Химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы: последствия для здоровья человека

Введение

В 1962 году Рэйчел Карсон описала влияние дихлордифенилтрихлорэтана (ДДТ) на половое развитие и репродуктивную функцию.  Менее чем через десять лет Хербст и коллеги задокументировали группу пациентов в Бостоне (Массачусетс, США) с  аденокарциномой влагалища, возникшей в результате пренатального приема  препарата диэтилстильбестрола.  В то время были распространены два предположения: парацельсовское представление о том, что «только доза определяет, что вещь не является ядом», и вера в то, что синтетические химические вещества лишь в редких случаях могут нарушать гормональные и гомеостатические реакции и тем самым способствовать болезням и дисфункции. За последние 50 лет эти два предположения оказались ошибочными.  Многие исследования выявили влияние различных экзогенных химических веществ на эндокринные процессы и  функции, обнажая важную необходимость пересмотра научной теории.  Многие из этих зависимостей "доза-реакция" были нелинейными. Современные исследования объясняют эти процессы на молекулярном уровне.  Эти химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы (EDC), не являются незаконными фармацевтическими препаратами или редкими контаминантами.  Одно исследование, проведенное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, выявило более 1800 химических веществ, которые нарушают хотя бы один из трех эндокринных путей (эстроген, андроген и др., а также  функцию щитовидной  железы). У 320 из 575 химических веществ, проверенных по указанию Европейской комиссии, выявлено четкие  доказательства или потенциальные доказательства эндокринных нарушений.

В настоящее время EDC признаны серьезной и неотложной угрозой общественному здоровью, которая потенциально может стать одной из ведущих экологических угроз во всем мире.   Среди неправительственных организаций и правительственных агентств, документирующих быстро растущие доказательства и последствия для здоровья человека, есть эндокринные Общества, Международной федерации гинекологии и акушерства, ВОЗ и Программы ООН по окружающей среде (ЮНЕП), а также Американской академии педиатрии. В отчетах этих организаций описываются серьезные побочные эффекты EDC на эндокринные процессы в периоды восприимчивого человеческого развития и далее, в течение длительного времени. Так же существует латентный период между воздействием и заболеванием в результате воздействия химических веществ, таких как ДДТ, в раннем возрасте, что было связано с заболеваемостью раком груди спустя полвека жизни.

В этой серии статей делается попытка обновить выводы группы экспертов по заказу Эндокринологического общества за 2015 г., которые привели к выявлению 15 случаев воздействия EDC . Этот документ также направлен на расширение предыдущего отчета путем выявления новых вызывающих тревогу ассоциаций воздействия и последствий, особенно в отношении химических веществ, которые не были широко исследованы несколько лет назад, таких как перфторалкильные и полифторалкильные вещества (ПФАС) и полибромированные дифениловые эфиры ( ПБДЭ), а также за счет включения нескольких результатов, которые не были конкретно рассмотрены в отчете ВОЗ и ЮНЕП, таких как аногенитальная дистанция и рак простаты. Поскольку наше намерение состоит в том, чтобы информировать будущие исследования и политику, мы сосредоточились на синтетических химикатах, которые в настоящее время находятся в обращении, а не на устаревших соединениях, таких как ДДТ, другие хлорорганические пестициды, полихлорированные бифенилы (ПХБ), диоксины и фураны.

Там, где это возможно, авторы подчеркивают  результаты, касающиеся новых химических веществ, которые заменяют химические вещества, которые выводятся из обращения или запрещены.

В последующих разделах описываются доказательства, подтверждающие ранее идентифицированные или все более вероятные ассоциации EDC с перинатальными, нейрохирургическими, метаболическими и репродуктивными исходами.    В заключение авторы рассмотрели  пробелы в знаниях и возможности их решения  в будущих исследованиях.

Исходы родов

Рост плода и продолжительность беременности, особенно низкая масса тела при рождении и преждевременные роды, являются важными показателями здоровья в дальнейшей жизни.  Особое понимание существующего воздействие окружающей среды (особенно EDC) которое может вызывать так называемый экономичный фенотип  ( впервые описан Баркером и его коллегами), при котором консервативно запрограммированный метаболизм плода не адаптируется к окружающей среде, что приводит к увеличению ожирения, начиная с детства и риска сердечно-сосудистых заболеваний  в  более позднем возрасте.  Все чаще показано, что EDC сокращают срок беременности, изменяют внутриутробный рост, и нарушает  метаболическое программирование в лабораторных исследованиях. Кроме того, известно, что измерения аногенитального расстояния, полученные при рождении, позволяют отслеживать в зрелом возрасте и прогнозировать бесплодие и снижение количества сперматозоидов. Связь между пренатальным воздействием EDC и исходами родов ранее не оценивалась с точки зрения вероятных доказательств  причинно-следственной связи.  В этой серии статей определены три важные ассоциации: ПФАС и снижение массы тела при рождении, фталаты и преждевременные роды, а также фталаты и уменьшение аногенитальной дистанции у потомства мужского пола.

