Генетика метаболизма фолатов

Группа соединений фолатов играет ведущую роль в широком спектре жизненно важных процесов:

• Стимулирует эритропоэз
• Участвует в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, витаминов
• Участвует в обмене холина, гистидина
• Является важным сопутствующим фактором в метилировании ДНК и РНК
• Способствует регенерации мышечной ткани
• Влияет на развитие быстрорастущих тканей (кожа, оболочки ЖКТ, костный мозг)
• Способствует нормальному созреванию и функционированию плаценты
• Оказывает эстрогеноподобное действие
• Выполняет защитную функцию при беременности по отношению к действию на плод тератогенных и повреждающих факторов

Фолатный цикл – каскадный процесс превращения фолиевой кислоты в доступное для усваивания организмом производное – 5-метилтетрагидрофолат. Процесс контролируется ферментом метилентетрагидрофолатредуктазой (MTHFR). Обмен фолатов является источником одноуглеродных фрагментов (метильной группы –СН3) для жизненно важных клеточных процессов: биосинтеза пуриновых нуклеотидов и превращения уридинионофосфата в тимидилат; митилирования ДНК и РНК.

С фолатным циклом сопряжён цикл образования метионина из гомоцистеина, который проходит при участии витамина В12 и двух ферментов: метионин-синтазы (MTR) и метионин-синтаза-редуктазы (MTRR).

Нарушения метаболизма фолатов влияют на стабильность ДНК двумя основными способами:

• Подавление синтеза тимидилата, в результате чего формируется несбалансированный нуклеотидный пул
• Низкий уровень S-аденозилметионина, что приводит к недостаточному метилированию ДНК и вызывает нарушение регуляции генной экспрессии

Поскольку метаболизм фолатов является важным звеном базовых биологических процессов, то его нарушения, в том числе генетически обусловленные, рассматриваются как фактор высокого риска развития патологических состояний: сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), онкологических заболеваний, нарушений репродуктивных функций и патологий развития плода.

С точки зрения вклада в развитие ССЗ рассматриваются два процесса, связанные с фолатным циклом: накопление гомоцистеина и нарушение процессов метилирования ДНК.

Основным повреждающим эффектом повышения уровня гомоцистеина является активация атеротромбоза за счёт многочисленных механизмов. Установлено, что у больных с повышенным уровнем гомоцистеина риск смерти от всех сердечно-сосудистых причин был выше в 1,7 раза, от инфаркта миокарда – в 3,4 раза, от инсульта – в 4,3 раза, чем у больных с нормальным уровнем гомоцистеина. Кроме того, гомоцистеин является частичным агонистом рецепторов глицина. При таких состояниях, как инфаркт и травма мозга, когда концентрация глицина возрастает, даже незначительные концентрации гомоцистеина начинают оказывать выраженное нейротоксическое воздействие. Эффективность метаболизма гомоцистеина напрямую зависит от достаточности фолатов в организме и полноценного функционирования фермента MTHFR.

Роль генетически обусловленных нарушений метаболизма фолатов была доказана для пациентов с инфарктом миокарда и ишемическим инсультом: наличие полиморфизма MTHFR C667T было ассоциировано с тромботическими событиями. Тем не менее следует отметить, что само по себе носительство условно «неблагоприятных» аллельных вариантов генов ферментов фолатного цикла повышает риск ССЗ в случае отсутствия коррекции уровня фолатов в организме. Исследования показали, что носительство полиморфных аллелей MTHFR C667T не влияло на прогноз больных с нормальным уровнем фолиевой кислоты, в то время как при низком фолатном статусе риск основных коронарных событий был повышен на 32% у гетерозиготных носителей и на 44% у гомозиготных носителей аллели 667TT, а также была отмечена тенденция к повышению сердечно-сосудистых осложнений у носителей потенциально благоприятного «дикого» генотипа, имевших сопутствующий дефицит фолиевой кислоты.

Регулярный приём фолиевой кислоты (под контролем врача) значительно снижает содержание в крови гомоцистеина и сокращает ежегодную смертность от ССЗ.

Особую актуальность генетические дефекты фолатного цикла имеют с точки зрения развития репродуктивных проблем и пороков развития плода. Ассоциация генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла доказана при осложнениях беременности: фетоплацентарной недостаточности, преэклампсии, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, замершей беременности, внутриутробной гибели плода, развитии гестоза. Была установлена связь с высокой частотой аномальных гинекологических и акушерских кровотечений. Примечательно, что дефекты генов ферментов фолатного цикла ассоциированы и с бесплодием у мужчин, необструктивной азооспермией и олигозооспермией.

Важно знать, что при наследственных дефектах генов ферментов фолатного цикла избыток синтетической фолиевой кислоты может ещё больше нарушить равновесие и привести к таким же последствиям для плода, как и дефицит этого витамина.

Показания к генетическому анализу:

• Повышенный уровень гомоцистеина в крови
• Невынашивание беременности, гибель плода
• Плановая подготовка к беременности
• Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям
• Назначение химиотерапии
• Назначение оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии
• Наличие ИБС, артериальной гипертонии, атеросклероза или атеротромбоза
• Антифосфолипидный синдром, тромбоэмболия
• Рождение ребёнка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта

При проведении генетического исследования метаболизма фолатов определяют следующие полиморфизмы:

• MTHFR: 677 С>T (Ala222Val)
• MTHFR: 1298 А>C (Glu429Ala)
• MTR: 2756 A>G (Asp919Gly)
• MTRR: 66 A>G (lle22Met)