Клинический анализ помощи больным с новой коронавирусной инфекцией

Журавлев С.В., Сапронов Г.В.,Устименко А.В., Стеблецов С.В., Пасько В.Г., Кутепов Д.Е., Баринов В.Е., Титарова Ю.Ю., Гаврилов С.В., Ковтун Н.А., Ляшенко В.А., Кубенский Г.Е., Наговицын А.В., Тихонравов А.В., Кравченко А.В., Загрядский Д.В.

Введение. В настоящее время весь мир столкнулся с заболеванием, которое приобрело размеры пандемии. В декабре 2019 года в г. Ухань (Китайская Народная Республика (КНР)) были зафиксированы случаи возникновения пневмоний, которые сопровождались развитием тяжёлой дыхательной недостаточности. В течение короткого промежутка времени заболевание распространилось в другие провинции КНР, а затем на другие континенты. 11 марта 2020 года Всемирная организация здравоохранения объявила о пандемии. Было установлено, что источником новой пандемии COVID-19 является вирус SARS-Cov-2.
Течение COVID-19 характеризуется поражением дыхательных путей с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). 
В основе патогенеза COVID-19 лежит «цитокиновая буря». Вирус SARS-Cov-2 стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-10 и фактор некроза опухоли [McGonagle D. et al. The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. 19 (6):102537. doi: 10.1016/j. autrev.2020.102537.]. «Цитокиновый шторм» приводит к тканевому и капиллярному повреждению, вызывая нарушение микроциркуляции и диффузное альвеолярное повреждение. ОРДС является основной причиной смерти у пациентов COVID-19 [Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020 Jun;46(6):1294-1297. doi: 10.1007/s00134-020-06028-z.]. Нынешняя эпидемия показала необычность течения новой коронавирусной инфекции: тяжелая интоксикация, дыхательная недостаточность, тромбогеморрагические осложнения, развитие почечной, печеночной недостаточности. Коронавирус обладает чрезвычайной вирулентностью, высокой контагиозностью и устойчивостью во внешней среде.
Актуальность. Новая инфекция с неизвестным течением заболевания. Разнообразие данных о распространенности поражения, эффективности лечения, огромный разброс по летальности в разных странах. Это и послужило поводом для обзора нашего опыта.
Характеристика больных. Мы провели анализ лечения 180 больных новой коронавирусной инфекцией. Больные были в возрасте от 21 до 84 лет. Средний возраст составил 58,1+12,8 лет, лиц старше 60 лет было 48,3%. Все больные были в основном с избыточной массой тела, среднее значение индекса массы тела (ИМТ) составило 29,4+5,2 кг/м2. При поступлении больных не отмечено зависимости тяжести состояния от длительности болезни до поступления в стационар. Так средняя длительность заболевания до госпитализации составила 8,4+4,6 дня. 30% больных поступили на 10-е сутки болезни и позже. Средний койко-день составил 14,6+3,8 дней.
При поступлении в отделение стационарной скорой медицинской помощи все больные были оценены по шкале NEWS. Средний балл составил 5,6±1,6. Это позволяло быстро проводить сортировку больных и самых тяжелых направлять в отделение интенсивной терапии. Всем больным выполняли РНК-тест на Coronavirus SARS-CoV-2, а для оценки поражения легких – КТ органов грудной клетки. У 6 больных при двукратном лабораторном и КТ исследовании данных за коронавирусную инфекцию не получено, они были выписаны из стационара и исключены из анализа. Распределение больных по тяжести можно представить по степени поражения легких. КТ 0 был у 3% больных, КТ 1 – 15,7%, КТ 2 – 48,8%, КТ 3 – 29,5%, КТ 4 – 3% больных. При поступлении у 39% больных температура тела была выше 38оС, среднее значение SpO2 = 91,5%. Маркеры воспалительной реакции были значительно повышены. В среднем при поступлении С-реактивный белок (СРБ) составлял 48,1 мг/мл (норма до 5 мг/мл), ферритин – 468 нг/мл (норма для женщин: 10 – 150, мужчин: 20 – 350 нг/мл), однако лейкоциты и лимфоциты были в границах нормы и составляли соответственно 6,1+2,1х109/л и 1,53+0,7 х109/л.
