Различные подходы к профилактике и лечению COVID-19

Зарегистрированная в конце 2019 г вспышка новой коронавирусной инфекции с эпицентром в г. Ухань (КНР), которой Всемирной организацией здравоохранения было присвоено официальное название – COVID-19 (Coronavirus disease 2019), по прошествии 3-х месяцев, переросла в глобальную пандемию, охватившую более 180 стран и около 2 млн. зарегистрированных случаев заболевших во всем мире. На начало апреля 2020 г., эпицентром вспышки стали США и страны Европы (Италии, Испании, Великобритании, Германии). Благодаря накопленному опыту ведения больных в г. Ухани, в клинической практике закреплены несколько лекарственных препаратов используемых в комбинации друг с другом. С учетом сроков развития пандемии, имеющиеся на сегодняшний день сведения о их применении и результатах лечения, не позволяют с полной уверенностью включить их в категорию доказанных лекарственных средств для этиотропного лечения COVID-19. В ведущих клиниках мира, с целью снижения тяжести развивающихся осложнений и смертности больных с COVID-19 постоянно проводится внедрение и изучение различных лекарственных средств с предполагаемой этиотропной эффективностью – off-label.

Опыт каждого исследователя является уникальным, особенно беря во внимание то, что обобщение клинического материала проводится не в тихих залах библиотек, а в перерывах между осмотрами постоянно поступающих больных.

Представляю вашему вниманию избранные главы статьи доктора медицины Пола Марика (Paul Marik), заведующего отделением пульмонологии и экстренной медицины Медицинской школы Восточной Вирджинии (Норфолк, штат Вирджиния) опубликованную 6 апреля 2020 г.: website: https://www.evms.edu/covid-19/medical_information_resources/

Short url: evms.edu/covidcare

EVMS

Medical Group

ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ

ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ COVID-19

СРОЧНО! Пожалуйста, распространяйте как можно шире. Крайне важно, чтобы каждый пульмонолог, каждый врач-реаниматолог и медсестра, каждый администратор больницы, каждый сотрудник общественного здравоохранения немедленно получили эту информацию.

Это рекомендуемые нами подходы к COVID-19, основанные на лучшей (и самой последней) доступной литературе, включая Шанхайское руководство по ведению COVID. Мы не должны заново изобретать колесо, а учиться на опыте других людей по всему миру. Важно признать, что COVID-19 не вызывает «типичного ОРДС»… к этому заболеванию нужно относиться по-разному, и вполне вероятно, что мы усугубляем эту ситуацию, вызывая повреждение легких вентиляцией. Ситуация постоянно меняется, поэтому мы будем обновлять руководство по мере появления новой информации. Пожалуйста, проверяйте на веб-сайте EVMS обновленные версии этого протокола.

 «Если то, что вы делаете, не работает, измените то, что делаете»

Доктор АВ (Нью-Йорк).

«У нас нулевой успех у пациентов, которые были интубированы. Наши взгляды меняются, необходимо откладывать интубацию как можно дольше, чтобы предотвратить механическую травму легких от вентиляции. Эти пациенты на удивление хорошо переносят артериальную гипоксию. Естественное ведение является лучшим».

Это не «типичный ОРДС». Механическая вентиляция может причинить вред. Нам нужно подумать об альтернативных стратегиях лечения.

Предлагаемый подход к профилактике и лечению COVID-19

Профилактика

Хотя существует очень ограниченное количество данных (и нет конкретных сведений по COVID-19), следующий «коктейль» может оказать влияние в профилактике / смягчении проявлений заболевания COVID-19, особенно среди наиболее уязвимых категорий людей, то есть среди лиц старше 60 лет и тех, у кого есть сопутствующие хронические заболевания. Пока нет никаких убедительных доказательств того, что этот «коктейль» эффективен, но это дешево, безопасно и легко доступно. Так что тут терять?

