Резистин и сердечно-сосудистые заболевания

Введение

 Резистин представляет собой гормон, состоящий из 108 аминокислот с кристаллической структурой, принадлежащий к семейству белков, богатых цистеином, известных как резистиноподобные молекулы (RELM), характеризующихся наличием 10-11 цистеиновых групп.   Адипоциты являются основным источником резистина у грызунов, хотя у людей основными источниками являются моноциты и макрофаги - факт, который предполагает связь между резистином и воспалением.  В различных исследованиях сообщалось о высоком уровне резистина в плазме у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые не коррелируют с наличием артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета (СД), курения или индекса массы тела (ИМТ), но которые связаны с С-реактивной  концентрация белка (СРБ).  Это говорит о том, что резистин связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями через воспалительный процесс.  Другие исследования предполагают, что воспаление является не единственным фактором, связанным с этой ассоциацией.  В настоящем обзоре обсуждается роль резистина в сердечно-сосудистых заболеваниях.

Литературный обзор

 Резистин, артериосклероз и артериальная гипертензия

 Резистин, по-видимому, участвует в патогенезе артериосклероза, благодаря его связи с воспалительными процессами и его роли в эндотелиальной дисфункции.  Согласно различным исследованиям in vitro, резистин стимулирует высвобождение эндотелиальных клеток эндотелина 1 (ET-1), белка 1 адгезии сосудистых клеток (VCAM-1), молекулы 1 межклеточной адгезии (ICAM-1), белка-1 хемоаттрактанта моноцитов (MCP).  -1) и пентраксин 3 (PTX3) и снижает экспрессию фактора 3, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (TNF). Резистин также активирует гладкую мускулатуру аорты человека через внеклеточные пути, связанные с протеинкиназой, активируемой митогеном р42 / 44 и сигнальными путями протеинкиназы В.  Кроме того, резистин способствует накоплению липидов в макрофагах, что приводит к образованию пенистых клеток за счет воздействия на рецепторы фагоцитов класса A, кластер дифференцировки 36 (CD36) и аденозинтрифосфат-связывающий кассетный транспортер A1 в макрофагах.  Резистин также может вызывать эндотелиальную дисфункцию за счет окислительного стресса и снижения эндотелиальной синтазы оксида азота. Новые данные показывают, что протеинкиназа C-эпсилон (PKCε) и toll-подобный рецептор 4 (TLR4) синергически способствуют активации ядерного фактора каппа-энхансера активированных B-клеток (NF-kB) в регуляции воспаления, опосредованного  резистин в макрофагах человека .  Рагураман и соавт.  показали, что дисфункция клеток гладких мышц сосудов, связанная с резистином и гиперплазией интимного слоя, связана с активацией NADPH-оксидазы (Nox), зависящей от PKCε, и образованием активных форм кислорода (ROS).  Авторы предполагают, что путь PKCε-Nox может стать возможной новой мишенью в лечении атеросклеротических осложнений, связанных с резистином.

У людей резистин экспрессируется в основном воспалительными клетками, такими как макрофаги, а активация воспалительного каскада вызывает экспрессию резистина.  Различные исследования описывают связь между уровнями резистина в плазме и концентрацией СРБ .  Однако в других исследованиях сообщалось о повышенных уровнях резистина по отношению к кальцификации коронарных артерий, независимо от концентрации СРБ , что позволяет предположить, что воспаление является не единственным посредническим фактором в этой ассоциации.  При атеросклеротических аневризмах инфильтрирующие макрофаги секретируют резистин, который, в свою очередь, индуцирует выработку эндотелиальных клеток PAI-1 и ET-1, а также миграцию клеток гладких мышц сосудов.  Burnett et al.  показали, что как мРНК, кодирующая резистин, так и сам белок присутствуют в атеросклеротических поражениях аорты у крыс с дефицитом аполипопротеина Е, и что уровни резистина повышены у пациентов с ранней коронарной болезнью по сравнению с пациентами с ангиографически нормальными коронарными артериями .

 С точки зрения клинического применения, повышенные уровни резистина связаны с повышенным риском АГ у женщин без диабета.  Определенные полиморфизмы гена резистина связаны с повышенным систолическим артериальным давлением .  Концентрация резистина повышается не только у лиц с диабетом , но и у пациентов с предгипертонией .  В метаанализе, опубликованном Zhang et al., были проанализированы четырнадцать исследований типа «случай-контроль», включающих 718 пациентов с гипертонической болезнью и 645 пациентов с нормальным артериальным давлением.  Была обнаружена значительная связь между концентрацией резистина в сыворотке крови и артериальной гипертензией, особенно в азиатских и латиноамериканских популяциях и у пациентов с диабетом.

