Амилоидоз сердца (обзор современных данных)

Номенклатура

Правильная номенклатура использует букву «А» для амилоида, за которой следуют буква (буквы), указывающая на основной депонируемый белок. Например, амилоидоз легкой цепи представляет собой «AL» («A» для амилоида и «L» для легкой цепи). Транстиретин-амилоидоз - «ATTR» («A» для амилоида и «TTR» для транстиретина). Такие термины, как «первичный амилоидоз», «вторичный амилоидоз», «сенильный амилоидоз» и «семейная амилоидная кардиомиопатия», часто приводят к путанице и их, как правило, следует избегать.

Подавляющее большинство сердечного амилоидоза вызвано одним из двух белков: легкими цепями или транстиретином. Далее следует обсуждение презентаций и конкретных методов лечения для этих двух подтипов.

Light-Chain (AL) Амилоидоз

Наиболее часто диагностируемой формой системного амилоидоза является AL амилоидоз. Полное обсуждение патофизиологии заболевания выходит за рамки этого обзора, но краткое рабочее понимание полезно, чтобы лучше понять варианты лечения.

Плазматические клетки находятся в основном в костном мозге и вырабатывают большое количество антител. Антитела состоят из тяжелых цепей и легких цепей. Когда плазматическая клетка становится клональной (по существу становится злокачественной), она и ее клоны обычно продуцируют клональное антитело и клональный избыток легкой цепи, связанный с этим антителом. На данный момент, есть три возможных результата:

Клон плазматических клеток захватывает небольшую часть костного мозга, и легкая цепь безвредно выводится с мочой. Это состояние называется моноклональной гаммопатией неопределенного значения.

Клон плазматических клеток занимает большую часть костного мозга, что может привести к гиперкальциемии, анемии, литическим поражениям и / или почечной дисфункции. Это состояние называется миеломой.

Клон плазматических клеток производит легкую цепь, которая склонна к неправильному складыванию в бета-плиссированные листы. Эти легкие цепи циркулируют в кровотоке и откладываются в одной или нескольких тканях. Это состояние называется AL амилоидоз.

Отложения амилоида AL могут встречаться практически в любом органе, и характер поражения органов варьируется от пациента к пациенту. Распространенные участки вовлечения и связанные с ними проявления включают почки (альбуминурия и потенциальная почечная недостаточность), печень (повышение уровня щелочной фосфатазы и потенциальная печеночная недостаточность), желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) (дисфагия, запор, мальабсорбция и желудочно-кишечное кровотечение), язык ( макроглоссия) и нервы (периферическая невропатия и вегетативная дисфункция). Пациенты редко имеют клиническое поражение всех этих систем органов.

Сердечные проявления включают сердечную недостаточность (СН) (диастолическая> систолическая) и аритмии (тахиаритмия / брадиаритмия). Ключом к диагнозу является желудочковая «гипертрофия», наблюдаемая на эхокардиографии с неадекватно мало выраженными электрическими изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ). Натрийуретический пептид B-типа и натрийуретический пептид pro-B-типа N-конца обычно повышен при сердечном амилоидозе, и анализы тропонина часто являются хронически положительными при низких уровнях (0, 1-1 нг / мл) из-за продолжающегося постепенного разрушения кардиомиоцитов.

Транстиретин (АТТР) амилоидоз

Транстиретин (преальбумин) является обильным белком, вырабатываемым печенью, и функционирует в качестве переносчика тироксина и ретинола. Обычно он циркулирует преимущественно как гомотетрамер с небольшим количеством транстиретина, циркулирующего в мономерной форме. Мономерная форма транстиретина склонна к неправильному складыванию и постепенно откладывается в виде амилоидных отложений.

Существуют два основных подтипа амилоидоза ATTR: ATTR природного типа и мутантный ATTR. В случае ATTR природного типа белок транстиретина является нормальным (не мутированным) белком и в течение десятилетий постепенно откладывается в виде амилоидных отложений. Хотя небольшие количества отложений могут возникать в мягких тканях (вызывая синдром запястного канала) и сосудистой сети, первичные патологические отложения возникают в сердце.