Характеристика больных. 
Все больные в зависимости от тяжести состояния были разделены на 3 группы. В 1-ю группу (n=143) вошли больные, которые не нуждались в интенсивной терапии (ИТ).  2-я группа (n=15) требовала проведения ИТ.  3-я группа (n=16) – комбинация ИТ + цитостатики для блокады «цитокинового шторма» + экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ) и тромболизис (ТЛ). 
Интенсивную терапию (ИТ) получал 31 больной (17,8%) в возрасте от 44 до 84 лет. Средний возраст 65,9+11,7 лет. ИМТ = 31,2+5,4 кг/м2. Средний койко-день в отделении был 5,2+ 4,4. Средний балл по шкале NEWS = 7,5+2,3. При поступлении все больные имели клинико-лабораторные показатели гипоксемии и выраженного воспаления. SpO2 = 88, 5+5, 2%. Температура тела была 38,2+0,7оС. СРБ был в двадцать раз выше нормы и составил 101,6+87,6 мг/мл (норма до 5 мг/мл). Ферритин превышал средние значения в группе в полтора раза, нормальные значения – в 5 раз и был равен в среднем 775 (от 32 до 2468) нг/мл. Объем поражения легочной ткани был велик, у 68% больных выявляли КТ 3 и КТ 4. Лейкоциты при поступлении были 6,8+2,9 * 109/л, лимфоциты – 1,39+0,68 * 109/л.
Обследование. На основе рекомендаций, данных литературы и собственного опыта мы составили план обследования, сортировки и лечения больных с новой коронавирусной инфекцией. Все отделения были снабжены методическими материалами: шкалой NEWS для оценки тяжести и сортировки пациентов, классификацией дыхательной недостаточности, схемами терапии больных в зависимости от степени тяжести заболевания, средствами оперативной связи, электронной историей болезни с возможностью оперативного просмотра и регистрации данных лабораторных и инструментальных исследований.
При поступлении в стационарном отделении скорой медицинской помощи (СОСМП) всех больных обследовали и проводили медицинскую сортировку. Оценивали по шкале NEWS, при наличии более 7 баллов сразу переводили в отделение интенсивной терапии. После измерения SpO2 при дыхании воздухом начинали ингаляцию кислорода и продолжали обследование. Всем регистрировали ЭКГ. Брали кровь на общий анализ, почечный и печеночный спектр биохимических показателей, в том числе СРБ, иммунологические исследования – ферритин, коагулограмму с определением АЧТВ, МНО, протромбинового времени, протромбинового индекса, тромбинового времени, фибриногена и Д-димера. Всем больным выполняли КТ органов грудной клетки и определяли объем поражения легочной ткани согласно рекомендаций МЗ РФ.
Сортировка. Пациентов, нуждающихся в кислородной терапии (SpO2<93%) направляли в палаты с источниками кислорода, а которым нужна была высокопоточная ингаляция кислорода, неинвазивная вентиляция легких или ИВЛ (SpO2 <90%) –  в отделение ИТ.
Лечение. Следует особо подчеркнуть, что все больные весь период лечения независимо от степени тяжести получали за два приема эноксапарин в суточной дозе 1,3–1,7 мг/кг массы тела. Пациентам с легкой формой заболевания назначали гидроксихлорохин по 400 мг 2 раза в первые сутки, затем по 200 мг 2 р/сут. или интерферон альфа-2b по 3 дозы в каждый носовой ход 5–6 раз в день. Больных со среднетяжелой и тяжелой формой лечили гидроксихлорохином по той же схеме и азитромицином по 500 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Мониторинг ЭКГ для контроля интервала QT проводили каждые 3 дня. При наличии противопоказаний или непереносимости гидроксихлорохина применяли триазаверин по 250 мг 3 р/сут. При отсутствии положительной динамики лабораторных и клинических данных в течение 2–3 дней схему лечения меняли. Вместо гидроксихлорохина и азитромицина назначали 400 мг лопинавира/100 мг ритонавира (Калетра) внутрь 2 р/сут в течение 7–10 дней вместе с рекомбинантным интерфероном 1b (Инфибета) по 0,25 мг/мл подкожно через день 3–5 инъекций. При стойкой гипоксемии и высоком СРБ (более 60 мг/мл) применяли блокаторы цитокинового шторма. Вводили тоцилизумаб (актемра) по 400 мг 1–2 раза через 12 часов или сарилумаб (кевзара) по 200 мг 1–2 раза через 12 часов. Этим больным всю предыдущую терапию отменяли и назначали меронем по 1 г 3 раза в сутки и ванкомицин по 1 г 1 раз в сутки. 
