Повышение устойчивости к ванкомицину Enterococcus faecium в Германии: данные немецкого надзора за устойчивостью к антимикробным препаратам (ARS)

Методы. С 2012 по 2017 гг. данные регулярного тестирования чувствительности к ванкомицину для 35 906 клинических изолятов E. faecium из 148 больниц были проанализированы с использованием данных Немецкой системы эпиднадзора за устойчивостью к противомикробным препаратам. Описательный статистический анализ и регрессионные анализы с одно- и многофакторным анализом проводились для изучения влияния переменных величин, таких как год выборки, возраст и регион, на устойчивость к ванкомицину в клинических изолятах E. faecium.

Актуальность. Enterococcus faecium является грамположительной, факультативной анаэробной, каталазно-негативной бактерией, которая обычно обитает в кишечных трактах здоровых людей. В дополнение к своей роли комменсала у людей, E. faecium был описан как появляющийся патоген, вызывающий значительное количество внутрибольничных инфекций, включая инфекции кровотока, мочевых путей, кожи и эндокарда. Данные из Соединенных Штатов и Германии показывают, что E. faecium является одной из наиболее частых причин инфекций, связанных со здравоохранением, и имеет значительный потенциал для вспышек, приобретенных в ходе медицинского обслуживания. Имеющиеся данные указывают на то, что штаммы E. faecium, вызывающие внутрибольничные инфекции, отличаются от штаммов, которые колонизируют здоровых людей, что подчеркивает роль центров здравоохранения в распространении инфекций E. faecium.

Клиническое значение E. faecium напрямую связано с его низкой восприимчивостью к широкому спектру противомикробных препаратов, включая низкие дозы пенициллина и ампициллина, аминогликозидов, сульфонамидов и цефалоспоринов. После его первого обнаружения в конце 1980-х годов в больницах США начала появляться резистентность к ванкомицину у энтерококков (VRE), в том числе E. faecium, которая в конечном итоге распространилась на Европу и во всем мире ограничивает возможности лечения энтерококковых инфекций. Ввиду своей клинической значимости Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила устойчивый к ванкомицину E. faecium (VREF) в качестве высокоприоритетного патогена в своем глобальном списке антибиотикорезистентных бактерий.

Согласно данным, полученным в 2017 году от Европейской сети эпиднадзора за устойчивостью к противомикробным препаратам (EARS-Network), средняя доля устойчивых к ванкомицину E. faecium в изолятах крови и спинномозговой жидкости составляет 14, 9% в участвующих европейских странах и 16, 5 в Германии. Данные немецкой национальной системы эпиднадзора за внутрибольничными инфекциями (Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System, сокращенно обозначаемой как «KISS») показывают непрерывно растущий уровень устойчивых к ванкомицину энтерококков из внутрибольничных инфекций кровотока и мочевыводящих путей, приобретенных в отделениях интенсивной терапии (ICU) в период между 2007 г. и 2016.

Несмотря на имеющиеся данные по Германии, в немецких больницах отсутствует полная картина эпидемиологической ситуации с устойчивым к ванкомицину E. faecium. В частности, неизвестно, связаны ли отдельные характеристики пациента (например, пол, возраст, место заражения) или другие факторы (например, тип стационарного лечения) с повышенным риском VREF. Таким образом, данное исследование направлено на анализ тенденций и факторов риска устойчивости к ванкомицину Enterococcus faecium в Германии с использованием данных из Немецкой национальной системы эпиднадзора за устойчивостью к противомикробным препаратам (ARS). Кроме того, в исследовании анализируются тенденции в количестве инфекций или колонизаций с VREF, диагностированных в немецких больницах, с использованием общедоступных данных из немецкой системы оплаты больниц, основанных на платных случаях для групп, связанных с диагнозом.

