. 2. (см. рис. 2). Легкие регуляторные когнитивные расстройства с нарушением исполнительных функций (подкорково-лобный когнитивный синдром) у пациента Н., 45 лет.

Дисфункция второго структурно-функционального блока мозга (темя, висок, затылок), что соответственно фиксируется при НЭК (рис.3).

Рис. 3. (см. рис. 3). Умеренные когнитивные расстройства (регуляторные, операциональные) на фоне дисциркуляторной энцефалопатии у пациентки Ф., 58 лет.

В значительной части исследований отмечено преобладание в нейропсихологическом профиле у больных с сосудистой патологией мозга нейродинамических и регуляторных когнитивных нарушений, преимущественно связанных с патологией или дисфункцией теменно-затылочных и височных областей, что соответствует дисфункции II структурно-функционального блока [3,4,5].
В случаях, когда имеются очаговые морфологические изменения мозга (как правило, в клинической группе последствий мозговых катастроф), карта измененного метаболизма мозга тесно коррелирует с очагами морфологических изменений [4,7,12].
Показатели УПП снижаются над очагами постишемических кист, соединительнотканных и глиозных рубцов.
Усредненный УПП у больных после инсульта повышен. Связано это с тем, что в ишемическом очаге начинаются процессы распада мозговой ткани, приводящие к закислению значительного пространства вне области поражения [4,9]. В условиях сниженного кровоснабжения, когда способность «вымывания» продуктов окисления недостаточна, происходит быстрое общее нарастание ацидоза и повышения УПП на НЭК.
Таким образом, при когнитивном снижении на фоне хронической недостаточности мозгового кровоснабжения или на фоне последствий ОНМК, имеет место общий сдвиг КЩР в сторону ацидоза. Усредненный УПП по НЭК повышен. Однако над областью постишемического рубца, кисты, особенно если этот рубец затрагивает кору, регистрируется снижение УПП (рис. 4).

Рис. 4. (см. рис. 4). Последствия перенесенного ОНМК в бассейне правой СМА у пациента С., 45 лет.

В клинической группе с последствиями мозговых катастроф отмечалось преобладание операциональных нарушений когнитивного статуса.
Проведение афферентных проб по данным НЭК является показателем дезадаптации и срыва ауторегуляции в обеспечении жизнедеятельности и поддержании гомеостаза.
При любом физическом или эмоциональном стрессе функциональная активность мозга и нейрометаболизм возрастают, как реакция адаптации вегетативной нервной системы. Такая адаптация и перераспределение активности необходимы для обеспечения жизнедеятельности организма.
Если при гипервентиляции (модели физического стресса) происходит чрезмерное повышение УПП, значит эта задача для пациента слишком тяжела, и он плохо адаптирован к физическим стрессам (рис. 5).

  
Фон      Гипервентиляция

Рис.5. (см. рис. 5). Чрезмерная реакция на гипервентиляцию у пациентки Г., 39 лет.

Если при проведении гипервентиляции показатели УПП не меняются - вегетативная нервная система слишком ригидная, и пациент не может адаптироваться к физическим нагрузкам (рис.6).

    
Фон     Гипервентиляция     ТБСЛ

Рис.6. (см. рис. 6). Отсутствие реакции на гипервентиляцию и ТБСЛ у пациента Г., 51 год.

Таким образом, при проведении гипервентиляции (модель физического стресса) мы оцениваем степень адаптации в обеспечении жизнедеятельности.
В нашем исследовании полученные результаты представлены в диаграмме 2. Оценка исходного среднего уровня метаболизма оценивалась по данным прибора - норма, умеренно (в 1.4 – 1.9 раз от фоновых показателей) и значительно измененные показатели (более чем в 2 раза).

Диаграмма 2 (см. диаграмму 2).

При оценке степени восстановления показателей УПП к исходному уровню в постгипервентиляционном периоде (ПГВП), оценивалась способность адаптации в поддержании внутреннего гомеостаза. Чем лучше показатели УПП возвращаются за 3 минуты к фоновым показателям, тем у пациента более совершенна вегетативная система (рис. 7,8).

    
Фон     Гипервентиляция    ПГВП

Рис. 7. (см. рис. 7). Пример полного восстановления УПП в ПГВП у пациентки Л., 57 лет.

    
Фон    Гипервентиляция    ПГВП
Рис. 8. (см. рис. 8). Отсутствие восстановления показателей в ПГВП у пациентки П., 51год.

При проведении теста быстрой словесности (ТБСЛ) оценивается степень адаптации организма на эмоциональную нагрузку, эмоциональный стресс.
Степень реакции на ТБСЛ (модель эмоционального стресса) оценивалась относительно минимальных показателей в постгипервентиляционном периоде: умеренное увеличение – изменение УПП в 1,2-1,4 раза; значительное увеличение – изменение более чем в 1,5 раза. Полученные результаты приведены в диаграмме 3.