• Витамин С 500 мг два раза в день и кверцетин (природное биохимическое вещество группы флавоноидов) 250-500 мг два раза в день.
• Цинк 75-100 мг/день (ацетат, глюконат или пиколинат). Цинковые пастилки являются предпочтительными. Через 1-2 месяца дозу уменьшают до 30-50 мг/сут.
• Мелатонин (медленного высвобождения): начните с 0,3 мг и увеличьте дозу до 1-2 мг на ночь.
• Витамин D3 1000–4000 МЕ/день (оптимальная доза неизвестна). Вероятно, что те, у кого исходный низкий уровень витамина D и те, кто живет за широтой 40°, получат наибольшую пользу.

Пациенты с маловыраженными симптомами (в отделении):

• Витамин С 500 мг два раза в день и Кверцетин 250-500 мг два раза в день (если доступно).
• Цинк 75-100 мг/день.
• Мелатонин 6-12 мг на ночь (оптимальная доза неизвестна).
• Витамин D3 1000-4000 МЕ в день.
• Эноксапарин 40-60 мг/день (если нет противопоказаний, доза корректируется при клиренсе креатинина (CrCl) <30 мл/мин).
• Дополнительно (при наличии): Хлорохин 500 мг внутрь 2 раза в день в течение 5 дней или Гидроксихлорохин 400 мг два раза в 1 день, затем по 200 мг в день в течение 4 дней.
• Пристальное наблюдение.
• О2 через назальные канюли (N/C) со скоростью 2 л/мин (максимум 4 л/мин; рассмотреть возможность более раннего перевода в ОРИТ для усиленного наблюдения).
• Избегайте небулайзерной и ингаляционной терапии. Используйте «Spinhaler» или спейсер при потребности
• Избегайте неинвазивной вентиляции
• Немедленный перевод в ОРИТ при нарастании респираторных нарушений / симптомов.

Респираторные симптомы (гипоксия, требующая N/C ≥ 4 л/мин: перевод в ОРИТ):

Необходимое лечение

1. Хлорохин 500 мг внутрь два раза в день в течение 5 дней или Гидроксихлорохин 400 мг два раза в день в 1 день, затем 200 мг два раза в день в течение 4 дней.
2. Аскорбиновая кислота (витамин С) 3 г внутривенно каждые 6 часов до экстубации или не менее 7 дней. Досрочное прекращение может привести к эффекту отмены. Корректировка дозировки и осторожность при проведении теста на глюкозу.
3. Антикоагуляция. Если не противопоказано, мы предлагаем проведение антикоагуляции (при поступлении в ОРИТ) эноксапарином, в дозе 1 мг/кг подкожно каждые 12 часов (доза корректируется при снижении CrCl <30 мл/мин). При CrCl <15 мл/мин рекомендуется гепарин. При переводе в коечное отделение рассмотреть возможность снижения эноксапарина до 40-60 мг/день.
4. Кортикостероиды: Гидрокортизон 50 мг каждые 6 часов в течение 7 дней или Метилпреднизолон 60 мг в день внутривенно в течение 7 дней.

Дополнительные методы лечения («The Full Monty» - все доступное)