Полученные результаты. Всего в исследование было включено 35 906 изолятов E. faecium от 33 643 пациентов и 148 постоянно участвующих больниц. Образцы, в основном, получены от пожилых пациентов (медиана: 74 года), хотя изоляты из более молодых возрастных категорий также были доступны. При соотношении женщин и мужчин в 1, 16 пол пациентов был почти одинаково распределен в выборке. Большинство больниц и изолятов происходили из западных и юго-западных регионов Германии, регионов, в которых расположены самые густонаселенные федеральные земли, включая Северный Рейн-Вестфалию (~ 18 млн жителей) и Баден-Вюртемберг (~ 11 млн). Наибольшее количество изолятов E. faecium было предоставлено больницами вторичной помощи (n = 31 182), а затем больницами третичной помощи (n = 3, 283) и специализированными больницами. Наиболее распространенными клиническими источниками E. faecium были образцы мочи (n = 16 261), мазки (n = 5687) и материал раны (n = 5550). Следует отметить, что соотношение общего количества клинических изолятов E. faecium и E. faecalis, зарегистрированных в ОЛБ, не изменялось в период с 2012 по 2017 год. По сравнению с другими регионами в Германии, на западе и юго-западе наблюдались несколько более высокие доли E. faecium.

Доля изолятов E. faecium с устойчивостью к ванкомицину снизилась с 15, 2% в 2012 году до 11, 2% в 2014 году. Тем не менее, начиная с 2014 года, процент устойчивых к ванкомицину клинических изолятов E. faecium непрерывно увеличивался, достигая 26, 1% в 2017 году, более чем вдвое больше, чем наблюдалось в 2014 году. Этот вывод подтверждается однозначными и многомерными анализами, которые показывают, что изоляты, собранные после 2014 года, с большей вероятностью будут испытаны на устойчивость к ванкомицину, чем изоляты в 2014 году. Подобный рост пропорций VREF между 2014 и 2017 годами был обнаружен при анализе чувствительности, включая изоляты E. faecium, которые (i) были идентифицированы в лабораториях, которые последовательно дифференцируют более 95% всех изолятов Enterococcus на уровне видов или (ii) были предоставлены всеми больницами, в том числе больницами, которые не принимали постоянное участие в ОЛБ в период с 2012 по 2017 год. Поскольку инфекции кровотока представляют особый клинический интерес, следует отметить, что во включенных больницах количество изолятов крови VREF увеличилось с 57 до 120 в период между 2014 и 2017 годами, что сопровождалось заметным увеличением пропорций VREF с 11, 0% в 2014 году до 21, 1% в 2017 году.

Региональный анализ изолятов E. faecium, собранных в период между 2012 и 2017 годами, показывает, что Германия демонстрирует сильную диспропорцию между севером и югом в отношении VREF. Пропорции VREF заметно ниже на северо-западе (10, 8% [95% ДИ 6, 7–14, 8] ) и северо-востоке (10, 0% [95% ДИ 6, 7–14, 8] ) по сравнению с юго-западом, где 20, 7% (95% ДИ 17, 1–24, 9) все изоляты были протестированы на устойчивость к ванкомицину. Одно- и многомерный регрессионный анализ подтверждают, что изоляты E. faecium из северо-восточных и северо-западных регионов менее подвержены тестированию на устойчивость к ванкомицину, чем изоляты с юго-запада. Важно отметить, что временная динамика пропорций VREF различается между анализируемыми регионами. В то время как на юго-западе и юго-востоке между 2014 и 2017 годами наблюдалось заметное увеличение пропорций VREF, в северных регионах в тот же период рост VREF не наблюдался. На юго-западе и юго-востоке доля VREF увеличилась с 10, 8% и 3, 8% в 2014 году до 36, 7% и 36, 8% в 2017 году соответственно. Этот вывод подтверждается многовариантным анализом взаимодействия между годом и регионом. Важно отметить, что южные регионы имеют значительно более высокие пропорции VREF, чем северные регионы только с 2016 года.

