Фармакологическое лечение коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) ( ОБЗОР СОВРЕМЕННЫХ ДАННЫХ)

ВАЖНО. Пандемия коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19), вызванной новым очень острым респираторным синдромом коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), представляет собой беспрецедентную проблему для определения эффективных лекарств для профилактики и лечения.  Учитывая быстрые темпы научных открытий и клинических данных, полученных большим количеством людей, быстро инфицированных SARS-CoV-2, клиницисты нуждаются в точных доказательствах относительно эффективности  лечения этой инфекции.

Глобальная пандемия нового коронавирусного заболевания 2019 года (COVID-19), вызванного тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 (SARS-CoV-2), началась в Ухане, Китай, в декабре 2019 года и с тех пор распространилась по всему миру. 1 апреля ,  в 2020 году было зарегистрировано более 1,2 миллиона случаев заболевания и 69 000 случаев смерти в более чем 200 странах.  Этот бета-коронавирус похож на тяжелый острый респираторный синдром коронавирус (SARS-CoV) и ближневосточный респираторный синдром коронавирус (MERS-CoV);  основываясь на своей генетической близости, он, вероятно, происходил от коронавирусов летучих мышей с распространением через неизвестного промежуточного хозяина-млекопитающего к человеку. Вирусный ген SARS-CoV-2 был быстро секвенирован для проведения диагностического тестирования, эпидемиологического отслеживания и разработки профилактических и терапевтических стратегий.  В настоящее время нет никаких данных, полученных в результате рандомизированных клинических исследований (РКИ), что потенциальная терапия улучшает результаты у пациентов, у которые подозревают или подтверждают наличие COVID-19.  Нет никаких клинических испытаний, поддерживающих любую профилактическую терапию. Более 300 активных клинических испытаний лечения находятся в стадии реализации.  В этом повествовательном обзоре обобщены современные данные, касающиеся основных предлагаемых методов лечения, переназначенного или экспериментального, для COVID-19, а также краткий обзор текущей клинической практики и опыта.

Методы.

Обзор литературы был выполнен с использованием PubMed для выявления соответствующих статей на английском языке, опубликованных до 25 марта 2020 года. Термины поиска включали коронавирус, тяжелый острый респираторный синдром, коронавирус 2,2019-нКоВ, SARS-CoV-2, SARS-CoV,  MERS-CoV и COVID-19 в комбинации с лечением и фармакологией.  В результате поиска найдено 1315 статей.  Авторы также включили отчеты о случаях, серии случаев и обзорные статьи.  Авторы самостоятельно просмотрели названия и рефераты для включения.  Дополнительные релевантные статьи были определены из обзора цитируемых ссылок.  Активные клинические испытания были идентифицированы с использованием поискового термина «коронавирусная инфекция» на ClinicalTrials.gov и индекса исследований новой коронавирусной пневмонии в китайском реестре клинических испытаний.

SARS-CoV-2: вирусологические и лекарственные мишени

SARS-CoV-2, вирус с одноцепочечной РНК-оболочкой, воздействует на клетки через белок вирусного структурного пика (S), который связывается с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). После связывания рецептора вирусная частица использует рецепторы и эндосомы клетки-хозяина для проникновения в клетки. Трансмембранная серинпротеаза типа 2 хозяина, TMPRSS2, облегчает проникновение в клетку через белок S.3. Внутри клетки синтезируются вирусные полипротеины, которые кодируют комплекс репликаза-транскриптаза.  Затем вирус синтезирует РНК через свою РНК-зависимую РНК-полимеразу.  Структурные белки синтезируются, что приводит к завершению сборки и высвобождения вирусных частиц.  Перспективные лекарственные средства включают в себя белки структурной структуры (например, 3-химотрипсин-подобную протеазу, папаин-подобную протеазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу), которые разделяют гомологию с другими новыми коронавирусами (nCoVs).  Дополнительные лекарственные мишени включают проникновение вируса и пути иммунорегуляции.

Текущие клинические испытания

Поисковые термины COVID ИЛИ коронавирус ИЛИ SARS-COV-2 на Clinical-Trials.gov привели к 351 активным испытаниям, 291 из которых были специфичны для COVID-19 по состоянию на 2 апреля 2020 года. Из этих 291 испытания примерно 109 испытаний (в том числе еще на стадии напбора пациентов, активных или завершенных) включали фармакологическую терапию для лечения КОВИД-19 у взрослых пациентов.   Из этих 109 исследований 82 являются интервенционными с 29 плацебо-контролируемыми исследованиями.  Согласно описанию исследований, существует 11 испытаний фазы 4, 36 фазы 3, 36 фазы 2 и 4 фазы 1.   Двадцать два испытания не были классифицированы по фазе или не применимы.

Обзор отобранных повторно используемых лекарственных препаратов.      

     Препараты, ранее использовавшиеся для лечения SARS и MERS, являются потенциальными кандидатами на лечение COVID-19.  Различные препараты с очевидной активностью in vitro против SARS-CoV и MERS-CoV использовались во время вспышек SARS и MERS, с недостоверной эффективностью.  Мета-анализы исследований лечения SARS и MERS не выявили явного преимущества какой-либо конкретной схемы лечения.

