Факторы, связанные со смертью у критически больных пациентов с коронавирусной болезнью 2019 года в США (результаты многоцентрового когортного исследования)

Введение. С тех пор, как в декабре 2019 года в Ухане, Китай, началась вспышка тяжелого острого респираторного синдрома коронавирус 2 (SARS-CoV-2), более 6 миллионов человек заболели коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) и более 350000 умерли.  Тяжелое заболевание, вызванное COVID-19 в Китае, Италии и других странах, ограничило ресурсы отделения интенсивной терапии (ICU) и привело к широкому спектру краткосрочной смертности, варьирующейся от 16% до 62% .По состоянию на 19 июня 2020 года примерно 2,2 миллиона человек в США были инфицированы SARS-CoV-2, и более 100000 умерли.  Хотя в США умерло больше людей, чем в любой другой стране, отсутствуют национальные данные об эпидемиологических факторах, лечении и исходах критических заболеваний от COVID-19.  В одном исследовании  из 24 пациентов в Сиэтле, штат Вашингтон, сообщалось о  частой инвазивной механической ИВЛ и применении вазопрессоров и о смертности в стационаре 50%.  Местные вспышки COVID-19 в Нью-Йорке были описаны в одноцентровых и региональных отчетах. Эти исследования включали преимущественно некритических больных и имели ограниченную продолжительность наблюдения.

Подробные данные о характеристиках пациентов, лечении и исходах критических заболеваний от COVID-19 необходимы для информирования лиц, принимающих решения, о распределении ресурсов, возможностях интенсивной терапии и лечении пациентов.  Кроме того, национальные репрезентативные данные по нескольким больницам необходимы для оценки межбольничных изменений в лечении и результатах.  Чтобы устранить этот пробел в знаниях, мы провели «Исследование лечения и исходов у критически больных пациентов с COVID-19 (STOP-COVID)», многоцентровое когортное исследование, в котором изучались демография, сопутствующие заболевания, дисфункция органов, лечение и результаты пациентов с  COVID-19 поступил в отделения интенсивной терапии по всей территории США.  Цели данного исследования состояли в том, чтобы оценить факторы, связанные со смертью, и изучить межбольничную вариацию в лечении и исходы у пациентов с COVID-19.

Методы  Дизайн исследования.  В этом многоцентровом когортном исследовании мы включили взрослых с COVID-19, которые были приняты в отделения интенсивной терапии в 65 больницах.  Мы включили взрослых пациентов (≥18 лет) с лабораторно подтвержденным COVID-19 (обнаруженным с помощью назофарингеального или ротоглоточного мазка), поступивших в реанимационное отделение по поводу заболевания, связанного с COVID-19, в период с 4 марта по 4 апреля 2020 года.  Мы наблюдали за пациентами до выписки из больницы, смерти или 4 июня 2020 года, в зависимости от того, что наступило раньше.  В этой когорте 98 пациентов были описаны в предыдущих исследованиях, в том числе 58 были зарегистрированы в одноцентровой серии случаев из Нью-Йорка, в которую были включены как критически больные, так и некритически больные, 28 - в одноцентровом исследовании, посвященном острому повреждению почек,  и 12 сообщили о серии случаев тяжелобольных из региона Сиэтл.

Результаты. Первичным результатом была смерть в течение 28 дней после госпитализации.  Пациенты, которые были выписаны живыми из больницы до 28 дней, считались живыми через 28 дней.  Вторичные результаты включали развитие дыхательной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома, застойной сердечной недостаточности, миокардита, перикардита, аритмии, шока, острого повреждения сердца, острого повреждения почек, острого повреждения печени, коагулопатии, вторичной инфекции и тромбоэмболических осложнений.  Мы также исследовали прием противовирусных препаратов, антибиотиков, антикоагулянтов, иммуномодулирующих препаратов, механической вентиляционной поддержки, вспомогательных и спасательных методов лечения гипоксемии, экстракорпоральной мембранной оксигенации, механической поддержки сердца, вазопрессоров и заместительной почечной терапии.

Сбор информации. Исследовательский персонал на каждом участке собирал данные путем ручного просмотра электронных медицинских карт и использовал стандартизированную форму отчета о случаях, чтобы ввести данные в защищенную онлайн-базу данных.  Данные на уровне пациентов включали базовую информацию о демографии, сосуществующих условиях, симптомах, медикаментах до поступления в больницу и показателях жизненно важных функций;  ежедневные данные за 14 дней после поступления в ОИТ о физиологических и лабораторных показателях, лекарствах, немедикаментозном лечении и поддержке органов;  и данные о результатах в отделении интенсивной терапии и продолжительности пребывания и смерти в больнице.  Мы также собрали данные на уровне больницы, включая город и штат, основную больницу и больницу-спутник или филиал больницы для центра, количество коек в отделении интенсивной терапии (не включая прирост мощности) и тип отделения интенсивной терапии, в которое были приняты пациенты (медицинские,  COVID специфический или другой).  Все данные были проверены с помощью серии автоматических и ручных проверок.