Абсолютное количество изолятов VREF в базе данных ARS непрерывно увеличивалось с 631 до 1634 в период между 2012 и 2017 годами, что свидетельствует о том, что количество инфекций с устойчивым к ванкомицину E. faecium в немецких больницах ежегодно увеличивается. Эта тенденция подтверждается нашим анализом общедоступных данных из больничной платежной системы, основанных на платных случаях, которые показывают четырехкратное увеличение диагнозов устойчивых к гликопептиду инфекций E. faecium или колонизаций в немецких больницах между 2013 и 2017 годами.

Возраст и пол. Чтобы изучить влияние возраста пациента на паттерны резистентности к ванкомицину, были проанализированы пропорции VREF для разных возрастных категорий. Обнаружено, что изоляты E. faecium от детей и подростков (0–19 лет) демонстрируют заметно более низкие показатели устойчивости к ванкомицину (7, 6%), чем молодые взрослые (20–39 лет) - (15, 4% –21, 0%) и старшие возрастные категории. Многовариантный анализ показывает, что образцы E. faecium из возрастных категорий пациентов 0–19 лет и 20–39 лет с меньшей вероятностью будут устойчивы к ванкомицину, чем образцы от пациентов в возрасте от 40 до 59 лет. Интересно отметить, что вероятность устойчивости к ванкомицину имеет тенденцию к снижению в возрастных группах старше 60 лет, хотя различия не являются статистически значимыми. Дальнейший анализ всех возрастных категорий в совокупности не показывает, что пациенты женского и мужского пола отличаются по соотношению VREF (16, 5 [95% ДИ 14, 2–19, 1%] против 16, 9 [95% ДИ 14, 1–20, 1%], соответственно). Однако молодые мужчины мужского пола (20–39 лет) имеют более высокие показатели устойчивости к ванкомицину, чем их коллеги-женщины (19, 8 против 13, 6%, скорректированное значение p: 0, 013), хотя никаких различий между обоими полами в более старших возрастных категориях не наблюдалось.

Клинический образец. Поскольку частота патогенных микроорганизмов с лекарственной устойчивостью может различаться в разных местах заражения, пропорции VREF были проанализированы в различных клинических образцах, включая посев крови, образцы мочи, материал раны и мазки. Существенных различий в пропорциях устойчивости к ванкомицину между анализируемыми участками отбора проб не выявлено (кровь: 14, 9% [95% ДИ 11, 3–19, 6%], моча: 17, 2% [95% ДИ 14, 6–20, 2%], рана: 16, 5% [95% ДИ 13, 6–19, 9%], мазки: 16, 1% [95% ДИ 13, 5–19, 0%], другие: 15, 5% [95% ДИ 12, 2–19, 5%] ). Таким образом, не было обнаружено связи между клиническим образцом и вероятностью устойчивости к VREF в регрессионных анализах с одной и несколькими переменными.

Тип больничной помощи. Для изучения паттернов резистентности к ванкомицину в различных типах стационарной помощи были проанализированы пропорции VREF для больниц вторичной, третичной и специализированной помощи, а также центров профилактики и реабилитации. Изоляты E. faecium из больниц вторичной медицинской помощи показали меньшую долю резистентности к ванкомицину (15, 2%–18, 0%] ), чем изоляты больниц третичной помощи (22, 8%–44, 1%] ) и специализированных больниц. (31, 2%–50, 4%). Неизменяемые анализы показывают, что образцы E. faecium из третичного стационарного и специализированного стационарного лечения чаще демонстрируют резистентность к ванкомицину, чем изоляты из вторичной помощи. Однако в многопараметрических анализах не было обнаружено статистических доказательств того, что пропорции VREF отличаются между больницами вторичной и третичной медицинской помощи (р = 0, 191). Интересно отметить, что удивительно высокие доли VREF наблюдались в изолятах от пациентов, получавших лечение в центрах профилактики и реабилитации, где более трети всех изолятов E. faecium оказались устойчивыми к ванкомицину (36, 7% [ДИ 95% 26, 8–47, 9%). В соответствии с этим, многомерный регрессионный анализ определил центры профилактики и реабилитации как независимый фактор риска повышения вероятности резистентности к VREF по сравнению с больницами вторичной медицинской помощи.