1. Тиамин 200 мг каждые 12 часов (внутрь или в/в).
2. Азитромицин 500 мг в 1 день, затем по 250 мг в течение 4 дней (обладает иммуномодулирующими свойствами, включая подавление IL-6; кроме того, профилактика бактериальной пневмонии).
3. Мелатонин 6-12 мг на ночь (оптимальная доза неизвестна).
4. Цинк 75-100 мг в день.
5. Магний: 2 г в/в. Удерживайте уровень Mg от 2,0 до 2,4 ммоль/л, это предотвратит гипомагниемию, которая увеличивает выраженность цитокинового шторма и увеличивает длительность интервала QTс.
6. Антибиотики широкого спектра действия при подозрении на бактериальную пневмонию с высокой активностью по данным уровня прокальцитонина и бактериального посева из носоглотки (без бронхоскопии). Коинфекция с другими вирусами, по-видимому, является редкостью, однако все еще рекомендуется выполнение полной респираторной вирусной панели. Сообщается, что супербактериальная инфекция встречается редко (однако это может быть неверно).
7. Поддержание нормоволемии (это не некардиогенный отек легких). Из-за продолжительной «фазы репликации» с гриппоподобными симптомами (6-8 дней) у пациентов возможно снижение циркулирующего объема жидкости, что потребует осторожной регидратации с помощью внутривенного введения раствора Рингера-лактата по 500 мл, под динамическим контролем неинвазивных гемодинамических показателей. Следует избегать диуретиков, если только у пациента нет явной перегрузки внутрисосудистого объема.
8. Раннее применение Норадреналина при гипотонии. В то время как агонист ангиотенина II Giapreza ™ играет ограниченную роль в септическом шоке, этот препарат может быть исключительно полезным у пациентов с COVID-19, за счет подавления АПФ-2.
9. Дополнительно: Аторвастатин 40-80 мг/сут, из теоретической, но недоказанной пользы. Было показано, что статины снижают смертность при фенотипе гипервоспалительного ОРДС. Статины оказывают плеотропное противовоспалительное, иммуномодулирующее, антибактериальное и противовирусное действие. Кроме того, статины снижают экспрессию PAI-1 (ингибитора активатора плазминагена 1 типа).
10. Дополнительно: Тоцилизумаб (если имеется) может играть роль в цитокиновом шторме (специфический ингибитор IL-6).
11. Кортикостероиды:
    а. Единственное исследование по применению кортикостероидов при COVID-19 (в г. Ухани) демонстрирует заметное снижение смертности при применении Метилпреднизолона (60 мг ежедневно в течение 7 дней). Похоже, что ОБА применяемых кортикостероида И витамин С необходимы для подавления цитокинового шторма.
    б. Следует избегать назначения кортикостероидов на ранней стадии репликации вируса.
    с. Во время гипериммунной / гиперкоагуляционной фазы (6-8-й день и далее) у пациентов с гипоксией: рекомендуется Гидрокортизон 50 мг внутривенно каждые 6 часов или Метилпреднизолон в течение 7 дней.
    d. HLH (Hemophagocytic lymphohistiocytosis) / цитокиновая фаза сопровождается повышением уровня ферритина, СРБ, IL-6 и ухудшением оксигенации. Этим пациентам могут помочь высокие дозы Метилпреднизолона (доза??? 200-500 мг каждые 12 часов).

16. При HLH / цитокиновом шторме следует рассмотреть возможность применения плазмообмена, использование плазмофильтрации, с целью удаления цитокинов.

17. Эскалация респираторной поддержки (ступени); Старайтесь избегать интубации, если это возможно.

• Определите «допустимую гипоксемию» (сохраняйте SpO2 > 86%).
• N/C 1-6 л/мин.
• Высокопоточная носовая оксигенация (HFNC) до 60-80 л/мин.
• Ингаляция Flolan (эпопростенола).
• Prone positioning.
• Интубация…опытным специалистом; Быстрая последовательность действий. Без дыхательных мешков; Использование СИЗ; Исключение экстренных интубаций.
• Защищенная объемная вентиляция; Минимально рабочее давление и ПДКВ. Поддержание driving pressure <15 см H2O.
• Умеренная седация для предотвращения самопроизвольной экстубации.
• ?? ЭКМО < 60 лет и при отсутствии серьезной органной дисфункции.

Имеется распространенное мнение, что использование HFNC может повысить риск передачи вируса. Однако, нет каких доказательств в поддержку этих переживаний. HFNC является лучшим вариантом, чем интубация и искусственная вентиляция легких. CPAP/BiPAP также могут использоваться у некоторых пациентов, особенно у пациентов с обострением ХОБЛ или сердечной недостаточностью.

