Кубенский Глеб Евгеньевич
Кубенский Глеб Евгеньевич
заведующий отделением - врач-анестезиолог-реаниматолог,...

Абстракт: Ниже приведены соображения безопасности при использовании гидроксихлорохина-азитромицина в стационаре и амбулаторных условиях. Интенсивность мониторинга интервала QT и аритмии следует рассматривать в контексте уровня риска, наличия ресурсов и соображений карантина. Терапия гидроксихлорохином или хлорохином должна проводиться в контексте клинического испытания или регистрации, пока не будет достаточно данных для использования в клинической практике. Протоколы, одобренные IRB, должны определять использование гидроксихлорохина или хлорохина для пандемических исследований; предложения для исследователей изложены ниже. Использование гидроксихлорохина или хлорохина вне клинического испытания должно проводиться по указанию инфекционниста или эксперта COVID-19 с кардиологическим вкладом в мониторинг QT.

In vitro и предварительные клинические исследования показали, что гидроксихлорохин в отдельности и в сочетании с азитромицином может оказаться эффективным средством лечения COVID-19. Небольшое исследование во Франции, в котором приняли участие 26 пролеченных пациентов и 16 нерандомизированных исследований, показало, что гидроксихлорохин отдельно или в комбинации с азитромицином сокращает время устранения вирусного выделения COVID-19. На основании этого исследования клиницисты во многих странах начали использовать эти препараты в клинической практике, и начаты несколько рандомизированных исследований. Однако хлорохин, гидроксихлорохин и азитромицин увеличивают интервал QT, что вызывает опасения по поводу риска аритмической смерти от индивидуального или одновременного применения этих препаратов.

Как проблемы, связанные с риском смертности, так и интенсивностью мониторинга QT и аритмии следует рассматривать в контексте нескольких важных смягчающих факторов:

- Продолжительность использования этих препаратов для лечения COVID-19 короткая (от 5 до 10 дней для острых заболеваний).
- Применение препаратов потенциально пролонгирующих интервал QT связано с повышенным риском смерти, в связи с чем потенциальный эффект от лечения COVID-19 среди конкретных подгрупп с инфекцией COVID-19 (например, госпитализированных в ОИТ пациентов и возраст амбулаторных больных> 70) должен быть тщательно оценен.
- Ускорение вирусной элеминации COVID-19 может принести большую пользу здоровью населения.

Авторы настоятельно рекомендует включать пациентов, если это возможно, в протоколы клинических исследований. Все клиническое использование, которое происходит за пределами исследовательской среды, должно подразумевать ожидаемые эффекты, сбалансированные с рисками. В настоящее время есть надежда на эффект от гидроксихлорохин-азитромицина, но пока мало доказательств. Это может быстро измениться, учитывая множество ожидаемых клинических исследований.

Аритмогенность гидроксихлорохина и азитромицина

Медикаментозное удлинение интервала QT долгое время служило суррогатным индикатором повышенного риска возникновения - torsades de pointes (TdP), потенциально летальной полиморфной желудочковой тахикардии. Однако связь между пролонгацией QT и риском TdP несовершенна и сложна. Риск TdP не является линейной функцией продолжительности QT или степени ее изменения. Некоторые препараты, которые пролонгируют QTc, не связаны с повышенной аритмической смертью. Хотя TdP страдает только небольшая часть пациентов с пролонгацией QTc, удлинение интервала QT ассоцированное с медикаментозным препаратом связано с повышенной аритмической и неаритмической смертностью, и поэтому оно продолжает оставаться важный показатель безопасности лекарств.

Хлорохин и его более современное производное гидроксихлорохин более полувека остаются в клинической практике в качестве эффективной терапии для лечения некоторых малярий, волчанки и ревматоидного артрита. Данные показывают ингибирование iKr и результирующее умеренное удлинение интервала QT, связанное с обоими агентами. Несмотря на эти обнадеживающие результаты, во всем мире было использовано несколько сотен миллионов курсов хлорохина, что делает его одним из самых широко используемых лекарств в истории, без сообщений об аритмической смерти под наблюдением Всемирной организации здравоохранения. Тем не менее, отсутствие активной системы надзора за безопасностью лекарственных средств в большинстве стран ограничивает заверение этими наблюдениями.

Азитромицин, часто используемый макролидный антибиотик, не имеет убедительных фармакодинамических доказательств ингибирования iKr. Эпидемиологические исследования оценили более 47 случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, которые считаются аритмогенными на 1 миллион завершенных курсов, хотя недавние исследования предполагают, что это требует переоценки. Имеются ограниченные данные по оценке безопасности комбинированной терапии, однако исследования in vivo не показали синергические аритмические эффекты азитромицина с или без хлорохина.