Обсуждение

Анализируя данные немецкой системы эпиднадзора за устойчивостью к антибиотикам, настоящее исследование показывает, что с 2014 года доля клинических изолятов E. faecium, проявляющих устойчивость к ванкомицину, увеличилась с 11 до 26% в 2017 году. Региональные анализы показывают, что, в частности, в южных регионах Германия пострадала от выраженного увеличения пропорций VREF, тогда как в северных регионах не наблюдается значительного увеличения VREF. Взрослые среднего возраста (40–59 лет) демонстрируют заметно более высокие показатели VREF, чем дети и подростки (0–20 лет) и молодые люди (20–39 лет). В то время как пропорции VREF не отличаются у пациентов женского и мужского пола во всем наборе данных, анализы подгрупп показывают, что изоляты E. faecium от молодых взрослых мужчин имеют более высокие пропорции устойчивости к ванкомицину, чем их коллеги-женщины.

По данным EARS-Net, во многих других европейских странах в 2014–2017 годах также наблюдалось увеличение доли устойчивых к ванкомицину E. faecium, в том числе соседних с Германией стран, таких как Дания, Бельгия, Польша и Чехия. Только две страны, Ирландия и Португалия, в Европейском и Европейском экономическом пространстве (ЕС / ЕЭЗ) демонстрируют тенденцию к снижению пропорций VREF в период между 2014 и 2017 годами (Португалия с 20, 1 до 7, 2%, Ирландия с 45, 1 до 38, 2%). В EARS-Net данные AMR собираются исключительно из инвазивных изолятов. В соответствии с данными EARS-Net, наш анализ пропорций VREF в изолятах крови также показывает тенденцию к увеличению в период между 2014 и 2017 годами в немецких больницах.

Поскольку инфекции с VREF связаны с худшими клиническими исходами по сравнению с инфекциями с ванкомицин-чувствительными штаммами, повышение резистентности к ванкомицину имеет большое клиническое значение при ведении пациентов с внутрибольничными инфекциями E. faecium. Фактически, недавнее исследование на уровне населения с использованием данных из EARS-Net показало, что было около 16 000 внутрибольничных инфекций с ванкомицин-резистентными энтерококками, которые были связаны с 1065 приписанными смертями в ЕС / ЕЭЗ в 2015 году, почти в два раза больше, чем в 2007 году. Современные немецкие данные показывают растущие тенденции внутрибольничных инфекций энтерококками, устойчивыми к ванкомицину, в немецких больницах. Эти результаты подтверждаются нашими анализами общедоступных данных из немецких больниц, которые показывают четырехкратное увеличение числа диагнозов инфекций или колонизаций с устойчивостью к гликопептиду E. faecium между 2013 и 2017 годами, что подчеркивает растущее значение резистентности к ванкомицину. Фея в Германии. Важно отметить, что рост числа диагнозов инфекций или колонизаций с устойчивостью к гликопептиду E. faecium может быть частично объяснен увеличением усилий по скринингу в немецких больницах, хотя никакой репрезентативной информации о развитии скрининга VRE (F) нет. Однако в Германии Комиссия по госпитальной гигиене и профилактике инфекций рекомендует только скрининг VRE (F) для групп риска (например, пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и гематологическими заболеваниями), а не общий скрининг для всех госпитализированных пациентов. Растет число случаев инфицирования устойчивыми к ванкомицину энтерококками и / или E. faecium, а также в других странах мира, включая Швейцарию, Австралию и Канаду. Интересно, что наши данные показывают, что соотношение клинических изолятов E. faecium и E. faecalis, зарегистрированных в ARS, выше в Западной и Южной Германии, что свидетельствует о более заметной роли E. faecium в энтерококковых инфекциях в этих регионах.