Из 31 пациентов, которые находились на лечении в отделении ИТ, у 7 (22,6%) возникли показания для проведения сеансов экстракорпоральных методов лечения (ЭМЛ). Основными показаниями для включения ЭМД в интенсивную терапию пациентов COVID-19 были: SpO2<93%, индекс оксигенации <300 мм рт. ст., прогрессивное повышение маркеров воспаления (СРБ, ферритин), Д-димера, острое повреждение почек (ОПП) 2-3 стадии и сепсис. В связи с тем, что в основе развития осложнений у пациентов с COVID-19 лежит концепция «цитокинового шторма», мы использовали систему CytoSorb. Система CytoSorb применялась в двух режимах: гемосорбция и комбинация CytoSorb с гемодиафильтрацией (ГДФ) у пациентов с ОПП. Всего было выполнено 32 сеанса ЭМД с использованием системы CytoSorb. Одному пациенту дополнительно провели 2 сеанса селективной сорбции эндотоксина.
При устойчивости микрофлоры к антибиотикам применяли линезолид, тигацил и зинфоро. У пациентов, находящихся на ИВЛ, применяли поливалентные бактериофаги эндобронхиально.
При снижении уровня иммуноглобулинов проводили заместительную терапию пентаглобином в течение 3-х суток из расчета 5 мл/кг массы тела в сутки.
5 больным (2,9%) проведен тромболизис. У одного из них был тромбоз подколенной вены и при КТ-ангиопульмонографии выявлена тромбоэмболия левой легочной артерии на уровне бифуркации долевых артерий с субтотальным распространением в их просвет и просвет сегментарных артерий. У 4-х больных выявили тромбоз, частичную окклюзию на уровне части субсегментарных и мелких ветвей легочной артерии преимущественно на уровне нижних долей обоих легких. Поводом для ангиопульмонографии были нарастающая гипоксемия и рост Д-димеров. Тромболизис выполняли препаратом Алтеплаза (Актилизе), 10 мг вводили болюсом и 90 мг через дозатор в течение 2 часов. После тромболизиса в течение суток внутривенно вводили гепарин со скоростью 1000 ед/час. Далее переходили на прежние дозы эноксапарина или оставляли на инфузии гепарина. После проведенного тромболизиса показатели газообмена улучшались сразу, уменьшалась степень респираторной поддержки. Однако, в анализах отмечали повышение Д-димеров в первые сутки после тромболизиса с последующим их медленным снижением в течение нескольких дней. Из пяти больных умерли двое. Один умер через неделю после тромболизиса с клиникой молниеносной тромбоэмболии легочной артерии на фоне антикоагулянтной терапии эноксапарарином в суточной дозе 1,5мг/кг массы тела. Вторая больная поступала в стационар на 23 сутки от заболевания и умерла от полиорганной недостаточности (ПОН) на 11-е сутки после тромболизиса.
Пациентам с тяжелой формой течения в комплекс антиоксидантной терапии обязательно включали мексидол по 1200 мг/сут. и аллопуринол по 300 мг. Для улучшения капиллярной перфузии и моторики кишечника применяли серотонин (динатон) в виде постоянной инфузии со скоростью 1–4 мг/час.