Статистический анализ. Мы стремились создать репрезентативную выборку критически больных взрослых, включив в нее не менее 2000 пациентов как минимум из 50 географически различных больниц.  Для оценки межбольничной изменчивости в лечении и исходах мы использовали многоуровневое условно-логистическое регрессионное моделирование с пациентами, находящимися в больницах, чтобы охарактеризовать колебания уровня лечения на уровне стационара и оценить смертность в зависимости от больницы на 28 дней.  Этот подход учитывает низкую достоверность оценок, исходящих из больниц, которые представили несколько случаев.  Для дальнейшего повышения достоверности оценок мы исключили больницы, в которых были представлены данные менее чем о 15 пациентах. Чтобы учесть различия в характеристиках уровня пациента и тяжести заболевания между больницами, мы заранее указали следующие коварианты для включения в модели: возраст, пол, раса, гипертония, диабет, индекс массы тела (рассчитывается как вес в килограммах, деленный на рост в метрах  в квадрате), ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, текущий статус курения, активный рак, длительность симптомов до поступления в ОИТ и коварианты, оцененные при поступлении в ОИТ (количество лимфоцитов, отношение Pao2 к фракции вдыхаемого кислорода)  [Fio2], шок, а также компоненты почек, печени и коагуляции в оценке «Последовательная оценка недостаточности органов» .  Наконец, в анализе чувствительности мы дополнительно скорректировали количество коек в отделениях интенсивной терапии в каждой больнице до пандемии COVID-19 (<50, 50-99 и ≥100 коек).

Чтобы определить независимые связи между характеристиками пациента и больницы и первичным исходом 28-дневной смертности, мы снова использовали многоуровневое моделирование логистической регрессии со случайным эффектом для больницы и фиксированным эффектом для каждой переменной, представляющей интерес.

Полученные результаты. Характеристика пациента на исходном уровне. Из 65 участков 2215 из 2833 пациентов, которые изначально считались удовлетворяющими критериям приемлемости, были включены в анализ.  Средний (SD) возраст составлял 60,5 (14,5) лет, и 1436 (64,8%) были мужчинами.  Средняя продолжительность симптомов до госпитализации составила 7 дней (IQR, 4-10 дней).  Наиболее частыми симптомами до поступления в ОИТ были кашель (1708 [77,1%]), одышка (1658 (74,9%)) и лихорадка (1566 (70,7%)).  В общей сложности 1738 пациентов (78,5%) имели по крайней мере 1 сосуществующее состояние, включая гипертонию (1322 [59,7%]), диабет (861 [38,9%]) и хроническое заболевание легких (531 [24,0%]).  В день госпитализации в ОИТ 1494 пациента (67,4%) получали инвазивную механическую вентиляционную поддержку, а 958 (48,3%) получали вазопрессоры.  Медианное соотношение Pao2: Fio2 составляло 124 мм рт. Ст. (IQR, 86-188 мм рт. Ст.).

Острая органная травма.  За 14 дней после поступления в ОИТ 1859 пациентов (83,9%) получили инвазивную искусственную вентиляционную поддержку, у 1635 пациентов (73,8%) развился острый респираторный дистресс-синдром, а у 921 из 2151 пациентов без терминальной стадии почечной недостаточности (42,8%) развился острое  повреждение почек.  Другие острые повреждения органов были реже в этом исследовании, и только у 230 пациентов (10,4%) наблюдался клинически обнаруженный тромбоэмболический синдром.

Респираторная недостаточность, острая сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность возникли ранее при заболевании, тогда как вторичная инфекция, острое повреждение печени и тромбоэмболические осложнения развились позже.