Анализ тенденций устойчивости между различными географическими регионами в Германии в период между 2012 и 2017 годами показывает, что пропорции VREF значительно различаются в пределах Германии, демонстрируя выраженное неравенство между севером и югом. В то время как пропорции VREF оставались стабильными в северных регионах, заметное увеличение пропорций VREF наблюдалось в больницах на юго-западе. С 2016 года пропорции VREF на юге были значительно выше, чем на севере. Характеристика штамма VREF, основанная на секвенировании всего генома, проведенном в Национальном референс-центре по энтерококкам для всех изолятов кровотока в период между 2015 и 2018 годами (n = 448), выявила распространенность определенных типов штаммов, связанных с конкретными регионами. Принимая во внимание, что ST117 / CT71 был в основном распространен по всей Германии и обнаружен по меньшей мере в девяти федеральных штатах, изоляты ST117 / CT469, ST80 / CT1065 и ST80 / CT1066 были в основном распространены в Юго-Западной Германии. Следовательно, увеличение показателей VREF в некоторых регионах Германии может быть связано с предпочтительной распространенностью определенных типов штаммов.

Увеличение доли энтерококковых инфекций с устойчивыми к ванкомицину штаммами в Германии также наблюдается в данных национальной системы эпиднадзора за внутрибольничными инфекциями (KISS). В отличие от наших результатов, KISS идентифицировал группу состояний с более высокой долей устойчивых к ванкомицину энтерококковых инфекций в центре Германии, охватывающих с запада на восток. Различные результаты для нашей системы эпиднадзора могут быть объяснены различными методологическими подходами, используемыми в исследовании KISS, такими как включение только инфекций кровотока и мочевыводящих путей от ОИТ и инфекций раны из хирургических отделений. Причины региональных различий, наблюдаемых в нашем исследовании, в основном неизвестны. Тем не менее, в большом репрезентативном популяционном исследовании, в котором анализировались данные назначения антибиотиков в Германии, сообщалось о более высоком амбулаторном назначении фторхинолонов в юго-западных районах Германии. Было показано, что широкое использование фторхинолонов связано с появлением устойчивых к ванкомицину энтерококков в условиях стационара. Этот вывод подчеркивает важность осуществления вмешательств, улучшающих амбулаторное назначение антибиотиков. Важно отметить, что анализ региональных моделей резистентности основан на местонахождении больницы, а не на месте проживания пациента. Тем не менее, плотность больниц в Германии относительно высока, и сообщалось, что большинство пациентов лечатся в больницах, расположенных менее чем в 60 км от мест проживания пациентов. Это говорит о том, что описанные региональные пропорции VREF являются истинным отражением приобретения VREF в соответствующих регионах, независимо от того, были ли они приобретены в больнице или в сообществе.

Очень мало известно о факторах, связанных с повышенной устойчивостью к ванкомицину у клинических изолятов E. faecium в Германии. Это исследование не обнаружило каких-либо различий в соотношении VREF между пациентами женского и мужского пола. Этот результат также сообщается в других исследованиях из разных регионов мира. Напротив, исследование, анализирующее данные из трех нью-йоркских больниц, показало, что изоляты от пациентов женского пола имеют более высокую вероятность быть устойчивыми к ванкомицину, чем образцы от мужчин. Однако в этом конкретном исследовании были проанализированы инфекции, вызванные Enterococcus faecalis или Enterococcus faecium. Интересно, что мы наблюдали, что молодые взрослые мужчины (20–39 лет) демонстрируют заметно более высокие пропорции VREF, чем молодые взрослые женщины (20% против 14%), что еще не было описано для E. faecium.