18. Мониторинг:

• Ежедневно: прокальцитонин, СРБ, IL-6, proBNP, тропонин, нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение, D-димер, Mg и ферритин являются хорошими биомаркерами и позволяют отслеживать тяжесть заболевания. Тромбоэластограмма при поступлении и в динамике.
• У пациентов, получающих внутривенно Витамин С, при мониторировании Accu-Chek™ капиллярного уровня глюкозы (POC) можно получить чрезвычайно высокие значения. Поэтому для подтверждения уровня гликемии рекомендуется проведение лабораторной диагностики.
• Контролируйте: интервал QTc, если используете хлорохин / гидрохлохин и азитромицин и Mg++ (torsades, редко встречается у пациентов под наблюдением в ОРИТ).
• Не надо рутинных КТ, используйте рентгенографию органов грудной клетки и УЗИ грудной клетки (легких?).
• Внимательно следите за ЭхоКГ. У пациентов возможно развитие тяжелой кардиомиопатии.

Несколько общих выводов

1. Мы сталкиваемся с глобальным кризисом в области здравоохранения невероятного масштаба. Мы все в это вовлечены. Нам нужно сломать барьеры для разрешения этого кризиса. Нам нужно действовать решительно и немедленно, не стоит терять время. Пациенты умирают неоправданно.
2. Скорость распространения COVID-19 рассчитывается с использованием математических моделей, оценки базового числа воспроизводства (R0) равного 2–3, что позволяет предположить, что 50-60% всего населения Земли в конечном итоге будет заражено, так как большинство людей наивно относятся к новому вирусу и это отрезвляющая и пугающая статистика.
3. COVID-19 приводит к нарушенной и избыточной иммунной реакции. Пациенты, нуждающиеся в интенсивной терапии, имеют значительно более высокие уровни IL-6, IL-10 и TNFα и меньшее количество CD4+ и CD8+ T-клеток. Снижение выраженности цитокинового шторма является важным компонентом лечения тяжелого течения болезни COVID-19.
4. У пациентов с COVID-19 развивается выраженная гиперкоагуляция. Это, вероятно, приводит к легочным микро- и макрососудистым осложнениям, которые способствуют развитию гипоксии / легочному шунтированию. Эти пациенты имеют повышенный риск развития легочной и церебральной эмболии.
5. Течение заболевания вполне предсказуемо. Острая дыхательная недостаточность возникает на 6-8 день одновременно с цитокиновым штормом и состоянием гиперкоагуляции. В отношении пациентов нуждающихся в кислородной поддержке, мы должны действовать оперативно, чтобы предотвратить прогрессирование и перевод на искусственную вентиляцию легких, так как после интубации наблюдается высокая смертность.
6. Это не «типичные» ОРДС…, а что-то другое (необычное). КТ грудной клетки показывает двусторонние, незаметные, неравномерные, мультилобарные инфильтраты «матового стекла», а не типичную консолидацию воздушного пространства («губчатое / детское легкое»), характерную для «типичных» ОРДС. Физиологически «COVID-19 ОРДС» отличается, наши предварительные данные свидетельствуют о том, что объем жидкости в легких (индекс внесосудистой воды легких – EVLWI) нормальный или незначительно увеличен (поэтому по определению это НЕ ОРДС). Не смотря на хорошую комплаентность легких наблюдается тяжелая гипоксия, вероятно, из-за шунтирования. Это наводит на мысль о микрососудистых и/или макрососудистых осложнениях ... или о какой-то другой альтернативной причине. Кроме того, легочная эмболия, по-видимому, очень часто встречается у этих пациентов и может быть причиной их внезапной смерти. Типичный ОРДС, развивается с течением времени и связан с повреждением легких, вызванным механической вентиляцией и/или тяжелой бактериальной пневмонией.
7. ВОЗ проводит исследование SOLIDARITY с целью изучения четырех возможных схем лечения: ремдесивир и хлорохин/гидроксихлорохин; лопинавир и ритонавир; лопинавир и ритонавир плюс интерферон-β. Вероятно, пройдет много месяцев, прежде чем это исследование будет завершено и результаты станут доступны, к сожалению за это время многие десятки тысяч пациентов умрут от осложнений связанных с COVID-19.