Диаграмма 3 (см. диаграмму 3).

Как видно из приведенных диаграмм, в постгипервентиляционном периоде на 2-й минуте лишь у 13% пациентов с легким когнитивным снижением различной этиологии наблюдалось восстановление УПП до фоновых показателей и еще у 25% - частичное восстановление в ПГВП. Легкие когнитивные расстройства часто выступают как первые клинические признаки дезадаптации и срыва ауторегуляции в ответ на патологическое воздействие окружающих факторов (атмосферные колебания, физические и психо-эмоциональные стрессы, и др.).
Первыми проявлениями такой дезадаптации являются функциональные нарушения нейрометаболизма мозга, которые выражаются повышенным или пониженным уровнем энергетического обмена, межполушарной асимметрией.
ПЭТ проведена 35 пациентам с додементными когнитивными расстройствами различной этиологии. Распределение обследованных пациентов приведено в табл. 1.
При проведенном ПЭТ исследовании в 54,3% случаев (у 19 человек из 35) зарегистрирован нормальный метаболизм. У 5 человек из 35 (14,3%) имело место диффузное понижение метаболизма. У 1 пациента было зарегистрировано диффузное повышение метаболизма. У остальных 10 (28,6%) имели место локальные (очаговые) изменения нейрометаболизма.

Диаграмма 4 (см. диаграмму 4).

Нормальный метаболизм, как было уже сказано, по данным ПЭТ, был зарегистрирован у 19 человек. Из них в 36.8% (7 человек из 19) у пациентов с ТДГЭП, в 31.6% (6 человек из 19) у пациентов с сосудистой патологией головного мозга с умеренными проявлениями дисциркуляторной энцефалопатии, в 15.8% (у 3 пациентов из 19) с ПМК и, также, в 15.8% у пациентов с ПВС. Диффузное понижение метаболизма по данным ПЭТ было зарегистрировано всего у 5 человек, из них 3 человека были с сосудистой патологией головного мозга и с клиническими признаками ДЭП, 1 пациентка с ТДГЭП , 1 пациентка с последствиями ЧМТ. Таким образом, точность и чувствительность метода составили соответственно 46,3% и 100%.
Из 10 случаев зарегистрированных очаговых изменений метаболизма по ПЭТ в 7 случаях пациенты были из группы ПМК (пятеро с последствиями ОНМК и двое с последствиями ЧМТ). Один пациент был с выраженными клиническими признаками дисциркуляторной энцефалопатии. Две пациентки была из группы ТДГЭП.
Таким образом, нормальные показатели метаболизма мозга по данным ПЭТ могут встречаться приблизительно равномерно во всех клинических группах пациентов с когнитивным снижением.
Диффузное понижение нейрометаболизма, по данным ПЭТ, встречается чаще в группе с выраженными клиническими признаками ДЭП.
Наличие очаговых изменений метаболизма по данным ПЭТ, имеют достоверную корреляцию с наличием морфологических изменений мозга по данным МРТ в одной клинической группой «последствия мозговых катастроф».
Соотношение данных ПЭТ головного мозга и НЭК.
Метод НЭК и ПЭТ оценивают состояние утилизации (метаболизма) глюкозы мозгом, а, следовательно, и состояние энергетической активности мозга [1,6,8,11,12]. Но если ПЭТ показывает состояние основного вида энергообмена – аэробного катаболизма глюкозы, то НЭК отражает состояние его резервного звена – анаэробного гликолиза, катаболизма кетоновых тел, аминокислот.
Как известно, энергетические потребности мозга осуществляются на 80-85% за счет аэробного катаболизма глюкозы. Если поступление глюкозы в мозг снижается или в результате повышенного уровня возбуждения мозга требуется дополнительная энергия, то увеличивается роль анаэробного гликолиза - резервного механизма энергообмена. Но при выраженном и/или длительном повышении функциональной активности мозга, а также при патологии, происходит чрезмерное накопление продуктов окисления жирных кислот и анаэробного гликолиза, изменяется кислотно-щелочное равновесие, происходит снижение рН мозга – развивается ацидоз. Чем ниже рН, тем выше уровень постоянного потенциала (УПП). Всем 35 пациентам, обследованным методом ПЭТ, было проведено и НЭК.
У всех пациентов с диффузным снижением метаболизма по данным ПЭТ имели место повышенные показатели УПП по НЭК (в 80%-значительное повышение УПП и в 20%-умеренное повышение УПП). У пациентки с диффузным повышением метаболизма мозга по ПЭТ регистрировалось легкое понижение УПП по НЭК относительно эталонных показателей.
Такие, противоречивые данные объясняются тем, что ПЭТ и НЭК определяют разные стороны метаболизма мозга. Так ПЭТ регистрирует основной вид энергообмена, то изменения (увеличение или понижение метаболизма) по ПЭТ, определяются при органической патологии с морфологическим дефектом мозговой ткани, либо при стойких, длительно сохраняющихся выраженных функциональных нарушениях. При НЭК определяется состояние резервного пути энергообмена, активность биохимических метаболических процессов в мозге. Таким образом, если основной путь нейрометаболизма по какой-то причине снижается, то резервный наоборот увеличивается. Если же основной путь метаболизма увеличен, то резервному активно «включаться» нет необходимости, и он понижен.
Именно поэтому, как известно, при подкорковых очагах нарушений мозгового кровообращения, при ПЭТ регистрируется понижение нейрометаболизма в очагах поражения, а при НЭК будет регистрироваться повышение УПП, так как в результате развивающейся гипоксии, происходит снижение аэробного обмена глюкозы. В результате анаэробного метаболизма глюкозы (компенсаторно усиливающегося) происходит накопление лактата и снижение интранейронального pH.
Представленные высокотехнологичные методы исследования оценивают разные стороны нейрометаболизма мозга. Снижение метаболизма по данным ПЭТ характеризует структурные органические поражения мозга при последствиях мозговых катастроф, либо, вероятно, начальные проявления нейродегенеративного процесса. Показатели УПП по данным НЭК характеризуют активность, напряженность метаболических реакций, то есть реактивность мозга. Таким образом, данные ПЭТ важны при определении прогноза развития заболевания, а данные НЭК для определения терапевтического лечения.