Хлорохин и гидроксихлорохин

Хлорохин и гидроксихлорохин имеют давнюю историю в профилактике и лечении малярии и лечении хронических воспалительных заболеваний, включая системную красную волчанку (SLE) и ревматоидный артрит (RA).  Хлорохин и гидроксихлорохин блокируют проникновение вируса в клетки путем ингибирования  гликозилирование рецепторов хозяин, протеолитической обработки и эндосомального окисления. Они  также проявляют иммуномодулирующие эффекты посредством ослабления продукции цитокинов и ингибирования аутофагии и лизосомальной активности в клетках хозяина. Хлорохин ингибирует SARS-CoV-2 in vitro с половинной максимальной эффективной концентрацией (EC 50) в низком микромолярном диапазоне.  Гидроксихлорохин обладает активностью in vitro с более низким EC 50 для SARS-CoV-2 по сравнению с хлорохином после 24 часов роста (гидроксихлорохин: EC50 = 6,14 мкМ и хлорохин: EC50 = 23,90 мкМ).  Нет качественных доказательств эффективности лечения хлорохином / гидроксихлорохином SARS или MERS. В ходе информационного брифинга из Китая сообщалось, что хлорохин был успешно использован для лечения серии из более чем 100 случаев COVID-19, в результате чего улучшились результаты рентгенологического исследования, улучшился вирусный клиренс  и уменьшилось прогрессирование заболевания. Однако данные о клиническом дизайне и результатах еще не были представлены или опубликованы для рецензирования, что не позволяет подтвердить правильность этих утверждений. Недавнее открытое нерандомизированное французское исследование 36 пациентов (20 в группе гидроксихлорохина и  16 в контрольной группе) сообщили об улучшении вирусологического клиренса с гидроксихлорохином, 200 мг, внутрь каждые 8 ​​часов по сравнению с контрольными пациентами, получавшими стандартную поддерживающую терапию.  Вирусологический клиренс на 6-й день, измеренный мазками из носоглотки, составил 70% (14/20) против 12,5% (2/16) для гидроксихлорохина и контрольной группы соответственно (P = 0,001).  Авторы также сообщили, что добавление азитромицина к гидроксихлорохину у 6 пациентов приводило к численно более высокому вирусному клиренсу (6/6, 100%) по сравнению с монотерапией гидроксихлорохином (8/14, 57%).

Несмотря на эти многообещающие результаты, это исследование имело несколько основных ограничений: небольшой размер выборки (только 20 в группе вмешательства и только 6 получали гидроксихлорохин и азитромицин);  исключение из анализа 6 пациентов в группе гидроксихлорохина из-за раннего прекращения лечения в результате критического заболевания или непереносимости лекарств;  вариабельные исходные вирусные нагрузки между группами, получавшими гидроксихлорохин и монотерапию;  и не сообщалось ни о клинических результатах, ни о безопасности.  Эти ограничения в сочетании с опасениями аддитивной кардиотоксичности при комбинированной терапии не поддерживают принятие этого режима без дополнительных исследований. Другое проспективное исследование 30 пациентов в Китае рандомизировало пациентов с гидроксихлорохином, (400 мг, ежедневно в течение 5 дней плюс стандартное лечение (поддерживающее лечение, интерферон и другие противовирусные препараты)) или только стандартное лечение 1: 1;  -  в вирусологическом исходе не было никакой разницы.  На 7-й день вирусологический клиренс был сходным: 86,7% против 93,3% клиренса для группы гидроксихлорохин и группы стандартного ухода соответственно (P> 0,05).

В настоящее время существует несколько РКИ как хлорохина, так и гидроксихлорохина, исследующих их роль в COVID  -19 лечение.  В настоящее время существует несколько РКИ в отношении  хлорохина, так и гидроксихлорохина, исследующих их роль в лечении COVID-19.

 Запланированы или зарегистрированы исследования по профилактике хлорохином у медицинских работников (NCT04303507) и гидроксихлорохином  для  постконтактной профилактики после воздействия высокого риска (NCT04308668).

 Дозировка хлорохина для лечения COVID-19 состояла из 500 мг перорально один или два раза в день. Тем не менее, существует недостаточно данных относительно оптимальной дозы для обеспечения безопасности и эффективности хлорохина.   Рекомендации по дозированию гидроксихлорохина для SLE обычно 400 мг внутрь ежедневно.  Тем не менее, физиологически обоснованное исследование фармакокинетического моделирования рекомендовало, чтобы оптимальным режимом дозирования гидроксихлорохина при лечении COVID-19 была нагрузочная доза 400 мг два раза в день в течение 1 дня, а затем 200 мг два раза в день.  Напротив, альтернативные рекомендации сделаны для общей суточной дозы 600 мг на основе безопасности и клинического опыта при болезни Уиппла.   Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить оптимальную дозу для COVID-19

Хлорохин и гидроксихлорохин относительно хорошо переносятся, что подтверждается обширным опытом пациентов с СКВ и малярией. Однако оба агента могут вызывать редкие и серьезные побочные эффекты (<10%), включая пролонгацию QTc, гипогликемию, нейропсихиатрические эффекты и ретинопатию. Базовая электрокардиография для оценки удлиненного интервала QTc рекомендуется до и после начала приема этих препаратов из-за возможной аритмии, особенно у критически больных пациентов и тех, кто принимает сопутствующие пролонгирующие QT-интервалы препараты, такие как азитромицин и фторхинолоны. Не было зарегистрировано значительных побочных эффектов для хлорохина в дозах и продолжительности, предложенных для COVID-19. Использование хлорохина и гидроксихлорохина во время беременности обычно считается безопасным. Обзор 12 исследований, включая 588 пациентов, получавших хлорохин или гидроксихлорохин во время беременности, не выявил явной токсичности для глаз у детей.

Лопинавир / ритонавир и другие Antiretrovirals

Лопинавир / ритонавир, пероральным комбинированным препарат,  одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения ВИЧ, продемонстрировал активность in vitro против других новых коронавирусов посредством ингибирования 3-химотрипсин-подобной протеазы. Для лопинавира / ритонавира нет опубликованных данных о SARS-CoV-2 in vitro. Систематический обзор лопинавира / ритонавира для лечения SARS и MERS обнаружил ограниченные доступные исследования, причем большинство из них изучали SARS.  Клинические исследования при ОРВИ были связаны со снижением уровня смертности и интубации, но их ретроспективный наблюдательный характер не позволяет сделать окончательные выводы. Сроки введения во время ранней пиковой фазы репликации вируса (первые 7-10 дней), по-видимому, важны, поскольку отсроченное начало терапии с применением ревиавира / ритонавира не влияло на клинические исходы.