Пациенты с мутантным ATTR были рождены с патологической мутацией в гене транстиретина, приводящей к ускоренному отложению амилоида. Мутантный ATTR чаще всего откладывается в сердце и / или нервах, причем характер отложения в значительной степени зависит от мутации. В Соединенных Штатах наиболее часто встречающейся мутацией является мутация V122I; он присутствует у 3-3, 5% лиц африканского происхождения. Точная пенетрантность мутации неизвестна и, вероятно, <10% 1, но это почти наверняка является сильно недиагностированной формой сердечной недостаточности в афро-американской популяции.

Диагностика

Окончательный диагноз амилоидоза требует биопсии. В качестве места иногда выбирают подкожную клетчатку живота из-за легкости и низкой травмоопастности процедуры. Тем не менее, этот метод страдает от относительно низкой чувствительности; даже в положительных случаях часто бывают неадекватные амилоидные отложения, чтобы окончательно типировать заболевание (ATTR, AL и т. д. ). Таким образом, общая практика в Стэнфордском амилоидном центре заключается в биопсии клинически вовлеченного органа (то есть сердца при подозрении на амилоидоз сердца), потому что эта практика имеет почти 100% чувствительность / специфичность и практически всегда допускает окончательный подтип. Подтипирование может быть выполнено с помощью иммунофлуоресценции или отправлено в реферальную лабораторию для масс-спектрометрии. Если есть какие-либо сомнения относительно диагноза, основанного на иммунофлуоресцентном окрашивании, следует выполнить масс-спектрометрию.

Лабораторные анализы на наличие амилоидоза AL включают анализ дисфункции других органов (например, протеинурии, щелочной фосфатазы) и непосредственное измерение циркулирующих легких цепей. Анализ свободных легких цепей может быть полезен как для оценки вероятности диагноза до биопсии (например, нормальные циркулирующие легкие цепи делают диагноз амилоидоза AL маловероятным), так и для мониторинга реакции заболевания на химиотерапию.

При амилоидозе ATTR важно предложить генетическое тестирование гена транстиретина. Наличие патологической мутации может повлиять на варианты клинических исследований, предсказать места поражения органов и иметь отношение к членам семьи.

При любой форме сердечного амилоидоза доминирующим признаком визуализации является появление «гипертрофии» сердца. «Гипертрофия» при визуализации представляет собой отложение амилоидных фибрилл, а не гипертрофию / гиперплазию миоцитов, что объясняет, почему изменения ЭКГ не выражены. Важно отметить, что степень гипертрофии является переменной, поэтому у пациента без классических результатов визуализации важно поддерживать клиническое подозрение в соответствующих обстоятельствах (например, необъяснимая сердечная недосоаточность у пациента с миеломой или необъяснимая сердечаня недостаточность у пациента с протеинурией / макроглоссия).

Сердечный амилоидоз вызывает аномальные паттерны позднего усиления гадолиния по сердечному магнитному резонансу (CMR) как в глобальном трансмуральном, так и в субэндокардиальном распределении. Часто встречаются также подъемы во время спин-решеточной релаксации миокарда на CMR. Трансторакальная эхокардиография обычно выявляет базальные> преобладающие апикальные нарушения при их деформации. Хотя степень CMR и аномалии деформации коррелировали с исходами у пациентов, на сегодняшний день трудно с уверенностью сказать, что они добавляют дополнительную информацию по сравнению с другими прогностическими моделями. Кроме того, эти модели все же не достаточно специфичны для диагностики амилоидоза, чтобы избежать необходимости постановки точного диагноза, подтвержденного биопсией.

Роль повторных оценок позднего усиления гадолиния или времен спин-решеточной релаксации на CMR или оценки деформации с использованием эхокардиографии неясна. Что касается амилоидоза AL, неясно, что данный мониторинг значительно улучшает оценку реакции на заболевание, используя изменения в легких сывороточных цепях и биомаркерах сердца.