Выводы
1. Легкие и умеренные когнитивные нарушения часто встречаются на фоне отсутствия органических морфологических изменений головного мозга, без признаков нарушения кровоснабжения мозга. Единственным объективным фактором патологических проявлений в данных случаях является изменение нейрометаболизма и нейроэнергетики мозга.
2. Нарушение нейрометаболизма при отсутствии каких-либо органических изменений мозга можно считать функциональной стадией развития энцефалопатии с когнитивными расстройствами.
3. Изменения нейрометаболизма мозга важны для подбора адекватной медикаментозной терапии при додементных когнитивных расстройствах.
4. Легкие когнитивные расстройства часто выступают как первые клинические признаки дезадаптации организма и срыва вегетативной ауторегуляции функций в ответ на патологическое воздействие окружающих факторов.
5. Изменения реактивности мозга разнообразны и зависят от исходного уровня нейрометаболизма, от стадии реакции на стресс. Особенности нарушения нейрометаболизма следует учитывать при назначении активирующей или седативной нейрометаболической терапии.

1.  Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные представления о механизмах развития и лечении. // Консилиум медикум. – 2007. –  № 8. – С. 72–79.
2.  Левин О.С. Клинико-магнитно-резонансно-томографическое исследование дисциркуляторной энцефалопатии с когнитивными  нарушениями. // Дис. канд. мед. наук. М. – 1996. – 153 с.
3. Лурия А.Р. Высшие  корковые  функции человека и их нарушения при локальных поражениях головного мозга.-М.: Изд-во МГУ, 1969. – 204 с.
4. Одинак М.М., Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю. Нарушение когнитивных функций при цереброваскулярной патологии. – СПб.: ВМедА, 2006. – 158 с.
5. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Легкие когнитивные расстройства в пожилом возрасте. // Неврологический журнал. – 2004. – № 1. – С. 4–8.
6. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. Дисциркуляторная энцефалопатия. М. – РКИ Северо пресс. – 2000. – 32 с.
7.  Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Когнитивные нарушения. // Неврологический журнал. –  2001. – № 3. –  С. 10–8. 
8. Drzezga A., Lautenschlager N., Siebner H. et al. Cerebral metabolic changes accompanying conversion of mild cognitive impairment into Alzheimer’s disease: a PET follow-up study. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. – 2003. – V. 30. – P. 1104–1113.
9. Galluzzi S., Sheu C.-F., Zanetti O. et al. Distinctive clinical features of mild cognitive impairment with subcortical cerebrovascular disease. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. – 2005. – V. 19. – P. 196–203.
10. Reisberg B., Prichep L., Mosconi L. et al. The pre-mild cognitive impairment, subjective cognitive impairment stage of Alzheimer’s disease. // Alzheimer’s & Dementia. – 2008. – V. 4. – P. 98–108.
11. Silverman D.H.S. Brain 18F-FDG PET in the diagnosis of neurodegenerative dementias: Comparison with perfusion SPECT and with clinical evaluations lacking nuclear imaging. // J. of Nucl. Medicine. – 2004. – V. 45. – P. 594–607.
12. Wolf  H., Jelic V., Gertz H.J. et al. A critical discussion of the role of neuroimaging in mild cognitive impairment. // Acta. Neurol. Scand. – 2003. – V. 107. – P. 52–76.