Лечение.   Наиболее часто применяемыми препаратами для лечения COVID-19 были гидроксихлорохин (1761 [79,5%]), азитромицин (1320 [59,6%]) и терапевтические антикоагулянты (920 [41,5%]).  Основные мероприятия по лечению гипоксемии включали нервно-мышечную блокаду (909 [41,0%]), позиционирование на животе (852 [38,5%]), вдыхание эпопростенола (118 [5,3%]) и вдыхание оксида азота (94 [4,2%]).  Использование лекарств и поддерживающей терапии с поправкой на риск и надежность широко варьировалось в разных больницах.  Например, доля пациентов, получавших гидроксихлорохин, с поправкой на риск и достоверность составила в целом 82,2%, но варьировалась от 16,8% в больнице с самым низким уровнем использования до 98,1% при самом высоком.  Аналогичным образом, доля пациентов с положительным положением, с поправкой на риск и надежность, в целом составляла 35,1%, но колебалась от 4,6% в больнице с самым низким уровнем использования до 79,9% в больнице с самым высоким уровнем.  Значительные межбольничные различия в использовании методов лечения сохранялись в анализах, дополнительно скорректированных с учетом количества коек в отделениях интенсивной терапии.

28-дневная смертность.  В целом, 784 пациента (35,4%) умерли в течение 28 дней после поступления в ОИТ, 824 (37,2%) были выписаны живыми из больницы в течение 28 дней, а 607 (27,4%) остались госпитализированными в течение 28 дней.  Наиболее распространенными причинами смерти были дыхательная недостаточность (727 [92,7%]), септический шок (311 [39,7%]) и почечная недостаточность (295 [37,6%]), причем у многих пациентов было более 1 причины.

Уровень смертности в течение 28 дней с поправкой на риск и достоверность варьировался в разных больницах - от 6,6% до 80,8% .  После дальнейшей корректировки количества коек в отделениях интенсивной терапии до пандемии это изменение уменьшилось, так что уровень смертности, скорректированный с учетом риска и надежности, варьировался от 11,9% до 63,3%.

В многопараметрической модели, которая изучала связь между заранее определенными характеристиками пациента и больницы и 28-дневной смертностью, пожилой возраст был независимо связан с более высоким риском смерти (≥80 против <40 лет: отношение шансов [OR], 11,15; 95%  CI, 6.19-20.06).  Дополнительные характеристики, связанные со смертью, были мужской пол (ОШ, 1,50; 95% ДИ, 1,19-1,90), более высокий индекс массы тела (≥40 против <25: ИЛИ, 1,51; 95% ДИ, 1,01-2,25), ишемическая болезнь сердца (  ОШ, 1,47; 95% ДИ, 1,07-2,02), активный рак (ОШ, 2,15; 95% ДИ, 1,35-3,43) и наличие гипоксемии (Pao2: Fio2 <100 против ≥300 мм рт.ст .: OR, 2,94;  95% ДИ, 2.11-4.08), дисфункция печени (оценка по шкале «Последовательная органная недостаточность печени» 2 против 0: ИЛИ 2,61; 95% ДИ, 1,30–5,25) и дисфункция почек (оценка по шкале «Очередная почечная недостаточность органа» 4 против 0)  : ИЛИ 2,43; 95% ДИ 1,46–4,05) при поступлении в ОИТ ).

Раса (раса, отличная от белой и белой расы: OR, 1,11; 95% ДИ, 0,88-1,40), гипертония (OR, 1,06; 95% ДИ, 0,83-1,36), диабет (OR, 1,14; 0,91-1,43) и  количество лимфоцитов (ОШ, 1,11; 95% ДИ, 0,88-1,41) не было связано со смертью.

Пациенты, поступившие в больницы с меньшим количеством коек в отделениях интенсивной терапии, имели более высокий риск смерти (<50 против ≥ 100 коек; OR, 3,28; 95% ДИ, 2,16-4,99). Интерпретации были в основном неизменными, когда они ограничивались пациентами, которые получили инвазивную механическую вентиляционную поддержку в 1-й день отделения интенсивной терапии, хотя индекс массы тела больше 40 больше не ассоциировался с более высоким риском смерти.

Другие клинические результаты. Среди пациентов, выписанных из больницы живыми в течение 28 дней после госпитализации, средняя продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии составляла 9 дней (IQR, 5-14 дней), а средняя продолжительность пребывания в больнице составляла 16 дней (IQR, 11-22 дня).  Экстракорпоральная поддержка органов включала острую заместительную почечную терапию (432 [20,1%]), экстракорпоральную мембранную оксигенацию (61 [2,8%]) и механическую поддержку сердца (3 [0,1%]).