Известно, что ряд факторов способствует увеличению риска лекарственного TdP, включая женский пол, структурное заболевание сердца, врожденные синдромы длительного QT, электролитные нарушения, печеночную / почечную недостаточность и сопутствующие препараты, пролонгирующие QT. Безопасность препаратов, пролонгирующих QT, может быть достигнута путем тщательного мониторинга и оптимизации этих факторов. Оценка риска была получена и подтверждена Тисдейлом и соавторами для прогноза удлинения интервала QT у пациентов, госпитализированных в кардиологическое отделение (Таблица 1).

Таблица 1. Оценка риска удлинения интервала QTc, связанного с приемом лекарств

Факторы рискаБаллы
Возраст ≥68 лет1
Женский пол1
Почечная недостаточность1
Сывороточный К + ≤3, 5 мэкв / л2
Исходный QTc ≥450 мс2
Острый ИМ2
Сепсис3
Сердечная недостаточность3
Один QTc-пролонгирующий препарат3
Максимальная оценка риска21

Таблица 2. Уровни риска удлинения QT, связанной с приемом лекарств

Низкий риск = ≤6 баллов

Умеренный риск = 7-10 баллов

Высокий риск = ≥11 баллов

Оценка Тисдейла ≤ 6 предсказывает низкий риск, 7-10 средний риск и ≥11 высокий риск пролонгации QT, связанной с лекарственными средствами

Предлагаемые элементы протокола для мониторинга клинических исследований

Чтобы иметь понимание потенциальной эффективности и безопасности гидроксихлорохин-азитромицина, авторы настоятельно рекомендует включить всех пациентов, которые являются кандидатами в протоколы клинических исследований, одобренные IRB. Уравновешивая важность оценки терапевтического варианта, когда не существует эффективных методов лечения, и в то же время максимизируя безопасное использование препаратов, пролонгирующих QT, в исследовательских условиях, авторы предлагают протоколы для решения следующих вопросов:

1. Предварительная оценка до регистрации.

а) Прекратить прием и избегать всех других некритических агентов, увеличивающих интервал QT

б) Оцените базовую ЭКГ и функцию почек, функцию печени, уровень сывороточного калия и магния.

в) По возможности попросить опытного кардиолога / электрофизиолога измерить QTc и обратиться к клиническому фармакологу для коррекции терапии при острой почечной или печеночной недостаточности

с) Оцените базовый риск удлинения интервала QT, используя оценку риска Tisdale et al.

2. Регистрация

Установить противопоказания к регистрации в связи с чрезмерным риском проаритмического эффекта данного препарата. Потенциальные абсолютные или относительные противопоказания к применению комбинации гидроксихлорохин-азитромицин в клинических исследованиях включают:

-Известный врожденный синдром удлинения интервала QT

-Для стационарных больных:

Базовый QTc> 500 мсек (или> 530-550 мсек, если QRS> 120 мсек), или риск Tisdale ≥11 + неспособность контролировать QT с помощью повторных ЭКГ или телеметрии

- Для амбулаторных больных:

Базовый QTc> 480 мс (или> 510-530 мс, если QRS> 120 мс), или риск Тисдейл ≥11

3. Постоянный мониторинг, корректировка дозы и прекращение приема лекарств

Мониторинг и оптимизация сыворотки калия и магния.

Контролировать использование лекарств, которые могут ускорить изменения электролитов, таких как петлевые и тиазидные диуретики.

Предписать план непрерывной кардиологической телеметрии и / или интервальной кардиограммы для мониторинга QTc.

Прекратите терапию в случае полиморфной желудочковой тахикардии или обморока с подозрением на аритмическую этиологию.

Прописать стратегию снижения дозы для пациентов, у которых отмечается пролонгация QT при терапии (QTc> 500 мсек с нормальным QRS;> 530-550 мсек, если QRS> 120 мсек, или увеличение QTc> 30-60 мсек после начала лечения).

Предлагаемый мониторинг для стационарного клинического использования

Пациенты, госпитализированные с COVID-19, вероятно, имеют исходно более удлиненный QTc и более высокий потенциальный аритмический риск в результате метаболических и физиологических последствий их заболевания и, как правило, с наличием тяжелых сопутствующих заболеваний. Однако, учитывая тяжесть заболевания, госпитализированные и критически больные пациенты также могут получить наибольшую пользу от потенциально эффективных методов лечения. Целью скрининга QTc в этой ситуации является не выявление пациентов, которые не являются кандидатами на терапию, а выявление тех, кто подвергается повышенному риску TdP, поэтому могут быть применены агрессивные контрмеры.