8. Надлежащая медицинская практика и следование интересам пациентов требуют, чтобы врачи легально применяли имеющиеся лекарства в соответствии со своими знаниями и суждениями. Если врачи используют лекарственные средства по показаниям, которые в настоящее время не утверждены, они обязаны быть хорошо информированными о препарате, основывать его использование на твердом научном обосновании и достоверных медицинских данных, а также вести учет их использования и достигнутых эффектов.
9. Важно подчеркнуть, что не существует известного лекарственного средства / метода лечения, которое однозначно доказало бы улучшение исхода COVID-19. Это, однако, не означает, что мы должны принять нигилистический подход и ограничить лечение «симптоматическими средствами». Кроме того, вполне вероятно, что не появится ни одной «волшебной пилюли» для лечения COVID-19. Скорее, мы должны использовать несколько лекарств / вмешательств, которые имеют синергетический и совпадающий биологический эффекты, которые безопасны, дешевы и «легко» доступны. Воздействие COVID-19 на страны со средним и низким уровнем дохода будет огромным, эти страны не смогут позволить себе дорогие дизайнерские молекулы.
10. Предварительные данные свидетельствуют о том, что хлорохин и гидроксихлорохин уменьшают продолжительность выделения вируса. Кроме того, хлорохин обладает благоприятными иммуномодулирующими свойствами, включая ингибирование экспрессии PAI-1. Эти агенты в настоящее время одобрены FDA для лечения COVID-19. Эти агенты (если таковые имеются) могут быть использованы для смягчения / ограничения распространения этого вируса и могут быть использованы у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями с риском прогрессирования и смерти.
11. Цинк (Zn ++) ингибирует вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу (репликазу). Хлорохин и гидроксихлорохин являются мощными ионофорами Zn, которые увеличивают внутриклеточные концентрации Zn.
12. Аскорбиновая кислота обладает многочисленными доказанными биологическими свойствами (противовоспалительные, антиоксидантные, иммуностимулирующие, противовирусные), которые могут быть полезны у пациентов с COVID-19. Кроме того, важно подчеркнуть, что аскорбиновая кислота обладает доказанным синергетическим эффектом в сочетании с кортикостероидами. Поэтому стероиды рекомендуются пациентам с COVID-19 и дыхательной недостаточностью. Польза аскорбиновой кислоты (без кортикостероидов) у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью ограничена. Хотя оптимальная доза аскорбиновой кислоты неизвестна, мы предлагаем 3 г в/в каждые 6 часов. Следует отметить, что в присутствии свободного железа (выделяемого из ферритина) аскорбиновая кислота может потенциально оказывать прооксидантное действие. Следовательно, необходимо тщательно отслеживать динамику СРБ и ферритина и у тех пациентов, у которых повышается их содержание, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы витамина С до 1,5 г каждые 6 часов.
13. Самые последние данные свидетельствуют о том, что мелатонин, помимо того, что является сильным антиоксидантом, может оказывать прямое противовирусное действие против COVID-19. У здоровых людей уровень мелатонина резко падает после 40 лет. Это может частично объяснить повышенный риск смерти у пациентов с COVID-19, которые старше 40 лет. Следовательно, мелатонин может играть роль, как в профилактике, так и в лечении COVID-19.
14. Витамин D оказывает важное иммуностимулирующее действие. Большая часть населения, особенно пожилые, имеют неоптимальный уровень витамина D, особенно в зимние месяцы. Было показано, что низкий уровень витамина D повышает риск развития вирусных инфекций верхних дыхательных путей. Поэтому профилактический витамин D следует рассматривать особенно у пожилых людей.
15. Кверцетин – фитохимическое растение. Экспериментальные и ранние клинические данные свидетельствуют о том, что это соединение обладает широкими противовирусными свойствами, в том числе против коронавируса и действует на различных этапах жизненного цикла вируса. Кверцетин является мощным ингибитором белков теплового шока (HSP 40 и 70), которые необходимы для сборки вируса. Это легкодоступное и дешевое соединение растительного происхождения может играть роль в профилактике COVID-19 в популяции высокого риска.