Смертность и продолжительность пребывания за пределами 28 дней. В конце исследования (медиана, 16 дней; межквартильный интервал, 8-28 дней), в общей сложности 875 пациентов (39,5%) умерли, 1203 (54,3%) были выписаны живыми из больницы, а 137 (  6,2%) остались в больнице.  Среди пациентов, выписанных из больницы живыми, средняя продолжительность пребывания в ОИТ составила 12 дней (IQR, 6-21 день), а средняя продолжительность пребывания в больнице составила 21 день (IQR, 13-33 дня).  Используя многовариантную модель регрессии Кокса, мы идентифицировали факторы, связанные со смертью, которые были аналогичны тем, что были в 28-дневной модели смертности.

Обсуждение. Это многоцентровое когортное исследование 2215 взрослых в тяжелом состоянии с COVID-19, поступивших в ОИТ в 65 больницах США, показало, что 784 пациента (35,4%) умерли в течение 28 дней после поступления в ОИТ.  Пожилой возраст, мужской пол, более высокий индекс массы тела, ишемическая болезнь сердца и активный рак были независимо связаны с более высоким риском смерти, как и наличие гипоксемии и дисфункции печени и почек при поступлении в ОИТ.  Пациенты, поступившие в больницы с меньшим количеством коек в отделениях интенсивной терапии, также имели более высокий риск смерти.  Больницы сильно различались по доле пациентов, получавших лекарства и поддерживающую терапию по поводу COVID-19, и по доле умерших пациентов.

Предыдущие данные о критическом заболевании от COVID-19 получены из когорт в Китае и Италии, а также из небольших серий случаев и региональных отчетов из когорт в США. По сравнению с большой группой тяжелобольных пациентов с COVID-19 в Ломбардии, Италия,  средний возраст пациентов в когорте в настоящем исследовании и доля пациентов, получавших инвазивную механическую вентиляционную поддержку, были схожими. Смертность в когорте в настоящем исследовании была выше, чем среди критически больных пациентов с COVID-19 в Италии (26).  %),  хотя 58% пациентов в этой группе все еще находились в отделении интенсивной терапии в конце периода наблюдения, но ниже, чем в одноцентровых исследованиях в Ухане, Китай (62%)  и в районе Сиэтла  США (50%).  Эти сравнения ограничены различной практикой приема в ОИТ и продолжительностью наблюдения среди исследований.

Наиболее частыми острыми повреждениями органов, наблюдаемыми в этой группе, были дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром и острое повреждение почек.  Другие острые повреждения органов были реже в этом исследовании, и только у 230 пациентов (10,4%) наблюдался клинически обнаруженный тромбоэмболический синдром.  Эта частота тромбоэмболических осложнений значительно ниже, чем 15–42% случаев, о которых сообщалось в критически больных пациентах с COVID-19 в Европе, и в большей степени согласуется с частотой, о которой сообщалось у пациентов в критическом состоянии без COVID-19.. Понимание причины этих  различия будут важны, так как гиперкоагуляция в COVID-19 рассматривается как потенциальная терапевтическая цель.

В этом исследовании были выявлены значительные межбольничные различия в приеме лекарств и поддерживающей терапии, предназначенной для лечения COVID-19 и связанных с ними повреждений органов.  Источники этого изменения могут включать ограниченные высококачественные данные, на которых основывается клиническая практика, различия в ресурсах больницы для осуществления интенсивных кадровых вмешательств (например, позиционирование на животе), различия в доступности определенных лекарств (например, ремдесивир) или  неизмеренные различия в характеристиках пациента и врача в разных центрах.  Эти данные подтверждают клиническое равновесие для продолжающихся рандомизированных клинических испытаний методов лечения COVID-19.

В этом исследовании некоторые характеристики пациентов были связаны с более высоким риском смерти.  Как и в предыдущих отчетах, наличие пожилого возраста было связаны с более высоким риском смерти, хотя по крайней мере 15% пациентов умерли в каждой возрастной группе, в том числе в возрасте до 40 лет.  Две трети пациентов составляли мужчины, и мужской пол независимо ассоциировался с более высоким риском смерти, подтверждая предыдущий отчет о связи между мужским полом и неблагоприятными исходами у пациентов с COVID-19.  Кроме того, мы обнаружили, что более высокий индекс массы тела был независимо связан с более высоким риском смерти, расширяя выводы предыдущих отчетов о связи между ожирением и тяжелыми заболеваниями, вызванными COVID-19.  Мы также определили несколько новых факторов на уровне пациентов, связанных со смертью, включая ишемическую болезнь сердца и активный рак.  Наконец, мы обнаружили, что пациенты, которые были госпитализированы с меньшим количеством коек в отделениях интенсивной терапии, имели более высокий риск смерти.