Базисный

а) Прекратить и избегать всех других некритических препаратов, удлиняющих QT

б) Оцените базовую ЭКГ, функцию почек, функцию печени, уровень сывороточного калия и магния.

с) По возможности попросить опытного кардиолога / электрофизиолога измерить QTc и обратиться к клиническому фармакологу для коррекции терапии при острой почечной или печеночной недостаточности

Относительные противопоказания (возможны модификации с учетом потенциальных преимуществ терапии)

а) Раннее диагностировался синдром удлиненного интервала QT, или

б) Базовый QTc> 480 мс (или> 510-530 мс, если QRS> 120 мс), или

с) Оценка риска Тисдейла ≥11

Постоянный мониторинг, корректировка дозы и прекращение приема лекарств

а) Если карантинные или ресурсные ограничения являются недопустимыми, не следует проводить дополнительную оценку ЭКГ / телеметрии, если показатель риска по Тисдейлу ≤6. Также следует рассмотреть использование альтернативных механизмов оценки QT и аритмии, описанных ниже.

б) В противном случае повторить ЭКГ через 2-3 часа после введения дозы на 3-й день терапии. Если QTc увеличивается на> 30-60 мсек или абсолютный QTc> 500 мсек (или> 530-550 мсек, если QRS> 120 мсек), рассмотрите возможность прекращения терапии.

Модификации протокола в условиях ограниченных ресурсов или карантина

Исходно прием лекарств, потенциально пролонгирующее QT, может быть рассмотрено при отсутствии возможности ЭКГ, телеметрии или оценки в кабинете для пациентов с показателем риска Тисдейла ≤6, в условиях дефицита ресурсов. Дополнительные соображения могут включать в себя:

1. Нехватка средств индивидуальной защиты (СИЗ). Чтобы свести к минимуму использование СИЗ, ЭКГ можно проводить так, чтобы они совпали с «кластерным» уходом через 2–4 часа после введения дозы. Чтобы дополнительно уменьшить воздействие или сохранить ресурсы СИЗ, мониторинг QTc может быть выполнен с использованием суррогатов для оценки ЭКГ по 12 отведениям, включая мониторинг QTc с помощью стационарной телеметрии, мобильных устройств прямого действия (например, KardiaMobile 6 отведений, KardiaMobile 1 отведений и Apple Watch 1-отведение) или мобильные сердечные амбулаторные телеметрические устройства (например, iRhythm, BioTel и Preventice).

2. Нехватка телеметрии: если ресурсы телеметрии ограничены, их использование необходимо сортировать в зависимости от клинической значимости. Местные протоколы должны быть созданы для взвешивания рисков аритмии по всему спектру госпитализированных пациентов. Пациенты, уже получающие терапию со значениями QTc в явно приемлемом диапазоне, могут быть рассмотрены для продолжающегося применения гидроксихлорохин-азитромицина без телеметрии. Пациенты, начинающие терапию с показателем риска Тисдейла ≤6, могут также рассматриваться для применения без мониторинга. В этом контексте телеметрической сортировки любое синкопе должно рассматриваться в рамках потенциальной полиморфной желудочковой тахикардии и при этом должна регистрироваться ЭКГ и повторно инициироваться телеметрия.

3. Минимизация воздействия / контакта: может быть разумным отказаться от скрининга ЭКГ, чтобы позволить пациентам оставаться в карантине, если отсутствуют признаки высокого риска (нет анамнеза синдрома удлиненного интервала QT, не применяются препараты, пролонгирующие QT, нет структурного заболевания миокарда или ишемической болезни сердца, история удлинения QTc на любая ЭКГ, нарушения почечной функция и / или электролитного дисбаланса).

4. Максимальная оценка по телефону: Все пациенты / субъекты исследования должны тщательно следить за симптомами, обращая внимание на показатели риска аритмии (обмороки, обезвоживание, прием новых лекарств и ухудшение состояния здоровья).

2 апреля 2020 г.

Источник: Ventricular Arrhythmia Risk Due to Hydroxychloroquine-Azithromycin Treatment For COVID-19 Timothy F. Simpson, MD, PharmD; Richard J. Kovacs, MD, FACC; and Eric C. Stecker, MD, MPH, FACC. American College of Cardiology (Cardiology Magazine Mar 29, 2020)

Ещё больше полезной информации на нашем Телеграм-канале

Читайте также
Ещё статьи из категории «Наука и технологии»