Прогноз

Прогноз при амилоидозе зависит, прежде всего, от степени поражения сердца и, при AL-амилоидозе, от уровня циркулирующих легких цепей. Поскольку возможности химиотерапии в последние годы значительно расширились, прогноз для амилоидоза AL также заметно улучшился, при этом ожидаемая продолжительность жизни большинства пациентов, включая многих из них со значительным поражением сердца, измеряется годами, а не месяцами. Прогноз в ATTR амилоидоз, как правило, лучше, чем при амилоидозе AL, хотя обе формы заболевания все еще имеют высокую годовую смертность.

Для AL амилоидоза были предложены различные системы стадирования, большинство из которых сосредоточено в основном на степени поражения сердца. Широко используемая система стадирования, опубликованная в 2004 году, основывалась исключительно на двух биомаркерах сердца: тропонине (T или I) и N-терминальном натрийуретическом пептиде про-B-типа. Степень оценки была оценена как 1, 2 или 3 в зависимости от того, 0, 1 или 2 биомаркера были повышены. Этапная система успешно выявила четкие кривые выживаемости, хотя общая выживаемость оставалась неутешительной во всех 3 группах с медианной выживаемостью 26, 4, 10, 5 и 3, 5 мес на стадиях 1, 2 и 3 соответственно. Пересмотренная система этапов была опубликована той же группой в 2012 году, добавив абсолютную разницу в свободных легких цепях в качестве третьей переменной, таким образом, разделив пациентов на 4 этапа. В дополнение к повышению точности этапов, эта система продемонстрировала улучшения в целом. Выживаемость на всех стадиях со средней выживаемостью 94, 1, 40, 3, 14 и 5, 8 месяцев для стадий 1, 2, 3 и 4 соответственно. С продолжающимся развитием химиотерапии, вероятно, что выживание данных пациентов продолжит существенно улучшаться.

Лечение

Лечение АЛ-амилоидоза происходит по двум параллельным путям: лечение последствий дисфункции органов при одновременной попытке замедлить прогрессирование заболевания путем уничтожения клональных плазматических клеток (и, следовательно, сокращения циркулирующих патологических легких цепей) с помощью химиотерапии.

Специфическое для сердца лечение всех форм амилоидоза в значительной степени включает управление объемом (диуретики / ограничение соли) и управление аритмией. Нейрогормональные антагонисты, обычно используемые при СН, часто плохо переносятся и контрпродуктивны. В частности, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина часто приводят к гипотонии (из-за вегетативной дисфункции и наличия небольшой полости левого желудочка с неспособностью увеличивать ударный объем в ответ на вазодилатацию), и бета-блокаторы часто усугубляют брадиаритмию. Дигоксин связывается с амилоидными фибриллами, что приводит к потенциальной токсичности дигоксина даже при нормальных уровнях в крови, и его, как правило, следует избегать.

Кардиостимуляторы часто необходимы из-за высокой распространенности заболеваний, связанных с проводимостью (особенно при амилоидозе ATTR). Мерцательная аритмия встречается часто и часто плохо переносится, часто требуя кардиоверсии и / или антиаритмической терапии (чаще всего амиодарона). Желудочковые аритмии и внезапная сердечная смерть также распространены. Исторически сложилось так, что имплантируемые кардиовертер-дефибрилляторы (ICD) не поощрялись из-за плохого прогноза, связанного с амилоидозом сердца, но более поздние данные свидетельствуют о том, что ICD могут быть эффективной частью стратегии лечения у пациентов с разумным прогнозом от амилоидоза сердца (> 1 года). )

Поскольку сердечный амилоидоз необратим и часто может быть связан с тяжелыми симптомами и высокими показателями смертности, сердечно-сосудистую трансплантацию следует рассматривать у хорошо отобранных пациентов. Трансплантация сердца должна сопровождаться стратегией на основе химиотерапии для контроля производства легких цепей. При амилоидозе ATTR важно исключить значительную неврологическую вовлеченность пациентов с семейными формами. Во всех случаях мы рекомендуем проводить трансплантацию только в центрах, где есть опыт трансплантации пациентов с амилоидозом.