Ранние сообщения о применении лопинавира / ритонавира для лечения COVID-19 в основном представляют собой сообщения о случаях и небольшие ретроспективные нерандомизированные когортные исследования, что затрудняет определение прямого эффекта лечения лопинавиром / ритонавиром.  Совсем недавно Цао и его коллеги 23 сообщили о результатах открытого РКИ. Сравнение эффективности лопинавира / ритонавира со стандартным лечением у 199 пациентов с COVID-19.  Важно отметить, что среднее время от появления симптомов до рандомизации составляло 13 дней (межквартильный интервал [IQR], 11-16), без различий между группами. Первичный исход времени до клинического улучшения, определяемого 2-балльным улучшением по порядковой шкале из 7 категорий или выпиской из стационара, был одинаковым в обеих группах (16 дней [IQR, 13-17] против 16 дней [IQR, 15-17]).  коэффициент риска [HR], 1,31 [95% ДИ, 0,95-1,85]; P = 0,09).  Кроме того, не наблюдалось значительных различий в вирусной деокмнтаминаци или 28-дневной смертности (19,2% против 25,0%; абсолютная разница - 5,8% [95% ДИ, от 17,3% до 5,7%]).  Хотя отсроченное начало лечения может частично объяснить неэффективность  лопинавир / ритонавир для лечения COVID-19, анализ подгруппы не обнаружил более короткое время для клинического улучшения у пациентов, которые получали терапию в течение 12 дней (ЧСС, 1,25 [95% ДИ, 0,77-2,05])

Несмотря на то, что дополнительные РКИ лопинавира / ритонавира продолжаются, современные данные свидетельствуют об ограниченной роли лопинавира / ритонавира в лечении COVID-19

Наиболее часто используемый и изучаемый режим дозирования лопинавира / ритонавира для лечения COVID-19 составляет 400 мг / 100 мг два раза в день в течение 14 дней. Принимая во внимание значительные взаимодействия между лекарственными средствами и потенциальные побочные реакции на лекарства , при использовании этого лекарственного средства требуется тщательный анализ сопутствующих лекарств и мониторинг.  Неблагоприятные эффекты лопинавира / ритонавира включают желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и диарея (до 28%) и гепатотоксичность (2-10%). У пациентов с COVID-19 эти побочные эффекты могут усугубляться комбинированной терапией или вирусной инфекцией, потому что приблизительно у 20% -30% пациентов наблюдаются повышенные трансаминазы при введении с COVID-19. Недавнее РКИ показало, что примерно 50% пациентов с лопинавиром / ритонавиром испытывали неблагоприятный эффект, а 14% пациентов прекратили терапию из-за желудочно-кишечных побочных эффектов.  Вызванный наркотиками трансаминит представляет собой особую проблему, поскольку он может усугубить повреждение печени, вызванное применением COVID-19. Важно отметить, что повышение уровня аланина трансаминазы является критерием исключения в нескольких исследованиях COVID-19, а это означает, что гепатотоксичность, вызванная лопинавиром / ритонавирином, может ограничивать возможность пациентов получать доступ к этим другим лекарствам.

Другие антиретровирусные препараты, включая ингибиторы протеаз и ингибиторы переноса интегразы, были идентифицированы с помощью скрининга активности ферментов как обладающие активностью SARS-CoV-2.  Модели клеток in vitro продемонстрировали активность дарунавира против SARS-CoV-2.  В КОВИД-19 с этими препаратами нет клинических данных о людях, но в Китае проводится РКИ дарунавира / кобицистата.

Рибавирин

 Рибавирин, аналог гуанина, ингибирует вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу.  Его активность против других nCoV делает его кандидатом на лечение COVID-19.  Однако его активность invitro против SARSCoV была ограничена и требовала высоких концентраций для ингибирования репликации вируса, что требовало высоких доз (например, от 1,2 г до 2,4 г перорально каждые 8 ​​часов) и комбинированной терапии.  В предыдущих исследованиях пациенты получали внутривенное или энтеральное введение.  Не существует доказательств того, что ингаляционный рибавирин для лечения nCoV, и данные с респираторно-синцитиальным вирусом предполагают, что ингаляционное введение не дает никакой выгоды по сравнению с энтеральным или внутривенным введением.

Систематический обзор клинического опыта применения рибавирина для лечения ОРВИ выявил неубедительные результаты в 26 из 30 рассмотренных исследований, причем 4 исследования продемонстрировали возможный вред из-за побочных эффектов, включая гематологическую и печеночную токсичность.  При лечении MERS рибавирин, как правило, в сочетании с интерферонами, не продемонстрировал заметного влияния на клинические исходы или клиренс вируса.  Недостаток клинических данных с рибавирином для SARSCoV-2 означает, что его терапевтическая роль должна быть экстраполирована из других данных nCoV.

Рибавирин вызывает тяжелую дозозависимую гематологическую токсичность.  Высокие дозы, использованные в исследованиях SARS, привели к гемолитической анемии более чем у 60% пациентов.  Подобные проблемы безопасности были замечены в самом большом наблюдательном исследовании MERS, приблизительно 40% пациентов, принимающих рибавирин плюс интерферон, нуждаются в переливание крови . У 75% пациентов, принимавших рибавирин при ОРВИ, отмечалось повышение уровня трансаминаз. Рибавирин также является известным тератогеном и противопоказан при беременности.

Неубедительные данные об эффективности рибавирина для других nCoV и его существенной токсичности позволяют предположить, что он имеет ограниченную ценность для лечения COVID-19.  Если используется, комбинированная терапия, вероятно, обеспечивает наилучшую возможность для клинической эффективности

Другие противовирусные препараты

Осельтамивир, ингибитор нейраминидазы, одобренный для лечения гриппа, не имеет документированной активности in vitro против SARSCoV-2.  Вспышка COVID-19 в Китае первоначально произошла во время пикового сезона гриппа, поэтому значительная часть пациентов получала эмпирическую терапию осельтамивиром до открытия SARS-CoV-2 в качестве причины COVID-19. Некоторые из текущих клинических испытаний включают осельтамивир в группу сравнения, но не в качестве предлагаемого терапевтического вмешательства.  Этот агент не играет роли в лечении COVID-19 после исключения гриппа.

Умифеновир (также известный как арбидол) представляет собой более многообещающий антивирусный препарат с уникальным механизмом действия, направленным на взаимодействие белка S / ACE2 и ингибирующим слияние мембран вирусной оболочки.  Препарат в настоящее время одобрен в России и Китае для лечения и профилактики гриппа и представляет все больший интерес для лечения COVID-19 на основе данных in vitro, свидетельствующих о его активности против ОРВИ.  Текущая доза 200 мг перорально каждые 8 ​​часов для гриппа изучается для лечения COVID-19 (NCT04260594). Ограниченный клинический опыт применения умифеновира для COVID-19 был описан в Китае.  Нерандомизированное исследование 67 пациентов с COVID-19 показало, что лечение умифеновиром в среднем в течение 9 дней было связано с более низкой  смертностью  ( показатели (0% [0/36] против 16% [5/31]) и более высокими показателями  выписки по сравнению с пациентами, которые не получали препарат.  Этих данных не достаточно для утверждения об эффективности умифеновира для COVID-19, но текущие РКИ в Китае проводят дальнейшую оценку этого препарата.

 Другие препараты

 Интерферон-α и -β были изучены для nCoV, причем интерферон-β демонстрирует активность против MERS.  В большинстве опубликованных исследований сообщалось о результатах терапии в сочетании с рибавирином и / или лопинавиром / ритонавиром. Подобно другим препаратам, отсроченное лечение может ограничить эффективность их приенения.  Учитывая противоречивые данные in vitro и на  животных и отсутствие клинических испытаний, использование интерферонов для лечения SARSCoV-2 в настоящее время не рекомендовано.  В современных китайских руководствах интерфероны указаны в качестве альтернативы комбинированной терапии. Несколько других иммуномодулирующих средств (барицитиниб, иматиниб, дазатиниб и циклоспорин), традиционно применяемых для  лечения неинфекционных заболеваний, демонстрируют активность in vitro или обладают механизмами, предполагаемыми для ингибирования SARS-CoV-2.  Тем не менее, отсутствуют данные об эффективности их  у животных или  у людей, в рамках их использование для COVID-19, и еще неизвестно, предоставляют ли они защиту пациентам, уже принимающим их по иным  показаниям.

Нитазоксанид, традиционно антигельминтный агент, обладает широкой противовирусной активностью и относительно благоприятным профилем безопасности.  Нитазоксанид продемонстрировал in vitro противовирусную активность против MERS и SARS-CoV-2.  В ожидании дальнейших доказательств антивирусная активность, иммуномодулирующие эффекты и профиль безопасности нитазоксанида требуют его дальнейшего изучения в качестве варианта лечения SARS-CoV-2.

Camostat mesylate, одобренный в Японии препарат для лечения панкреатита, предотвращает проникновение клеток nCoV in vitro путем ингибирования сериновой протеазы хозяина, TMPRSS2.3  Этот новый механизм является необходимо оценить в  будущих исследованиях.

SARS-CoV-2 использует рецептор ACE2 (ангиотензин превращающего фермента -АПФ) для входа в клетку-хозяина. Это открытие стимулировало дискуссии о том, могут ли ингибиторы АПФ и / или блокаторы рецепторов ангиотензина потенциально лечить COVID-19 или, наоборот, ухудшать заболевание.  Эти препараты активируют рецепторы ACE2, что теоретически может привести к ухудшению результатов при усилении проникновения вируса.  Напротив, блокаторы рецепторов ангиотензина теоретически могут обеспечить клиническую пользу посредством блокады рецепторов ACE2. Существуют противоречивые данные in vitro, чтобы определить, оказывают ли эти агенты вредное или защитное действие у пациентов с COVID-19. В ожидании дальнейших исследований клинические общества и практические рекомендации рекомендуют продолжать терапию для пациентов, уже принимающих 1 из этих агентов.

Обзор отдельных исследовательских препаратов

Remdesivir

 Ремдесивир, формально известный как GS-5734, представляет собой монофосфатное пролекарство, которое подвергается метаболизму до активного аналога С-аденозин нуклеозидтрифосфата. Препарат был обнаружен в процессе скрининга противомикробных препаратов с активностью против РНК-вирусов, таких как Coronaviridae и Flaviviridae.  Исследования и разработки этого препарата показали многообещающие результаты в период вспышки вируса Эбола из-за его низкой селективности в отношении ЕС50 и полимеразы хозяина по отношению к вирусу Эбола.  В настоящее время ремдесивир является многообещающей потенциальной терапией для COVID-19 из-за его широкой потенциальной активности in vitro против нескольких nCoV, включая SARS-CoV-2 со значениями EC50 и EC 90, равными 0,77 мкМ и 1,76 мкМ соответственно.  На моделях мышиной легочной инфекции с MERS-CoV ремдесивир предотвращал кровотечение в легких и снижал вирусные титры в легких в большей степени, чем препараты сравнения.

Безопасность и фармакокинетика ремдесивира были оценены в клинических испытаниях фазы 1, состоящих из одной и нескольких доз.  Внутривенные инфузии от 3 до 225 мг хорошо переносились без каких-либо признаков гепа-и нефротоксичности.  Ремдесивир продемонстрировал линейную фармакокинетику в этом диапазоне доз и период внутриклеточного полураспада более 35 часов. После многократного введения произошли обратимые повышения аспартатаминотрансферазы и аланинатрансаминазы.  Текущая исследуемая доза представляет собой однократную нагрузочную дозу 200 мг с последующей ежедневной инфузией 100 мг. В настоящее время не рекомендуется рутинный контроль функции печени или почек, но не рекомендуется начинать лечение у пациентов с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл / мин.

Первое клиническое применение ремдесивира было успешным для лечения лихорадки Эбола;  однако, были зарегистрированы сообщения об успешных случаях, описывающих использование remdesivir для COVID-19. Клинические испытания продолжаются для оценки безопасности и противовирусной активности ремдесивира у  пациентов с легкой или средней или тяжелой COVID-19 (NCT04292899, NCT04292730, NCT04257656, NCT04252664, NCT04280705).  Особое значение имеют Национальные институты здравоохранения, которые спонсируют адаптивное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, которое проливает свет на эффективность ремдесивира по сравнению с поддерживающей терапией (NCT04280705).Поскольку ожидаются результаты РКИ, можно рассмотреть включение этого средства для лечения  COVID-19.  Примечательно, что ремдесивир в настоящее время не одобрен FDA и должен быть рассматриваться как препарат отчаяния (только для детей младше 18 лет и беременных женщин), расширенного доступа или участия в клинических испытаниях.

Фавипиравир,( Favipiravir)

Фавипиравир,ранее известный как Т-705, является пролекарством пуринового нуклеотида, фавипиравира рибофуранозил-5'-трифосфата.  Активный агент ингибирует РНК-полимеразу, останавливая репликацию вируса. Большая часть доклинических данных о фавипиравире основана на его активности в отношении гриппа и лихорадки Эбола, однако он также продемонстрировал широкую активность против других РНК-вирусов.  In vitro ЕС 50 фавипиравира против SARSCoV-2 составлял 61,88 мкМ / л в клетках Vero E6

Различные режимы дозирования были предложены в зависимости от типа инфекционного заболевания.   Различия в дозировке, вероятно, связаны с более низкими значениями ЕС 50 фавипиравира, описанными в отношении гриппа, по сравнению с Эболой и SARS-CoV-2.  Дозы в верхнем конце диапазона следует расматривать  для лечения COVID-19.  Рекомендуется нагрузочная доза (от 2400 до 3000 мг каждые 12 часов × 2 дозы) с последующей оддерживающей дозой (от 1200 до 1800 мг каждые 12 часов).  Период полураспада составляет около 5 часов.  Препарат имеет мягкий профиль неблагоприятного воздействия и в целом хорошо переносится, хотя  профиль побочных эффектов для схем с более высокими дозами ограничен. Фавипиравир в настоящее время доступен в Японии для лечения гриппа, но не доступен в Соединенных Штатах для клинического применения.

Имеется ограниченный клинический опыт, подтверждающий использование фавипиравира для COVID-19. В проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании фавипиравир (n = 120) сравнивали с арбидолом (n = 120) для лечения умеренных и тяжелых инфекций COVID-19.

 Различия в клиническом выздоровлении на 7 день наблюдались у пациентов с умеренными инфекциями (71,4% фавипиравира и 55,9% арбидола, P = 0,019).  Никаких существенных различий не наблюдалось у тяжелых или пациентов средней тяжести. Эти данные подтверждают  необходимость дальнейшего изучения с помощью РКИ эффективности фавипиравира для лечение КОВИД-19

 Этот выборочный обзор предлагаемых препаратов.  Недавний всесторонний обзор, проведенный отделом Американского химического общества, проанализировал научные данные, связанные с терапевтическими агентами и вакцинами для коронавирусов человека с 2003 года, используя как опубликованную литературу, так и патенты по всему миру.  В результате этого анализа было зарегистрировано более 130 патентов и более 3000 потенциальных лекарственных препаратов, обладающих возможной активностью в отношении коронавирусов человека.  Тот же анализ выявил более 500 патентов на биологические агенты с активностью  против коронавирусов, включая терапевтические антитела, цитокины, РНК-терапию и вакцины.   Другой препринтный анализ взаимодействия белок-белок SARS-CoV-2-человек выявил 332 высоконадежных белок-белковых соединений, в результате которых было выявлено 66 потенциальных человеческих белков, доступных к применению, или факторов-хозяев, на которые воздействовали либо существующие одобренные FDA, либо исследовательские препараты.  Это большое количество потенциальных агентов, мы надеемся, даст больше потенциальных терапевтических возможностей, чтобы найти эффективные методы лечения или превентивные стратегии против COVID-19.

Дополнительные терапии

В настоящее время в отсутствие доказанной терапии SARS-CoV-2 краеугольным камнем лечения пациентов с COVID-19 остается поддерживающая терапия, начиная от амбулаторного лечения с симптомами и заканчивая полной интенсивной поддержкой.  Тем не менее, 3 дополнительных метода лечения, которые заслуживают особого упоминания, это - кортикостероиды, антицитокины или иммуномодуляторы и иммуноглобулиновая терапия.

 Кортикостероиды

Основанием для использования кортикостероидов является уменьшение воспалительных реакций хозяина в легких, что может привести к острому повреждению легких и острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС).  Однако это преимущество может быть перевешено неблагоприятными последствиями, в том числе отсроченным  вирусным клиренсом и повышенным риском вторичной инфекции.  Хотя прямые доказательства применения кортикостероидов в составе COVID-19 ограничены, обзоры результатов лечения других вирусных пневмоний весьма полезны.  Наблюдательные исследования на пациентах с ОРВИ и MERS не выявили ассоциации кортикостероидов с улучшенной выживаемостью, но продемонстрировали связь с задержкой вирусного клиренса из дыхательных путей и крови и высокой частотой осложнений, включая гипергликемию, психоз и аваскулярный некроз.  Кроме того, метаанализ 2019 года из 10 обсервационных исследований с 6548 пациентами с гриппозной пневмонией показал, что кортикостероиды были связаны с повышенным риском смертности (отношение риска [ОР], 1,75 [ДИ 95%, 1,3-2,4]; Р <0,001) и повышением  в 2 раза риска вторичных инфекций (ОР 1,98 [ДИ 95%, 1,0-3,8]; Р = 0,04).  Хотя эффективность кортикостероидов при ОРДС и септическом шоке в целом остается дискуссионной, Рассел( и коллеги)  утверждают, что наибольшая вероятность пользы от кортикостероидов, у пациентов с бактериальными, а не вирусными инфекциями.

 Недавнее ретроспективное исследование 201 пациента с COVID-19 в Китае показало, что у пациентов  с  ARDS, лечение метилпреднизолоном было связано со сниженным риском смерти (23/50 [46%] со стероидами против 21/34 [62%]  ] без; ЧСС, 0,38 [95% ДИ, 0,20-0,72]). Тем не менее, авторы отметили, что в этом наблюдательном исследовании могут существовать предвзятость и остаточное смешение между теми, кто принимал или не принимал стероиды.  Таким образом, потенциальный вред и отсутствие доказанной пользы для кортикостероидов предостерегает от их рутинного  использования у пациентов с COVID-19  вне РКИ, если нет сопутствующего убедительного показания, такого как обострение хронической обструктивной болезни легких или рефрактерного шока.

Антицитокиновые или иммуномодулирующие агенты

 Моноклональные антитела, направленные против ключевых воспалительных цитокинов или других аспектов врожденного иммунного ответа, представляют собой еще один потенциальный класс дополнительной терапии для COVID-19.  Основанием для их использования является то, что основная патофизиология значительного повреждения органов в легких и других органах вызвана усиленным иммунным ответом и выделением цитокинов, или «цитокиновой бурей».  IL-6, по-видимому, является ключевым двигателем этого нерегулируемого воспаления, основанного на ранней серии случаев из Китая.  Таким образом, моноклональные антитела против IL-6 теоретически могут ослабить этот процесс и  улучшить клинические результаты.  Тоцилизумаб, антагонист рецептора IL-6 моноклонального антитела, одобрен FDA для лечения RA и синдрома высвобождения цитокинов после терапии Т-клетками химерного рецептора антигена. Учитывая этот опыт, тоцилизумаб использовался в небольшой серии тяжелых случаев COVID-19 с ранними сообщениями об успехе. Отчет 21 пациента с COVID-19 показал, что прием тоцилизумаба, 400 мг,  ассоциируется с клиническим улучшением у 91% пациентов, что выражается улучшением дыхательной функции, быстрой отсрочкой и успешной выпиской, причем большинство пациентов получают только 1 дозу.  Отсутствие группы сравнения ограничивает интерпретацию специфического для лекарств эффекта и требует осторожности, пока не будут получены более точные данные.  В Китае проводится несколько РКИ тоцилизумаба, одного или в комбинации, у пациентов с COVID-19 с тяжелой пневмонией (NCT04310228, ChiCTR200002976), и он включен в действующие в Китае национальные руководства по лечению.

Сарилумаб, другой антагонист рецептора IL-6, одобренный для лечения РА (ревматоидный артрит),  изучается в многоцентровом двойном слепом исследовании фазы 2/3 для пациентов с тяжелой формой COVID-19 (NCT04315298).  Другие моноклональные антитела или иммуномодулирующие агенты в клинических испытаниях в Китае или доступные для расширенного доступа в США включают бевацизумаб (препарат против васкулярного эндотелиального фактора роста; NCT04275414), финголимод (иммуномодулятор, одобренный для рассеянного склероза; NCT04280588) и экулизумаб (антитело  ингибирующее  терминальный комплемент; NCT04288713).

Иммуноглобулиновая терапия

 Другой потенциальной дополнительной терапией для COVID-19 является использование реконвалесцентной плазмы или гипериммунных иммуноглобулинов.  Основанием для этого лечения является то, что антитела от выздоровевших пациентов могут помочь как в свободном вирусе, так и в иммунной очистке инфицированных клеток.  В качестве спасательной терапии при ОРВИ и MERS сообщалось об некторых отчетах или протоколах по реконвалесцентной плазме.

 В проспективном обсервационном исследовании 2009 года 93 тяжелобольных пациента с гриппом А H1N1, 20 из которых получали плазму реконвалесцентов, показало, что введение реконвалесцентной плазмы было связано со снижением смертности (20% против 54,8%; P = 0,01).  В рамках систематического обзора 2015 года Mair-Jenkins и коллеги 86 провели последующий метаанализ 8 наблюдательных исследований, включая 714 пациентов с ОРВИ или тяжелым гриппом.  Введение реконвалесцентной плазмы и гипериммунного иммуноглобулина было связано со снижением смертности (отношение шансов 0,25 [95% ДИ, 0,14-0,45]; I 2 = 0%) при относительно небольшом вреде, хотя качество исследования было в целом низким и подвержено риску систематической ошибки. Теоретически, преимущества этой терапии будут реализовываться в первую очередь в течение первых 7-10  дни заражения, когда виремия достигает своего пика и первичный иммунный ответ еще не наступил. Хотя в существующих коммерческих препаратах иммуноглобулина, по-видимому, отсутствуют защитные антитела к SARS-CoV-2, этот метод требует дальнейших испытаний на безопасность и эффективность, поскольку пул пациентов, которые выздоровели от COVID-19, увеличивается во всем мире.  Действительно, недавно в Китае была опубликована первая неконтролируемая серия случаев 5 критически больных пациентов с COVID-19, получавших в Китае плазму реконвалесцентов.  Кроме того, недавно была опубликована серия случаев из 3 пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай, получавших внутривенный иммуноглобулин в дозе от 0,3 до 0,5 г / кг / сут в течение 5 дней.

24 марта 2020 г. FDA выпустило руководство по запросу новых препаратов для экстренных случаев и скрининга донорской плазмы реконвалесцентов с COVID-19.  Имеются также ранние сообщения о препринте, описывающие доклиническую разработку человеческого моноклонального антитела против общего эпитопа SARS-COV-2 (и SARS-CoV ),  блокирующего данную инфекцию.

Наиболее эффективной долгосрочной стратегией предотвращения будущих вспышек этого вируса будет разработка вакцины, обеспечивающей защитный иммунитет.  Тем не менее, для широкого внедрения вакцины потребуется от 12 до 18 месяцев.  Всесторонний обзор исследований вакцин для SARS-CoV-2 выходит за рамки этого обзора.

Текущий опыт клинического лечения и рекомендации

Опубликованный опыт клинического лечения, за исключением нескольких упомянутых клинических испытаний, в основном состоит из описательных отчетов и серии случаев из Китая и других стран, затронутых в начале этой пандемии.  Поэтому результаты, включая показатели летальности, следует интерпретировать с осторожностью, учитывая наличие смещений и смещений при выборе, а также смещение демографических показателей, тестов и подходов к лечению.  Таблица 2 суммирует клиническую тяжесть, осложнения, методы лечения и клинические результаты ранних зарегистрированных серий случаев COVID-19.

Нынешнее руководство Центров по контролю и профилактике заболеваний для клинической помощи пациентам с COVID-19 (по состоянию на 7 марта 2020 г.) подчеркивает, что нет  никакого конкретного лечения COVID-19, и подчеркивает, что управление должно включать «быстрое внедрение рекомендуемых  мер профилактики и контроля и поддерживающее лечение осложнений этой  инфекции ».

Точно так же в действующем документе руководства по клиническому ведению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (по состоянию на 13 марта 2020 г.) говорится, что «в настоящее время нет доказательств того, чтобы рекомендовать какое-либо конкретное лечение для пациентов с подтвержденным КОВИД-19».  В руководстве подчеркивается роль поддерживающей терапии, основанной на тяжести заболевания, от симтоматического лечения легкого заболевания до основанного на фактических данных искусственного кровообращения при ОРДС и раннего выявления и лечения бактериальных инфекций и сепсиса у критических пациентов.  Они рекомендуют «не рутинно  назначать  системные кортикостероиды для лечения  вирусной пневмони вне клинических испытаний »и заявить, что« терапия аnti-COVID-19 »должна использоваться только в утвержденных, рандомизированных, контролируемых исследованиях.  В связи с этим ВОЗ недавно объявила о планах запустить глобальный «мегатриал» под названием SOLIDARITY с прагматическим дизайном испытаний, который будет рандомизировать подтвержденные случаи  либо в стандартное лечение, либо в 1 из 4 групп активного лечения (ремдесивир, хлорохин или гидроксихлорохин, лопинавир / ритонавир или лопинавир / ритонавир плюс интерферон-β) в зависимости от наличия местных препаратов. Руководство Центров по контролю и профилактике заболеваний, в частности упоминает, что следует избегать кортикостероидов, если не указано иное.  Исследовательская терапия, в частности ремдесивир, упоминается в качестве вариантов либо «терапии отчаяния», либо в ходе продолжающихся клинических испытаний.

Аналогичным образом, в действующем документе руководства по клиническому ведению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (по состоянию на 13 марта 2020 г.) говорится, что «в настоящее время нет доказательств того, чтобы рекомендовать какое-либо конкретное лечение анти-КОВИД-19 для пациентов с подтвержденным КОВИД-19».  В руководстве подчеркивается роль поддерживающей помощи, основанной на тяжести заболевания, от бессимптомного лечения легкого заболевания до основанного на фактических данных искусственного кровообращения при ОРДС и раннего выявления и лечения бактериальных инфекций и сепсиса у критически больных пациентов. Они рекомендуют «не давать систематически кортикостероиды для лечения вирусной пневмонии вне клинических испытаний» и заявляют, что «исследуемые анти-КОВИД-19-терапии должны использоваться только в утвержденных, рандомизированных, контролируемых исследованиях».  В связи с этим ВОЗ недавно объявила о планах запустить глобальный «мегатриал» под названием SOLIDARITY с прагматическим дизайном испытаний, который позволит рандомизировать подтвержденные случаи либо в стандартное лечение, либо в  1 из 4 групп активного лечения (ремдесивир, хлорохин или гидроксихлорохин, лопинавир / ритонавир,  или лопинавир / ритонавир плюс интерферон-β) в зависимости от местной доступности лекарств.

Во вставке 1 приведены ссылки на основные американские и международные руководящие документы по клиническому лечению и другие полезные ресурсы для взаимодействий лекарственных препаратов и рекомендации для особых групп населения. В блоке 2 часто задаются вопросы для врачей о клиническом ведении пациентов с COVID-19.

Ограничения

Этот обзор имеет несколько ограничений.  Во-первых, огромный объем и быстрый темп опубликованной литературы по лечению COVID-19 означает, что результаты исследований и рекомендации постоянно развиваются по мере появления новых данных.  Во-вторых, опубликованные данные о лечении, на сегодняшний день,  основаны исключительно на данных наблюдений или небольших клинических исследованиях (ни в одном из которых  не было более 250 пациентов), которые вводят более высокие риски смещения или неточности в отношении величины эффекта лечения.   В-третьих, наш обзор сфокусирован только на взрослых пациентах, и данные могут быть неприменимы к педиатрической популяции.  В-четвертых, статьи ограничивались публикациями или переводами на английском языке, поэтому соответствующие международные данные могли отсутствовать

Выводы

Пандемия COVID-19 представляет собой величайший глобальный кризис общественного здравоохранения этого поколения и, возможно, со времени вспышки пандемического гриппа в 1918 году.  Скорость и объем клинических испытаний, начатых для изучения потенциальных методов лечения COVID-19, подчеркивают как необходимость, так и способность предоставлять высококачественные доказательства даже в середине пандемии.  На сегодняшний день не было найдено эффективных методов лечения.

1. Было ли определенно показано, что какая-либо медицинская терапия улучшает результаты у пациента с COVID-19?

 В настоящее время отсутствуют какие-либо медицинские методы лечения, которые, как было бы определенно показано, улучшают результаты у пациентов с COVID-19.  Ряд препаратов продемонстрировал активность in vitro против вируса SARS-CoV-2 или потенциальные клинические преимущества в обсервационных или небольших нерандомизированных исследованиях.  В настоящее время проводятся адекватные рандомизированные клинические испытания, которые необходимы для определения эффективности этих предлагаемых методов лечения.

2. Следует ли назначать гидроксихлорохин и / или азитромицин пациентам с тяжелыми симптомами от COVID-19?

 О клинических преимуществах комбинации гидроксихлорохина и азитромицина для пациентов с COVID-19 сообщают либо средства массовой информации, либо нерандомизированные исследования с небольшим числом участников (<100 пациентов).  Документированное преимущество гидроксихлорохина с азитромицином или без него очень ограничено, особенно при тяжелых заболеваниях.  Хотя эти лекарства, индивидуально или в комбинации, могут оказаться эффективными, эти преимущества должны быть установлены в рандомизированных клинических испытаниях до широкого применения этих методов лечения.

3. Следует ли мне прекратить прием  Б РА / ингибиторов АПФ у пациентов старшего возраста и пациентов с высоким риском тяжелого заболевания от применения КОВИД-19?

 Крупные учреждения и общества, включая Центры по контролю и профилактике заболеваний, Американскую кардиологическую ассоциацию, Американское общество по сердечной недостаточности и Американский колледж кардиологов, рекомендуют продолжение приема ингибиторов АПФ или препаратов БРА для всех пациентов, которые ранее их применяли (в связи с иным заболеванием).   В настоящее время нет никаких  убедительных доказательств, устанавливающих связь между использованием этих препаратов с повышенным риском инфицирования  COVID-19 или усилением  тяжести заболевания.

4. Какова роль иммуномодулирующих препаратов, таких как антагонисты рецептора IL-6 или кортикостероиды, в лечении пациентов с COVID-19?

 Учитывая важную роль, которую иммунный ответ играет в осложнениях COVID-19, активные клинические испытания оценивают иммуномодулирующие препараты (такие как антагонисты рецептора IL-6) при этом заболевании.  У пациентов с «цитокиновым штормом», характеризующимся заметным повышением маркеров воспаления, можно рассматривать использование антагонистов рецептора IL-6, предпочтительно в контексте клинического испытания, хотя эти препараты могут увеличивать риск вторичных инфекций.  Роль кортикостероидов остается противоречивой, и текущие рекомендации Всемирной организации здравоохранения не рекомендуют их использование, если не существует другого сопутствующего указания, такого как обострение хронической обструктивной болезни легких или рефлекторно-рефрактерного  шока.  Однако их полезность у пациентов с тяжелой формой COVID-19 с острым респираторным дистресс-синдромом должна быть дополнительно исследована в клинических испытаниях.

5. Какие лекарства были повторно использованы для лечения COVID-19?

 Многочисленные агенты демонстрируют активность in vitro против новых коронавирусов, включая SARS-CoV-2.  Скрининг базы данных малых молекул выявил тысячи потенциальных агентов.  Из них несколько перепрофилированных агентов, используемых для лечения множества других болезненных состояний (например, ВИЧ и аутоиммунных заболеваний), были предложены в качестве возможных вариантов лечения COVID-19.  Лопинавир / ритонавир и хлорохин или гидроксихлорохин являются лекарствами с наибольшим количеством клинических данных, положительных или отрицательных, при лечении COVID-19.  На сегодняшний день доступные клинические испытания не продемонстрировали, что какой-либо из этих препаратов явно эффективен

6. Существуют ли исследуемые препараты для лечения COVID-19?

 Ремдесивир доступен для пациентов, инфицированных COVID-19, путем регистрации в клинических испытаниях или применения для экстренного доступа.  В Соединенных Штатах проводятся 3 продолжающихся клинических испытания, дифференцированных по тяжести заболевания (например, умеренная и тяжелая инфекция) и дизайну исследования (например, плацебо-контролируемый).  Экстренный доступ возможен через расширенную программу доступа.  Сайты, не имеющие доступа к клиническим испытаниям, могут получить препарат таким способом. Также возможно применение для беременных  и дети младше 18 лет с подтвержденным COVID-19 и тяжелыми проявлениями заболевания в качестве «терапии отчаяния».  Фавипиравир в настоящее время недоступен в Соединенных Штатах.

7. Как я могу решить, нуждается ли пациент с COVID-19 в специфическом лечении или он должен получать только поддерживающее лечение?

  Приоритет должен состоять в том, чтобы зарегистрировать пациента в клиническом испытании, если он соответствует требованиям.  Если это невозможно, пациентам, которые являются стабильными в амбулаторных условиях или у которых нет доказательств потребности в кислороде или  доказанной  пневмонии ( с помощью КТ-визуализации), как правило, можно вести только с помощью поддерживающей терапии.  Пациенты с признаками гипоксии или пневмонии, особенно те, у кого есть факторы риска прогрессирования заболевания, такие как возраст старше 65 лет, сопутствующие заболевания сердца или легких и иммуносупрессия, могут быть рассмотрены для специфической терапии COVID-19 после обсуждения рисков и преимуществ с  пациентом и в соответствии с местным руководством больницы лечения.

8. Каковы ограничения использования препаратов для лечения COVID-19?

 Использование перепрофилированных лекарств основывается на предположении, что польза (in vitro / клинические данные) перевешивает связанные с этим риски (побочные реакции на лекарства).   Одним из ограничений использования данных препаратов  является их потернциальная токсичность. Эта острая токсичность может перевесить неопределенную пользу конкретного противовирусного средства. Повышенная токсичность при комбинированной терапии, такая как кардиальная или печеночная токсичность, создает потенциальный дополнительный риск и требует необходимого  анализа  возможной пользы.  В целом, недостаток доказательств, демонстрирующих явную выгоду, не может оправдать риск повторного использования агента (ов).  Это вызывает наибольшую обеспокоенность у пациентов с высоким риском токсичности и в ситуациях, когда неблагоприятные события могут препятствовать вступлению в исследовательские испытания.