Загадка блокады интерлейкина-6 при COVID-19

С тех пор как в Китае были выявлены самые первые случаи заражения тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), у пациентов с тяжелыми проявлениями COVID-19 был обнаружен гипервоспалительный синдром, сходный с тем, что наблюдается у пациентов с  синдромом  активации макрофагов  или синдром высвобождения цитокинов,  связанный с терапией Т-клетками химерного рецептора антигена.

В результате, в отсутствие специфического противовирусного лечения инфекции SARS-CoV-2, многие терапевтические усилия были сосредоточены на использовании иммунодепрессантов, нацеленных на влияние потенциальных медиаторов этого гипервоспалительного состояния.

 Поскольку агенты, блокирующие интерлейкин (ИЛ) -6, эффективно применялись для лечения пациентов с гипервоспалительными состояниями, и поскольку сообщалось об увеличении количества ИЛ-6 у пациентов с COVID-19, были быстро предприняты стратегии, направленные на ингибирование этого цитокина.

 В журнале The Lancet Rheumatology, Ноа Биран с коллегами предлагают важную информацию из реальной жизни об использовании тоцилизумаба в наиболее тяжелобольной популяции пациентов с механической вентиляцией легких, поступающих в отделение интенсивной терапии. Они получили информацию из проспективной базы данных наблюдений, используемой сетью Hackensack Meridian Health 13 больниц в Нью-Джерси, США, и провели ретроспективное исследование для сравнения результатов у пациентов, получавших тоцилизумаб, с пациентами, которым не проводилась данная терапия.  Они выполнили многовариантный регрессионный анализ Кокса с сопоставлением оценок склонности для уменьшения сопутствующих эффектов и обнаружили связь между воздействием тоцилизумаба и снижением госпитальной смертности (отношение рисков 0,64, 95% ДИ 0,47–0,87, p = 0  · 0040).  При анализе факторов, связанных со снижением смертности у тех, кто получал тоцилизумаб, исходные концентрации С-реактивного белка 15 мг / дл или выше оказались четким пределом, предполагая, что блокада ИЛ-6 проявляет свои лучшие эффекты у пациентов с явным воспалительным состоянием.  Более того, Биран и его коллеги не отметили какого-либо увеличения числа вторичных инфекций, что подтверждает безопасность тоцилизумаба в этой ситуации.

Хотя доказательства того, что пациенты с гипервоспалением хорошо реагируют на тоцилизумаб, неудивительны, отрицательные результаты рандомизированных испытаний тоцилизумаба (например, исследование COVACTA; NCT04320615) явно противоречат исследованию Бирана и его коллег.  Очевидно, что ретроспективное обсервационное исследование нельзя полностью сравнивать с рандомизированным исследованием из-за присущих ретроспективному исследованию ограничений, которые могут повлиять на результаты.  Действительно, хотя сопоставление показателей склонности помогло лучше сравнить исходы пациентов, наличие показаний и систематических ошибок выборки, а также 10% -ный процент пропущенных данных являются ограничениями.

Тем не менее, исследование COVACTA нельзя полностью сопоставить, особенно в отношении схемы лечения и критериев включения.  В исследовании COVACTA исследователи использовали дозу тоцилизумаба от 8 мг / кг до 800 мг, и вторая инфузия была разрешена в случае клинического ухудшения или отсутствия улучшения, тогда как в исследовании Бирана и его коллег более низкая доза тоцилизумаба ( 400 мг) применялась по одноразовой схеме, вторая доза разрешалась при ухудшении оксигенации.  Более того, критерии включения в исследование COVACTA требовали точного диагноза пневмонии COVID-19 с сатурацией кислорода 93% или ниже или отношением артериального давления кислорода к фракционному вдыхаемому кислороду менее 300 мм рт.ст., без упоминания о  воспалительный статус пациентов.  Таким образом, сниженная доза для более избранной популяции с воспалением может быть более эффективной в этой ситуации.  Наблюдательные исследования важны при быстро развивающейся пандемии, потому что они могут дать подсказки для изменения дизайна будущих или текущих рандомизированных испытаний, и именно это добавляет исследование Бирана и его коллег.

Прошло более 6 месяцев с тех пор, как SARS-CoV-2 был впервые признан новым патогеном в мире, и несколько вопросов все еще остаются без ответа.  Правильно ли мы определили подходящую популяцию COVID-19 для лечения противовоспалительными препаратами?  Достаточно ли надежны маркеры системного воспаления для отбора пациентов с гипервоспалением?  Означают ли повышенные концентрации определенного цитокина, что его нейтрализация будет эффективной при COVID-19?  Какой степени иммуносупрессии мы добиваемся при инфекции SARS-CoV-2?  Эти и другие вопросы являются причиной того, почему мы с нетерпением ждем результатов продолжающихся международных рандомизированных исследований.