Резистин и ишемическая болезнь сердца

 Многие исследования показали, что повышенная концентрация резистина связана с высоким риском развития ишемической болезни сердца .  Уровень резистина особенно высок у пациентов с ишемической болезнью и сниженной чувствительностью к инсулину и сахарным диабетом.  У лиц с острым коронарным синдромом (ОКС) уровни резистина выше, чем у пациентов со стабильной стенокардией, а концентрация резистина коррелирует с количеством коронарных артерий со стенозом> 50%.  В другом исследовании у пациентов с ОКС был обнаружен повышенный уровень резистина, и только в этой группе было показано, что резистин коррелирует с концентрацией СРБ.  Пропорциональное увеличение резистина наблюдается в зависимости от количества стенотических коронарных артерий, и считается, что гормон является достоверным предиктором ОКС .  Резистин также предсказывает коронарную кальцификацию и метаболический синдром  и независимо ассоциирован с артериальной ригидностью ( по данным Балтиморского исследовании старения).

 Резистин и сердечная недостаточность

 Хотя связь между человеческим резистином и сердечной недостаточностью изучена не так широко, как связь между резистином и ишемической болезнью, существует все больше свидетельств того, что повышение резистина связано с развитием и ухудшением сердечной недостаточности.  Уровни сывороточного резистина выше у пациентов с сердечной недостаточностью и повышаются с прогрессирующим функциональным классом Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).  Более того, частота сердечных событий выше у пациентов с высоким уровнем резистина по сравнению с нормальными уровнями в контексте сердечной недостаточности.

 Исследование Framingham Offspring предполагает, что уровни резистина обратно коррелируют с фракционным укорочением левого желудочка - маркером систолической функции левого желудочка и что резистин является независимым предиктором сердечной недостаточности в той же когорте.  В общей сложности 2902 пожилых человека с сердечной недостаточностью, включенных в исследование «Здоровье, старение и состав тела», включающее период наблюдения 9 лет, показали повышенный риск госпитализации из-за сердечной недостаточности при наличии повышенного уровня резистина после  контроль известных факторов риска.  Исследование «Сердце и душа» ветеранов Соединенных Штатов с известной стабильной ишемической болезнью обнаружило, что люди с уровнями резистина в верхнем квартиле подвержены повышенному риску сердечной недостаточности и смерти после контроля возраста, пола и расы.

 Резистин и цереброваскулярные заболевания

 Исследование PRIME, большое проспективное исследование с участием 9771 пациента, наблюдавшегося в течение 10 лет, показало, что повышенные уровни резистина в значительной степени связаны с наличием ишемического инсульта .  Эта связь ранее не была выявлена ​​в большой когорте людей среднего возраста.  Однако повышенный резистин связан с повышенным риском инфаркта миокарда.  Результаты обсервационного исследования Инициативы по охране здоровья женщин, опубликованного в начале 2011 года, показывают, что резистин, а не адипонектин или лептин, является прогностическим фактором ишемического инсульта у женщин в постменопаузе.  Резистин связан с повышенным риском ишемического инсульта, хотя, как ни странно, эта корреляция уменьшается после контроля за СРБ (хотя статистическая значимость сохраняется), что позволяет предположить, что эта связь может быть объяснена только частично концентрацией СРБ].  В другой группе пациентов с многососудистым ишемическим заболеванием, наблюдаемым в течение одного года, резистин, но не адипонектин, был идентифицирован в качестве независимого предиктора сердечных и мозговых событий, таких как цереброваскулярные катастрофы.

 Кроме того, после ишемической цереброваскулярной катастрофы уровни резистина оказались предикторами риска смерти или неврологической инвалидности в течение 5 лет.  Недавний мета-анализ 10 исследований с участием 1829 пациентов с острым инфарктом головного мозга и 1557 здоровых людей в контрольной группе выявил сравнительно более высокие уровни резистина среди первых.  Анализ по подгруппам выявил значительную связь между концентрацией резистина и острым инфарктом головного мозга у азиатов, но не у кавказцев.

Заключение

 Имеются данные о возможной роли резистина в патогенезе артериосклероза, обусловленного его участием в воспалительных процессах и эндотелиальной дисфункции.  Атеросклеротические поражения содержат как мРНК, кодирующую резистин, так и сам белок;  инфильтрирующие макрофаги секретируют резистин, а последний индуцирует высвобождение различных молекул, участвующих в эндотелиальной дисфункции, а также активацию клеток гладких мышц.  Резистин также вызывает эндотелиальную дисфункцию в результате окислительного стресса.  В обычной клинической практике появляется все больше доказательств того, что повышенные уровни резистина в сыворотке связаны с АГ, ишемической болезнью, развитием и ухудшением сердечной недостаточности и наличием ишемического инсульта.  Тем не менее, многие детали еще нуждаются в уточнении, чтобы подтвердить роль и значение резистина в патогенезе и лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний.