Синдром Гийена-Барре: этиология, клиника, лечение

Синдром Гийена-Барре (СГБ) – это острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия аутоиммунной этиологии, характеризующеяся периферическими параличами и в большинстве случаев белково-клеточной диссоциацией в ликворе.

Первые упоминания о заболевании относятся к XVIII веку. В 1859 году Landry J. описал острый восходящий паралич. В 1916 году французские врачи Guillain G., Barre J. и Strohl A. описали клиническую картину острого периферического паралича с белково-клеточной диссоциацией ликвора у двух французских солдат. В 1949 году Haymaker W.E. и Kemohan J.W. описали клиническую картину и гистологические изменения периферической нервной системы у 50 больных СГБ [9].

Частота заболеваемости СГБ – 0,6-2,4 случая на 100 тыс. населения. СГБ встречается с одинаковой частотой среди мужчин и женщин [3,10,23]. По данным, представленным Супоневой Н.А. и соавт. (2013) в 7 городах и 2 субъектах Российской Федерации заболеваемость СГБ составила от 0,34 до 2,5 на 100 тыс. населения [4].  В Москве СГБ ежегодно заболевают около 200 человек [6].

Развития заболевания предшествует контакт организма с вирусной или бактериальной инфекцией. По литературным данным через 10-14 дней после перенесённой вирусной респираторной инфекции возникают симптомы данного заболевания [10,33]. В качестве инфекционных агентов могут выступать такие возбудители, как Campylobacter jejuni, Mycoplasma pneumonia, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр и вирус гриппа В клинической практике описаны случаи СГБ после хирургических операций и вакцинаций [9,33].

  СГБ характеризуется аутоиммунным поражением периферической нервной системы, которая чаще приводит к демиелинизации и затем к вторичной аксональной деструкции нервных волокон, иногда поражение миелина и аксонов может возникать одновременно. В основе СГБ лежат аутоиммунные механизмы, которые запускаются в результате перенесённой вирусной или бактериальной инфекцией. Инфекционные агенты на своей поверхности имеют структуры (олигосахариды), схожие со структурами периферических нервов, в результате чего возникает «молекулярная мимикрия» [5]. В результате «молекулярной мимикрии» происходит продукция аутоантител к антигенам периферической нервной системы [5].

В острой фазе заболевания происходит изменение клеточного и гуморального иммунитета. В сыворотке крови больных обнаруживаются антитела к миелину периферических нервов, повышается активность Т-клеток и уменьшается число Т-супрессоров. В результате активации гуморального и клеточного иммунитета концентрация IgM, IgA и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) увеличивается. Это приводит к накоплению ЦИК по ходу миелиновых оболочек периферических нервов [5,9,10].

Одним из доказательств участия в воспалении инфекционных агентов является обнаружение у больных высокого титра антител к ганглиозидам GM1, GD1a, GD1b и GQ1b на фоне возросшего титра антител к предполагаемому возбудителю [20,28,34]. При этом более высокий уровень антител к ганглиозиду GM1 является фактором риска для развития острой моторной аксональной невропатии, которая является более тяжелой формой СГБ, проявляющейся преимущественно чувствительными нарушениями и  худшим восстановлением [33].

Значение «молекулярной мимикрии» отчётливо проявляется у больных с синдромом Миллера-Фишера (СМФ). «Молекулярная мимикрия» между инфекцией (Campylobacter jejuni) и структурами периферических нервов играет ключевую роль в повреждении терминальных отделов аксонов [5,32]. У больных с СМФ в крови выявляются антитела к ганглиозидам GQ1b и GT1а, целью которых являются глазодвигательные и бульбарные нервы [18,25,26,32].

Конечным этапом патогенеза СГБ является поступление Т-клеток и ЦИК в эндоневрий вместе с макрофагами. Это приводит к выраженному тканевому повреждению, которому сопутствует активный фагоцитоз, осуществляемый клетками моноцитарно-макрофагальной линии [3,20].

СГБ обычно начинается с мышечной слабости и/или сенсорных расстройств в нижних конечностях, которые затем распространяются на верхние конечности. По литературным данным прогрессирование заболевания у 50% больных отмечается ко 2-й недели от момента появления первых клинических симптомов. К 4-й недели диагноз СГБ выставляется у 90% больных. Приблизительно 80-90% больных требуют госпитализации в стационар [9,10,16].

Клиническая симптоматика в развернутой стадии СГБ, обычно складывается из двигательных, чувствительных и вегетативных нарушений; сухожильной гипо- или арефлексии. Двигательные нарушения (парезы конечностей различной степени выраженности, часто вплоть до параличей) наблюдаются практически у всех больных. В тяжелых случаях у большинства отмечается также поражение мышц туловища, включая мышцы шеи, спины, живота. Мышечная слабость в конечностях, как правило, симметрична и больше выражена в ногах, однако возможно небольшое преобладание ее на одной стороне тела.

Неврологический осмотр позволяет выявить двигательные нарушения, которые носят симметричный характер. При СГБ могут поражаться черепные нервы (VII, IX X), в результате чего нарушается глотание, фонация и возникают глазодвигательные расстройства.               

Необходимо помнить, что кроме неврологических проявлений заболевания у больных  могут возникать осложнения со стороны других органов и систем.  По данным Сhio A. et al (2003) приблизительно у одной трети больных развивается дыхательная недостаточность, возникающая в результате пареза диафрагмы и дыхательной мускулатуры [3,14,15,33].  Для больных СГБ характерны осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, которые проявляются в виде артериальной гипертензии, тахикардии или брадикардии [15]. В связи с нарушением нервно-мышечной проводимости у одной трети больных наблюдается дисфункция мочевого пузыря, проявляющаяся в виде задержки мочи. Расстройства желудочно-кишечного тракта обнаруживаются у 15% больных СГБ, включая такое грозное осложнение, как кишечная непроходимость [9].

В настоящее время описаны четыре основных клинических вариантов СГБ. Наиболее частым (классическим) вариантом является острая восполительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (85-90%) [14,23]. На долю аксональной формы СГБ и острой моторной аксональной невропатии приходится 10-15% от всех случаев СГБ [27]. Данные варианты СГБ значительно чаще встречаются в странах Азии и Южной Америки (30-47%) по сравнению со странами Европы и Северной Америки [7]. Синдром Миллера-Фишера встречается не более чем в 3% случаев и характеризуется офтальмоплегией, мозжечковой атаксией при слабовыраженных парезах [7,21,23].

Обновленными диагностическими критериями СГБ являются следующие признаки: прогрессирующая двигательная слабость с вовлечением более чем одной конечности, арефлексия или выраженная гипорефлексия. Для подтверждения диагноза СГБ используют анализ спинномозговой жидкости и электронейромиографическое исследование. При анализе спинномозговой жидкости к числу диагностических критериев, подтверждающих СГБ, относят повышение концентрации  белка и отсутствие цитоза. По данным Ropper A.H. (1992) характерные изменения в спинномозговой жидкости диагностируются более чем у 90% больных в период разгара заболевания [27,28]. Электронейромиографическое исследование выявляет замедление скорости нервной проводимости, поздние ответы F-волн [9].

Для оценки неврологического статуса у больных СГБ используется Североамериканская шкала тяжести двигательного дефицита (САШ). САШ позволяет оценить состояние больного и его двигательную возможность от 0 (норма) до 5 стадии (потребность в проведении ИВЛ) (табл. 1).

Таблица 1

Североамериканская шкала тяжести двигательного дефицита

В настоящее время в повседневной практике применяется прогностическая шкала erasmus GBR outcome score (EGBR) и её модификация mEGBR (табл. 2) [1]. Прогностическая шкала EGBR позволяет в течение первых 1-2 недель прогнозировать возможное восстановление ходьбы с опорой к 6-му месяцу заболевания. Прогностической шкалой EGBR, которая была предложена Van Koningsveld R. et.al (2007), учитывается возраст больного, диарея и степень двигательных нарушений.  Чем больше баллов у больного СГБ по шкале EGBR, тем выше вероятность того, что больной не сможет самостоятельно передвигаться в течение 6 месяцев (табл. 2) [31].

Таблица 2

Прогностическая шкала Modified Erasmus Guillain-Barré Syndrome Outcome Scores (mEGOS)

Лечение больных с СГБ преследует две основные цели: интенсивная терапия, направленная на профилактику и купирование клинических проявлений дыхательной недостаточности, профилактику тромбозов, присоединения вторичных инфекционных осложнений и подавление аутоиммунного процесса, который приводит к повреждению миелиновой оболочки периферических нервов, то есть проведение специфической терапии.

В настоящее время к специфической терапии относят плазмаферез (ПФ) и терапию иммуноглобулинам класса G (IgG), которую проводят в первые недели заболевания [7,8,34].

Плазмаферез (ПФ) является одним из методов эфферентной терапии, при котором объем удаляемой плазмы, замещается растворами кристаллоидов, альбумина и донорской плазмой. ПФ применяется у больных с СГБ с 1985 года. Согласно рекомендациям Американского Общества Афереза (2010) ПФ является стандартной процедурой при СГБ [29]. Схема проведения ПФ заключается в удалении 200-250 мл/кг плазмы в течение 7-14 дней. Замещение удаляемого объема плазмы производится 5% альбумином. Показаниями для проведения ПФ является нарастающая неврологическая симптоматика, требующая искусственной вентиляции легких, неспособность пройти более 5 м с опорой или поддержкой или неспособность встать и пройти 5 м самостоятельно [2,8,17,19,20,30]. В результате серии контрольных исследований было установлено, что включение ПФ позволяет ускорить процессы выздоровления, сократить время проведения искусственной вентиляции лёгких [7,14,21,22,25]. В качестве примера можно привести результаты, полученные Французской Объединённой Группой, которая исследовала время нахождения больных с СГБ на ИВЛ. Результаты, полученные в данном исследовании, показали, что среднее время нахождения больных с СГБ на ИВЛ в группе, где проводились сеансы ПФ, составило 18 дней. В контрольной группе данный показатель составлял 31 день [29]. 

Hughes R.A. et al. (2003) приводит данные сравнительного мета-анализа эффективности ПФ. Согласно полученным результатам в группе больных, которым проводился ПФ восстановление полной мышечной силы отмечено у 135 из 199 больных. В контрольной группе – у 112 из 205 больных [15].  Согласно данным анализа, проведённым Американской Неврологической Академией в 2003 году, было отмечено, что ПФ способствует более быстрому выздоровлению больных с СГБ, имеющих продолжительность заболевания 4 недели (уровень А рекомендаций) [27].  

В настоящее время наряду с ПФ широкое распространение получил ещё один метод эфферентной терапии – иммуносорбция (ИС). ИС позволяет связывать и извлекать из крови антитела или антигены с помощью иммуносорбентов. Реакция связывания определенных молекул основана на реакции антиген — антитело. Метод ИС позволяет удалять из циркулирующей плазмы Ig без необходимости использования замещающих растворов, таких как раствор альбумина или свежезамороженной плазмы, что уменьшает риск возникновения аллергических или инфекционных осложнений [8,13]. Иммуносорбционные колонки содержат гель-сорбент, состоящий из триптофана, ковалентносвязанного с поливиниловым спиртом.  В литературе представлены данные о применении ИС у больных с СГБ [19]. Результаты сравнительного анализа эффективности ИС и ПФ не продемонстрировали преимущества первого метода над ПФ [8,19,24].

Начиная с 1988 года, в лечении данного заболевания используется IgG. Внутривенное введение высоких доз IgG было признано эффективным методом лечения СГБ, способным существенно уменьшать продолжительность и тяжесть заболевания [12]. Как и в случае с ПФ, механизм терапевтического действия IgG остается окончательно не изученным. Считается, что иммуноглобулин устраняет патогенные антитела, блокирует Fc-компонент антител на клетках-мишенях, а также тормозит отложение комплемента, растворяет иммунные комплексы, ослабляет функции лимфоцитов, нарушает продукцию или препятствует осуществлению функций цитокинов [11,28].

Для взрослых и детей с СГБ IgG используется в дозе 2г/кг в течение 2-5 суток.  Американская Неврологическая Академия (2003) рекомендовала применение IgG у больных с продолжительностью заболевания не превышающей 2 недели (уровень А рекомендаций) [11].

Международное рандомизированное контрольное исследование сравнительной эффективности ПФ, IgG и комбинации ПФ и IgG было проведено у 383 больных с тяжёлым течением СГБ. Среднее время нарастания мышечной силы и способности ходить без посторонней помощи в группе, где применялся ПФ составило 49 дней, в группе, где использовался IgG – 51 день и в группе комбинированного использования ПФ и IgG – 40 дней. Данное исследование продемонстрировало одинаковую эффективность двух вариантов лечения СГБ [11,29].

Применение кортикостероидов в настоящее время считается неэффективным и не используется в терапии больных с СГБ [15]. Обзор шести исследований, проведённых у 587 больных, продемонстрировал отсутствие положительного влияния кортикостероидов на течение заболевания [17,22].

По литературным данным примерно у 20-30% больных развивается дыхательная недостаточность, требующая проведения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) [10,27]. Показаниями для перевода больного на ИВЛ является нарастание дыхательной недостаточности: тахипноэ, использование вспомогательной мускулатуры, тахикардия, снижение жизненной ёмкости лёгких до 20 мл/кг [27]. Больные, находящиеся на ИВЛ подвергаются высокому риску развития осложнений, таких как пневмония, трахеобронхит или сепсис. Средняя продолжительность ИВЛ составляет от 2 до 6 недель [9].

Парезы и параличи, возникающие у больных СГБ, увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений. Для профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии назначают низкомолекулярный гепарин в профилактических дозах.

На боль указывают большинство больных СГБ. Согласно исследованию около 47% больных воспринимали боль как «страшную», «нестерпимую». В данном исследовании 75% больным для купирования болевого синдрома требовалось применение наркотических аналгетиков [9]. В настоящее время препаратами выбора являются  габапентин, карбамазепин, прегабалин. 

Приблизительно 40% больных СГБ нуждаются в реабилитации. Основную группу составляют больные, которые длительное время проводилась ИВЛ или с более тяжёлым течение заболевания. В комплекс реабилитационных мероприятий входит массаж, лечебная физкультура [9].

На фоне проводимой терапии, включающей ПФ или IgG, полное восстановление двигательных функций наблюдается у большинства больных (60-80%). Однако, у части больных, особенно при аксональной форме СГБ, имеет место худшее восстановление двигательных функций [3,7].  Летальность при СГБ в среднем составляет 5% и может достигать 20% у больных, находящихся на ИВЛ [27,28]. Наиболее частой причиной смерти больных с СГБ может быть дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония, сепсис, тромбоэмболия лёгочной артерии. Летальность значительно повышается с возрастом: у детей до 15 лет она не превышает 0,7%. в то время как у лиц старше 65 лет достигает 8,6%. Другие неблагоприятные прогностические факторы для полноценного выздоровления включают продолжительный период ИВЛ (больше 1 мес), наличие соматической патологии. Стойкая резидуальная симптоматика сохраняется приблизительно в 7-15% случаев [14,21,23,25]. Предикторы неблагоприятного функционального исхода – возраст старше 60 лет, быстро прогрессирующее течение заболевания, низкая амплитуда М-ответа при стимуляции в дистальной точке (подразумевающее тяжёлое поражение аксонов). Частота рецидивов СГБ составляет 3-5% [3,27].