За последнее десятилетие варианты химиотерапии при амилоидозе AL заметно улучшились, так что большинство пациентов могут достичь значительного снижения (и иногда полной нормализации) своих циркулирующих патологических легких цепей. Химиотерапия обычно включает комбинацию нескольких классов противоопухолевых средств, включая алкилаторы (например, мелфалан или циклофосфамид), стероиды (например, дексаметазон), ингибиторы протеаз (например, бортезомиб или карфилзомиб) и / или иммуномодуляторы (например, леналидомид). Альтернативная стратегия включает пересадку ауто-стволовых клеток с использованием высокодозной химиотерапии с алкилирующим агентом. Хотя трансплантация ауто-стволовых клеток может быть эффективным методом снижения легких цепей и используется во многих центрах, единственное рандомизированное исследование, сравнивающее его со стандартной химиотерапией, показало, что трансплантация ауто-стволовых клеток имеет худшие результаты. Стандартные варианты химиотерапии в течение последнего десятилетия, практика нашего центра заключается в том, чтобы проводить трансплантацию ауто-стволовых клеток лишь в редких случаях.

Поскольку ATTR амилоидоз не является злокачественным процессом, химиотерапия не играет никакой роли. Хотя в настоящее время нет утвержденных препаратов, модифицирующих заболевание, для лечения амилоидоза АТТР, несколько препаратов были изучены и / или находятся на поздней стадии испытаний. К ним относятся следующие:

Дифлунизал. Этот нестероидный противовоспалительный препарат, одобренный для лечения боли при артрите, стабилизирует тетрамерную форму транстиретина. Рандомизированное исследование продемонстрировало замедление прогрессирования заболевания среди пациентов с полинейропатией из-за мутантного амилоидоза ATTR. Поскольку нестероидные противовоспалительные препараты сравнительно противопоказаны при СН, это вряд ли будет хорошим вариантом для кардиомиопатии ATTR.

Tafamidis. Этот агент одобрен в некоторых частях мира (Европа и Япония) для мутантного амилоидоза ATTR, вызывающего полинейропатию, но не одобрен в Соединенных Штатах. Фаза 3 исследования, посвященная изучению его полезности при кардиомиопатии ATTR (как ATTR природного типа, так и мутантного ATTR), завершила регистрацию, и результаты ожидаются.

РНК-интерференция. Два агента, которые действуют через небольшие интерферирующие РНК или РНК-интерференции (уменьшая выработку транстиретина печенью), находятся в фазе 3 испытаний на амилоидоз ATTR, включая как полиневропатию, так и кардиомиопатические формы.

Резюме

Парадигма сердечного амилоидоза заметно изменилась за последнее десятилетие, все большее количество пациентов, диагностируемых в плане амилоидоза и с заметными улучшениями в терапевтических вариантах. Диагностические признаки включают необъяснимую гипертрофию желудочков с невыражеными изменениями ЭКГ и необъяснимую СН, возникающую с характерной дисфункцией других органов. Окончательный диагноз требует биопсии и имеет решающее значение для окончательного подтипирования амилоидных отложений (например, AL и ATTR).

В случае амилоидоза AL лечение должно начинаться незамедлительно с химиотерапии (наш предпочтительный вариант) или аутотрансплантации стволовых клеток. В случае амилоидоза ATTR пациенты должны быть направлены для оценки для включения в одно из текущих клинических испытаний. Кардиологическая коррекция в первую очередь включает диуретики / ритм-контроль. Для отдельных пациентов следует рассмотреть возможность имплантации ICD или трансплантации сердца.

Поскольку заболевание, как правило, требует многопрофильной экспертизы, мы рекомендуем, когда это возможно, обращаться в амилоидный центр для консультации.