Поскольку было известно, что разные возрастные группы демонстрируют разные пропорции микробной восприимчивости, паттерны устойчивости к VREF были проанализированы для разных возрастных категорий. Пациенты старше 40 лет демонстрируют более высокие показатели VREF, чем дети и подростки (> 15% против 7%). Аналогичные возрастные тенденции были отмечены для других бактериальных патогенов, включая Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Helicobacter pylori и Klebsiella pneumonia. Возможное объяснение состоит в том, что пожилые пациенты с большей вероятностью будут колонизированы лекарственно-устойчивыми патогенами из-за более частого воздействия антибиотиков в течение всей их жизни, что способствует выбору лекарственно-устойчивых бактерий, как описано для энтерококков. Кроме того, по сравнению с более молодыми пациентами, пожилые пациенты, скорее всего, будут иметь больше сопутствующих заболеваний и с большей вероятностью будут проживать в домах престарелых или других медицинских учреждениях, оба эти фактора, как было показано, связаны с повышенной резистентностью к антибиотикам.

Поскольку внутрибольничные инфекции кровотока имеют особое значение для общественного здравоохранения и часто связаны с худшими исходами, чем другие типы инфекций, пропорции VREF были проанализированы в клинических образцах крови и других образцах. Образцы крови не показывают более высокие пропорции VREF по сравнению с образцами мочи, материалом раны и мазками. Интересно, что было показано, что резистентность к ванкомицину не увеличивает риск внутрибольничной смертности и обусловленного инфекцией пребывания в стационаре при инфекциях кровотока E. faecium, но связана с повышением общих затрат на лечение в больнице.

Это исследование показывает, что пропорции VREF выше в специализированных больницах и центрах профилактики и реабилитации, что, возможно, объясняется большим числом пациентов с сопутствующими заболеваниями и другими факторами (например, возраст), которые связаны с приобретением резистентных бактерий. Специализированные больницы и центры профилактики и реабилитации также были определены в качестве факторов риска резистентности к противомикробным препаратам у Klebsiella pneumoniae в Германии.

Сильные стороны и ограничения

В этом исследовании использовались данные из базы данных ARS, которая является крупнейшей и наиболее всеобъемлющей системой эпиднадзора за устойчивостью к противомикробным препаратам в Германии. По состоянию на 2017 год ARS состоял из данных более чем 600 участвующих больниц во всех регионах Германии, позволяющих проводить подробный анализ эпидемиологических тенденций. Насколько нам известно, с более чем 35 000 клинических изолятов E. faecium, собранных у более чем 33 000 пациентов, наше исследование представляет собой наиболее полный анализ последних тенденций VREF в немецких больницах. Тем не менее, важно учитывать ограничения этого исследования. Во-первых, участие в ARS является добровольным, и поэтому участвующие лаборатории и больницы распределяются неравномерно, что приводит к кластеризации в определенных регионах. В частности, северные регионы недостаточно представлены в выборочной совокупности, в то время как западный регион перепредставлен. Поэтому использовался статистический анализ, который учитывал эффекты кластеризации. Во-вторых, поскольку информация об основных диагнозах не собирается при ОЛБ, невозможно провести различие между колонизацией и инфекцией. Для решения этой проблемы изоляты были исключены, если они, вероятно, были собраны для целей скрининга. В-третьих, хотя анализы были ограничены больницами, которые постоянно участвовали в ОЛБ в период между 2012 и 2017 годами, нельзя исключать, что изменения в структуре больниц и структуре случаев могли повлиять на результаты продольных наблюдений. Чтобы учесть эти ограничения, основной вывод о повышении доли VREF и различных региональных моделей был подтвержден анализом чувствительности и регрессионным анализом, оценивающим взаимодействие между регионом и годом, что подчеркивает надежность результатов, представленных в этом исследовании.

Вывод

Пропорции устойчивости к ванкомицину в клинических изолятах E. faecium из немецких больниц увеличиваются, что подчеркивает растущее значение инфекций E. faecium для общественного здравоохранения. Пропорции VREF значительно различаются между регионами Германии с особым акцентом на высокую устойчивость к ванкомицину на юго-западе и юго-востоке Германии. Необходимы постоянный надзор и реализация эффективных мер по профилактике и контролю инфекций, учитывающих местные различия в резистентности, для сокращения распространения устойчивых к ванкомицину E. faecium в немецких больницах.