Особую группу составили 20 больных (11,5%), у которых были признаки чрезмерного или быстро прогрессирующего воспаления по клиническим и лабораторным данным: высокие значения СРБ, ферритина, интерлейкина–6. Из этой группы больных 4 находились в обычных отделениях и у них в дальнейшем не возникли показания для ИТ. 16 больных получали ИТ. ЭМЛ проводили 7 пациентам, у 6-и из них дополнительно использовали блокаторы цитокиновой бури. Иммунодепрессанты назначали 16 больным. Сарилумаб (Кевзара) получили 4 больных по 200 мг 2 раза, один больной – по 400 мг 2 раза. Тоцилизумаб (Актемра) 4 больных получили по 400 мг 2 раза, 7 больных получили по 400 мг 1 раз.
Всем больным с самостоятельным дыханием назначали дыхательную гимнастику с ПДКВ на выдохе 10–12 см вод.ст. и прон-позицию до 12–14 часов в сутки. Пациентам, получающим ингаляции кислорода, 2-3 раза в сутки добавляли ингаляции с фитанцидами по 5–10 минут. Все больные отмечают положительный эффект от дыхательной гимнастики с ПДКВ и активно ею занимались.
Инфузионную терапию больным с КТ 3–4 ограничивали 1 л/сут. Энергетические потребности по 2000-3000 ккал/сут восполняли в основном за счет энтерального приема пищи и питательных смесей в виде сипинга, через назогастральный зонд, у одного больного – через назоинтестинальный зонд.
У одного больного, находящегося на ИВЛ на12 сутки развилась острая дилатация толстой кишки, причем анализ кала на токсины А и В Clostridium difficile был отрицательный. Мы провели декантаминацию кишечника ванкомицином в течение 10 дней и на фоне парентерального питания, лаваша кишечника и введения серотонина восстановили перистальтику и нутритивную способность кишки.
Результаты лечения. 
Особый интерес представляли показатели, характеризующие воспалительный процесс и состояние свертывающей системы крови. 
СРБ достоверно был выше у больных 3-й группы по сравнению даже с больными 2-й группы. При поступлении медиана значений СРБ равнялась 138.5 мг/л, а на фоне проводимой терапии снизилась до 81.5 и далее до 27.8 и к 10-му дню составляла 30.3 мг/л. 
Ферритин при поступлении составил 671 нг/мл, далее повышался на 3-и и 5-е сутки до 1179 и 1139 нг/мл соответственно. На 7-е и 10-е сутки ферритин снижался соответственно до 885 и 786 нг/мл. Динамика СРБ и ферритина указывает на эффективность проводимой терапии и снижение степени воспалительных реакций.
Уровень тромбоцитов за период наблюдения повышался во всех группах, что свидетельствовало об эффективности антикоагулянтной терапии.  При этом отмечено стабильное повышение медианы Д-димера от 0.99 до 1.89 мг/л в 3-й группе и оно статистически значимо в сравнении со 2-й группой на 7-й день лечения. Более наглядные получены значения М+δ показателя Д-димера в 3-й группе в 1-й, 7-й и 10-й день лечения: 1.2±0.7; 6.0±9.2 и 10.0±11.6 мг/л.
Значения М+δ ферритина в 3-й группе при поступлении составило 898 нг/мл, а далее оставались стабильными в пределах 1154-1264 нг/мл до 10-х суток.
Более наглядная сравнительная картина динамики основных показателей в группах на фоне лечения видна на рисунках 1-3.  
На рисунке 1 видно, что во всех группах отмечена положительная динамика СРБ, но обращает внимание факт, что при значениях выше 50-60 мг/л тяжесть состояния может резко ухудшаться. Параллельно этому на рисунке 2 показано, что уровень значений ферритина более 1000 нг/мл был у больных, которые нуждались в ИТ, они оставались на высоком уровне и не отражали динамики общего состояния. 
Несмотря на кажущуюся эффективность антикоагулянтной терапии из анализа данных на рисунке 3 видно, что в самой тяжелой группе больных несмотря на максимальные дозы антикоагулянтов, применение ЭМЛ и даже тромболизиса, отмечали повышение Д-димеров.
Умерли 7 больных (3,9%), двое из них в другом стационаре. 13 больных (7,5%) перевели на долечивание в другую клинику, 154 (88,5%) больных – выписали на амбулаторное лечение.
