Молекулярно-генетическая верификация нарушений пигментного обмена

Доброкачественные гипербилирубинемии (пигментные гепатозы) – заболевания, связанные с генетически обусловленными дефектами ферментных систем печени, участвующих в конъюгации, транспортировке и экскреции билирубина, проявляющиеся хронической или перемежающейся желтухой, без выраженного нарушения функции и структуры печени и явных признаков гемолиза и холестаза.

Диагностика пигментных гепатозов нередко вызывает определенные трудности у врача и в подобных случаях, пациенты с врожденными формами гипербилирубинемий длительное время необоснованно наблюдаются по поводу хронического гепатита, холестатических заболеваний или гемолитических анемий. Поэтому не верная и не своевременная диагностика доброкачественных гипербилирубинемий ведет к необоснованным затратам времени и средств, в связи с многочисленными и не нужными обследованиями и лечением пациентов.

К доброкачественным гипербилирубинемиям относятся синдромы: Криглера-Найяра I и II типов, Жильбера, Дабина-Джонсона, Ротора, Люси-Дрисколл, Аагенеса, болезнь Байлера и доброкачественный семейный возрастной холестаз. Возникновение всех синдромов обусловлено нарушением обмена билирубина проявляется увеличением в крови уровня неконъюгированного билирубина и накоплением его в тканях. Причиной повышения уровня непрямого билирубина является дефект фермента уридиндифосфатглюкоронилтрансферазы (УДФГТ), участвующего в захвате клетками печени билирубина и связывании его с глюкуроновой кислотой. Реакция конъюгации билирубина имеет огромный биологический смысл, превращая высокотоксичный билирубин в малотоксичное, хорошо растворимое соединение билирубин-диглюкуронид (конъюгированный билирубин). Свободный билирубин легко соединяется с эластической тканью, в большом количестве содержится в коже, слизистых, стенках кровеносных сосудов, обусловливая желтуху.

В происхождении кратковременных, транзиторных гипербилирубинемий важную роль играют интоксикации алкоголем и лекарствами (парацетамол, сульфаниламиды, глюкокортикоиды, кофеин и др.). Другой причиной транзиторных гипербилирубинемий у практически здоровых людей являются различные интеркуррентные инфекции (пародонтальные гранулемы, хронический тонзиллит и др.). Несколько реже среди причин оказываются преходящие нарушения кровообращения после физических нагрузок или травм.

Среди доброкачественных гипербилирубинемий самой распространенной формой является синдром Жильбера. Частота его выявлений среди европейцев составляет 2-5%, в США – 3-7%, а среди жителей стран Азии – 3%. Остальные гипербилирубинемии встречаются очень редко; поэтому точных статистических данных о частоте этих синдромов нет.

Синдром Жильбера передается по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу, возраст манифестации приходится на период от 7 до 30 лет и чаще встречается среди лиц мужского пола.

Течение данного заболевания длительно может протекать латентно, являясь случайной находкой при обследовании по поводу другой патологии. Приблизительно у 1/3 больных жалобы отсутствуют, а у 2/3 при тщательном опросе отмечаются астенические и диспепсические явления (подавленное настроение, утомляемость, плохой сон, головокружение тошнота, горечь во рту, снижение аппетита, отрыжка, вздутие живота).

Основной признак болезни – умеренная гипербилирубинемия преимущественно или исключительно за счет увеличения содержания неконъюгированного (непрямого) билирубина. Чаще колебания уровня общего билирубина наблюдаются в пределах 25,6-39,8 мкмоль/л. Существенно реже встречаются повышения уровня билирубина до 119,7-136,8 мкмоль/л. Обычно такие подъемы наблюдаются во время интеркуррентных инфекций, после операций, травм, употребления больших количеств алкоголя. Цитолитические ферменты сыворотки крови (АЛТ, АСТ) в период ремиссии держатся в пределах нормальных значений. В период обострения заболевания приблизительно у 1/4 больных отмечаются небольшое (не более 25-75%) повышение активности аминотрансфераз.

Исключить синдром Жильбера помогают отрицательные результаты провокационных тестов (проба с никотиновой кислотой, фенобарбиталом, с ограничением энергетической ценности пищи).

В настоящее время разработан метод генетического анализа полиморфизма промоторного участка гена UGT1A1 (UDP-glycosyltransferase 1 family, polypeptide A1 gene) кодирующего фермент УДФГТ, основанного на том, что увеличение числа тандемных (ТА) повторов в промоторном участке гена до 7 или 8 (в норме 6) свидетельствует о снижении функциональной активности UGT1A1 и обнаружение подобной мутации позволяет однозначно свидетельствовать о наличии у обследуемого Синдрома Жильбера.

Таким образом, однократное выполнение молекулярно-генетического исследования позволяет установить окончательный диагноз и избежать в дальнейшем многократного проведения у данной категории пациентов многочисленных и рутинных методик верификации нарушений пигментного обмена.

Список литературы.

1. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 2005. 768 с.

2. Губергриц Н.Б. Функциональные гипербилирубиемии. М.: Форте принт, 2013. 20 с.: ил.

3. Кузнецов А.С., Фомина И.Г., Тарзиманова А.И., Оганесян К.А. Дифференциальная диагностика доброкачественных гипербилирубиемий // Клиническая медицина. 2001. № 3. С. 8-13.

4. Ройтберг Г.Е. Внутренние болезни. Печень, желчевыводящие пути, поджелудочная железа: учебное пособие/ Под ред. Г.Е. Ройтберг, А.В. Струтынский. М.: МЕДпресс-информ, 2013. 632 с.: ил.

5. Блюгер А.Ф. Наследственные пигментные гепатозы. Л.: Медицина, 1975. 134 с.

6. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 1. Диагностика болезней органов пищеварения: М.: Мед. лит., 2000. 560 с.: ил.