Почти 1 из 3 пациентов в данной когорте был чернокожим по сравнению с приблизительно 13,4% населения США.  Раса, однако, не была связана со смертью в многомерных моделях.  Эти результаты аналогичны тем, о которых недавно сообщалось в одноцентровом исследовании в Луизиане, которое показало, что у чернокожих пациентов вероятность госпитализации была выше, но они имели аналогичную внутрибольничную смертность по сравнению с белыми пациентами.  Причины возможных расовых различий в частоте госпитализации в ОРИТ с COVID-19, вероятно, многофакторны и могут отражать различия в сопутствующих заболеваниях, социально-экономическом статусе и других факторах.

Сильные стороны и ограничения. Это исследование имеет несколько сильных сторон.  Во-первых, мы собрали исчерпывающие данные от большого количества пациентов в критическом состоянии подряд с лабораторно подтвержденным COVID-19 в течение 28 дней, тем самым сводя к минимуму выбор или отклонение наблюдения в каждом центре.  Во-вторых, мы включили пациентов из 65 географически разнообразных мест по всей территории США, тем самым максимально увеличивая возможность генерализации.  Включая большое количество больниц, мы также выявили значительные различия в моделях и результатах скорректированной на риск практики в разных местах.  В-третьих, мы получили все данные путем подробного анализа медицинских карт, а не использования административных или биллинговых кодов, которые имеют хорошо описанные ограничения. В-четвертых, в то время как предыдущие исследования наблюдали за пациентами в течение более коротких периодов, мы наблюдали за пациентами с первого появления и до  выписки из больницы, смерти или 28 дней в наших первичных анализах и до 3 месяцев во вторичных анализах.  Включая дополнительное наблюдение, мы смогли установить окончательный исход внутрибольничной смертности (смерть или выписка) у 93,8% пациентов в нашей группе.  При дополнительном наблюдении внутрибольничная смертность составила 39,5%.

Мы признаем несколько ограничений.  Хотя центр здравоохранения был включен в качестве ковариации в многопараметрических моделях, могут быть неизмеренные различия в группах пациентов между больницами, что объясняет некоторые наблюдаемые различия в методах лечения и результатах.  Хотя некоторые острые повреждения органов (например, острое повреждение почек, печени и сердца) были оценены с помощью объективных лабораторных определений, другие (например, острый респираторный дистресс-синдром) основывались на клиническом впечатлении лечащего врача и могли отличаться от  истинной заболеваемости.  Хотя мы оценили смертность и продолжительность пребывания в течение 28 дней, мы оценили лабораторные и физиологические параметры, острое повреждение органов и поддержку органов в течение первых 14 дней только после поступления в ОИТ.

На наши оценки межбольничных вариаций скорректированных на риск и надежность показателей смертности могут повлиять остаточные искажения из-за различий в базовом риске и характеристиках пациентов и врачей в разных больницах, которые не были учтены нашими измеренными ковариантами.  Например, кроме данных о бездомности (0,6% распространенности в нашей когорте), мы не собирали данные о социально-экономическом статусе пациентов.  Социально-экономический статус все чаще признается в качестве важного фактора, связанного с исходами для здоровья пациентов с COVID-1925, и мог повлиять на наши результаты в отношении изменения смертности в разных больницах.  Мы также не собирали подробные данные о стратегиях управления аппаратом ИВЛ, количестве пациентов в больницах или отделениях интенсивной терапии или наличии врачей и медсестер.  Наши модели не учитывают разную степень нагрузки на имеющиеся ресурсы в больницах, например, степень, в которой это могло привести к увеличению количества коек в отделениях интенсивной терапии по сравнению с базовым числом до пандемии.  Мы не собирали данные о заказах «не реанимировать» или «не интубировать» или о наличии паллиативной помощи для пациентов.  Эти факторы, возможно, способствовали различным показателям интубации и госпитализации, а, следовательно, и смертности в разных центрах.  Соответственно, наши выводы следует интерпретировать осторожно.  Дальнейшие исследования должны основываться на наших результатах и ​​стремиться лучше понять причины значительных межбольничных изменений в результатах, которые мы наблюдали.

Выводы. В этом многоцентровом когортном исследовании тяжелобольных взрослых с COVID-19 в США более 1 из 3 умерли в течение 28 дней после поступления в ОИТ.  Мы выявили несколько факторов на уровне пациентов и в больнице, которые были связаны со смертью, и обнаружили, что лечение и результаты значительно различались в разных больницах.  Будущие исследования должны исследовать пациентов с COVID-19 с наибольшим риском неблагоприятных результатов и стремиться определить лекарства или поддерживающие методы лечения, которые улучшают их результаты.