Список литературы

1. Гришина Д.А., Супонева Н.А., Пирадов М.А. Клинические факторы прогноза при синдроме Гийена-Барре. Вестник Росс военно-медицинской академии 2013;4(44):21 – 26.
2. Левин О.С. Полиневропатии. М.: Медицинское информационное агенство; 2006.560 с.
3. Пирадов М.А. Синдром Гийена-Барре. М.: Интермедика; 2003.240 с.
4. Супонева Н.А., Пирадов М.А., Гнедовская Е.В. Синдром Гийена-Барре в городах Российской Федерации: эпидемиология, диагностические и терапевтические возможности регионарных клиник Здравоохранение Российской Федерации 2013;1:19 – 25. II
5. Супонева Н.А. Клиническая и диагностическая роль аутоантител к гликозидам периферических нервов: обзор литературы и собственные данные. Нервно-мышечные болезни 2013;1:26 – 35. III
6. Супонева Н.А., Мочалова Е.Г., Гришина Д.А., Пирадов М.А. Особенности течения СГБ в России: анализ 186 случаев. Нервно-мышечные болезни 2014;1:37 – 46. I
7. Супонева Н,А., Пирадов М.А., Гришина Д.А., Молчалова Е.Г. Эффективность патогенетической терапии при синдроме Гийена-Барре. Эффективная фармакотерапия 2014;58:12 – 23.
8. Balogun R.A., Kaplan A., Ward D.M. et al. Clinical application of therapeutic apheresis. J Clin Apheresis 2010;25:250 – 264.
9. Burns T.M. Guillain-Barré syndrome. Semin Neurol 2008;28(2):152 – 167.
10. Chio A., Cocito D., Leone M. et al. Guillain-Barré syndrome: a prospective, population-based incidence and outcome survey. Neurol 2003;60:1146 – 1150.
11. Dada M.A., Kaplan A.A. Plasmapheresis treatment in Guillain-Barré syndrome: potential benefit over IVIg in patients with axonal involvement. Ther Apher Dial 2004;8:409 – 412.
12. Donofrio P.D. Immunotherapy of idiopathic inflammatory neuropathies. Muscle Nerve 2003;28:273 – 292.
13. Haupt W.F., Rosenow F., van der Ven C., Birkmann C.  Immunoadsorption in Guillain-Barré syndrome and myasthenia gravis. Ther Apher 2000;4(3):195 – 197.
14. Hiraga A., Mori M., Ogawara K. et al. Recovery patterns and long term prognosis for axonal Guillain-Barré syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:719 – 722.
15. Hughes R.A., Wijdiks E.F., Barohn R. et al. Quality Standarts Subcommitte of the American Academy of Neurology. Practice parameter: immunotherapy for Guillain-Barré syndrome: report of the Quality Standarts Subcommitte of the American Academy of Neurology. Neurol 2005;61:736 – 740.  
16. Hughes R.A., Cornblath D.R. Guillain-Barré syndrome. Lancet 2005;366:1653 – 1666.
17. Hughes R.A., Swan A.V., van Koningsweld R., van Doorn P.A. Corticosteroids for Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:1446.
18. Kanzaki M., Kaida K., Ueda M. et al. Ganglioside complex containing GQ1b as target in Miller Fisher and Guillain-Barré syndromes. J Neurol Neurosung Psychiatry 2008;79:1148 – 1152.
19. Kaynar L., Altuntas F., Aydogdu I. et al. Therapeutic plasma exchange in patients with neurologic diseases: retrospective multicenter study. Transfus Apher Sci 2008;38:109 – 115.
20. Lee M.C., Campbell R., Born C. Guillain-Barré syndrome after failed pelvic fracture fixation. J Trauma 2009;67:132 – 135.
21. Lehmann H.C., Hartung H.P., Kieseier B.C., Hughes R.A. Guillain-Barré syndrome after exposure to influenza virus. Lancet Infect. Dis 2010;10(9):643 – 651.
22. Levin K.H. Variants and mimics of Guillain Barré syndrome. Neurologist 2004;10:61 – 74.
23. Mc Grogan A., Madle G.C., Seaman H.E., de Vries C.S. The epidemiology of Guillain-Barré syndrome worldwide. A systematic literature review. Neiroepidemiology 2009;32(2):150 – 163.
24. Okamiya S., Ogino M., Ogino Y. et al. Triptophan-immobilized column-based  immunoadsorption fs the choice method for plasmapheresis in Guillain-Barré syndrome. Ther Apher Dial 2004;8:248 – 253.
25. Overell J.R., Willson H.J. Recent development in Miller Fisher syndrome  and related discorders. Curr Opin Neurol 2005;18:562 – 566.
26. Paprounas K. Anti-GQ1b ganglioside antibody in peripheral nervous system disorders. Arch Neurol 2004;16:1013 – 1016.
27. Ropper A.H. The Guillain-Barré syndrome. N Engl J Med 1992;326:1130 – 1136.
28. Susuki K., Rasband M.N., Tohyama K. et. al Anti-GM1 antibodies cause cjmplement-mediated disruption of sodium channel clusters in peripheral motor nerve fibers. J. Neurosci 2007;27(15):3956 – 3967.
29. Szczepiorkowski Z.M., Winters J.L., Bandarenko N. et al. Guidelines on the Use of Therapeutics Apheresis in Clinical Practice-Evidence-Based Approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. J Clin Apheresis 2010;25:83 – 177.
30. Tripp A. Acute transverse myelitis and Guillain-Barré overlap syndrome following influenza infection. CNS Spect 2008;13:744 – 746.
31. Van Koningsveld R., Steyerberg E.W., Hughes R.A.C. et al. A clinical prognostic scoring system of Guillain-Barré syndrome. Lancet Neurol 2007;6:589 – 594.
32. Willison H.J. The immunobiology of Guillain-Barré syndromes. J Peripher Nerv Syst 2005;10:1094 – 1112.
33. Willison H.J. Ganeglioside complexes as targets for antibodies in Miller Fisher syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:1002 – 1003.
34. Yuki N. Guillain-Barré syndrome and anti-ganglioside antibodies a clinician-scientist's jorney. Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci 2012;88(7):299 – 326.