Особенности новой коронавирусной инфекции. 
Данная инфекция протекает от бессимптомных, легких форм в виде потери обоняния и незначительной слабости до тяжелой интоксикации с критической дыхательной недостаточностью, требующей порой изощренных форм заместительной терапии для обеспечения организма кислородом.
Бросается в глаза, что при этой инфекции тежелейшая гипоксия со снижением SpO2 ниже 90% не ощущается больными и переносится относительно удовлетворительно, что без должной диагностики и контроля может скрывать объективную картину. Для алгоритма действий в данных ситуациях имеются четкие рекомендации по респираторной поддержке в зависимости от степени нарушений газообмена.
У всех больных, даже находящихся в критическом состоянии лактат оставался в пределах нормы до присоединения вторичной инфекции.
Быстро прогрессирующие и обширные поражения легких.
Тромбогеморрагические осложнения, которые сопровождаются тромбозом в системе легочной артерии, в микроциркуляции, а также образование тромбов в венах. Эти крупные венозные тромбы могут быть источником ТЭЛА и причиной внезапной смерти. В анализах крови отмечается повышение Д-димеров до 4–5 мг/л и более на фоне применения лечебных доз НМГ. Если Д-димеры становятся выше 20 мг/л – следует искать тромбы в венах конечностей.
Введение эноксапарина восстанавливает уровень тромбоцитов и способствует их повышению, но не предотвращает повышение Д-димеров.
Повышение ферритина не сопровождается анемией, повышением билирубина и сывороточного железа. Возможно, его рост связан с высвобождением железа из цепочки тканевого дыхания.
Признаки бактериальной инфекции выявляются после 7-х суток, о чем свидетельствует рост лейкоцитов к этому времени и появление микрофлоры в посевах из трахеобронхиального дерева. В этот период требуется коррекция антибактериальной терапии в зависимости от антибиотикограммы.
Вирус SARS-Cov-2 агрессивно патогенен, вызывает поражение альвеолоцитов, эндотелиоцитов, рецепторов обоняния и вкуса. В отличие от острых респираторных заболеваний в месте его проникновения в организм не возникает отека слизистой. Коронавирус быстро проникает через эпителий вглубь тканей, повреждает капилляры и запускает ураган избыточных защитных цитокиновых реакций. Развивается отек альвеоло-капиллярного промежутка, нарушается проницаемость сосудистой стенки, альбумин выходит в интерстиций и удерживает воду. Инициируется каскад нарушений свертывания крови. Развивается стаз крови, образуются сладжи, затем тромбы. Тромбозы выявляются от самых маленьких до значимых сосудов и выявляемых при КТ–ангиографии легких. Тромбо–геморрагические признаки встречаются и в других органах: почках, миокарде, печени, кишечнике, что мы видели гистологически у умерших. Этот системный тромбоз можно расценивать как ДВС-синдром, который приводит к развитию гипоксии и ПОН еще до присоединения бактериальной инфекции. В этой связи мы считаем, что тяжелые проявления коронавирусной инфекции с явлениями ПОН следует рассматривать как вирусный сепсис. 
Заключение. На основании изучения течения заболевания, эффективности проводимой терапии следует сделать некоторые выводы и рекомендации.
Проводимая нами терапия была правильной и давала желаемый эффект. Однако мы не всегда успевали за галопирующим ростом воспалительных явлений и необыкновенно быстро прогрессирующим тромбозом на фоне высоких доз эноксапарина.
На наш взгляд при быстром росте СРБ (более 60 мг/л) на ранних этапах следует применять иммунодепрессанты – тоцилизумаб и сарилумаб. Они эффективно снижают цитокиновый каскад, который сопровождается снижением СРБ, в меньшей степени – ферритина. Это предотвратит прогрессирование воспаления и необходимость перевода в отделение интенсивной терапии.
Мы убеждены, что при повышении Д-димеров более 5 мг/л и стойкой или нарастающей гипоксемии надо шире ставить показания для тромболизиса.
В комплекс лечения больных с коронавирусной инфекцией полезно включать ингаляции с фитанцидами и дыхательную гимнастику с ПДКВ.