Вес при рождении

Исследования на людях справедливо уделили значительное внимание связи пренатального воздействия EDC с ростом плода и массой тела при рождении.  Предыдущее исследование, которое выявило снижение массы тела при рождении по сравнению с пренатальной концентрацией ПФАС у матери было дополнительно подтверждено исследованием, опубликованным в 2017 году, в котором предполагалось, что изменения концентрации материнской глюкозы действуют как медиатор.  Измерение ПФАС в мазках крови новорожденных не дало таких же результатов, возможно, из-за временного характера и неточности измерения. В метаанализе 20 из 24 исследований сообщалось об изменении массы тела при рождении на −10,5 г (95% ДИ от −16,7 до −4,4) на увеличение концентрации перфтороктановой кислоты (ПФОК) в нг / мл в материнской крови или пуповинной крови, с большей величиной эффекта в исследованиях, в которых измеряли воздействие на поздних сроках беременности (т. е. во втором или третьем триместре) по сравнению с теми, кто измерял воздействие до зачатия или на ранних сроках беременности (т. е. преимущественно в первом триместре).  Увеличенная величина эффекта примечательна, учитывая потенциал для смешения или обратной причинной связи, или того и другого, в исследованиях, основанных на оценке воздействия на поздних сроках беременности. Доказательства связи ПБДЭ, фенолов и фталатов с массой тела при рождении не столь убедительны, включая различные исследования, которые не показали значительных результатов и,  в случае нестойких химических веществ исследования, в которых не проводились повторные измерения воздействия.

Преждевременные роды

Преждевременные роды - это многофакторное заболевание, которое иногда может привести к тяжелым последствиям в долгосрочной перспективе. При изучении преждевременных родов возникает множество специфических проблем. В частности, исследования на людях, как правило, не делают различий между преждевременными родами на основе различных ближайших причин или клинического контекста ,  что потенциально снижает способность различать эффекты, связанные с EDC, которые могут действовать по определенным биологическим путям. Существуют убедительные доказательства связи между ди2этилгексилфталатом (ДЭГФ) и преждевременными родами, причем связь наблюдается в нескольких исследованиях высокого качества, включая некоторые исследования, основанные на повторных образцах, взятых во время беременности для оценки воздействия. В исследовании LIFECODES  было показано, что некоторые фталаты связаны с маркерами окислительного стресса во время беременности, что опосредовало часть ассоциаций, наблюдаемых между метаболитами ДЭГФ и преждевременными родами, наблюдаемых в этой группе.  О побочных эффектах дибутилфталата (ДБФ) сообщалось,  по крайней мере,  в двух исследованиях, в которых использовались биомаркеры воздействия. Другое исследование отметило повышенный уровень преждевременных родов у женщин с высоким уровнем ДАД в результате приема месалазина во время беременности. Другие соединения фталата, такие как диизобутилфталат и диэтилфталат, также были связаны с повышенным риском преждевременных родов, но в меньшем количестве исследований высокого качества. Исследования связи ПФАС и фенолов с преждевременными родами были непоследовательными,  и не было достаточно доказательств относительно фосфорорганических пестицидов, пиретроидов, ПБДЭ или фосфорорганических антипиренов (OPFR), чтобы сделать окончательные выводы

Аногенитальная дистанция

Во многих исследованиях изучалась связь между EDC и аногенитальным расстоянием, расстоянием между анусом и гениталиями (мошонка или пенис у мальчиков, клитор или фуршет у девочек), что, как предполагается, отражает андрогенность внутриутробной среды.  У мальчиков в большинстве исследований фталатов высокой и низкой молекулярной массы, измеренных в пренатальной моче (n = 8) или пуповинной крови (n = 1), сообщалось о связи с более коротким аногенитальным расстоянием (феминизирующий эффект) или более низким аногенитальным индексом (показатель  с учетом веса ребенка).  Кроме того, одно исследование показало связь между более длинным аногенитальным расстоянием и воздействием фталатов с низкой молекулярной массой , в одном исследовании была отмечена связь между более коротким аногенитальным расстоянием и воздействием моно2-этилгексилфталата (MEHP; метаболит ДЭГФ) и между более длинным аногенитальным расстоянием  и суммарными метаболитаим DBP (низкомолекулярный вес), и одно исследование не обнаружило никакой связи. Результаты для бисфенола А (BPA) были противоречивыми;  и было слишком мало доказательств относительно триклозана, ПФАС, ПБДЭ или других EDC, чтобы выявить какие-либо значимые ассоциации. У девочек аногенитальная дистанция и аногенитальный индекс не были четко связаны с внутриутробным воздействием EDC.

НЕЙРОРАЗВИТИЕ

Пренатальное воздействие EDC может повлиять на развитие нервной системы плода, по крайней мере,  двумя различными гормональными путями. Поскольку плод зависит от трансплацентарного поступления гормона щитовидной железы до второго триместра, дисбаланс щитовидной железы у матери может привести к постоянному и пожизненному нейроэрозу, тяжелым  последствиям для развития детей, включая синдром дефицита внимания, расстройство аутистического спектра, а также различные  когнитивные и поведенческие дисфункции. Нарушение функции половых гормонов также может вызывать диморфный эффект на развитие мозга. Эпидемиологические исследования основаны на значительном количестве токсикологической литературы, в которой документированы EDC, которые влияют на эти ключевые пути у животных, и в целом дали аналогичные результаты у людей.  В этом документе серии приведены дополнительные доказательства  связи  пренатального воздействия ПБДЭ и фосфорорганических пестицидов с понижением коэффициента интеллекта (IQ);  ПБДЭ, BPA, фосфорорганические пестициды и пиретроиды с поведенческими последствиями;  и органофосфатные пестициды и пиретроидные пестициды при расстройствах аутистического спектра.

Пренатальное и перинатальное воздействие и  когнитивное развитие ребенка

Доказательства когнитивных эффектов пренатального и перинатального воздействия EDC на людей наиболее убедительны для органофосфатных пестицидов и ПБДЭ. Хотя одно долгосрочное исследование пренатального воздействия фосфорорганических соединений пестицидов не обнаружило связи с познавательными способностями ребенка, шесть исследований показали снижение IQ или подшкалы IQ, и одно из этих исследований также отметило теменные и корковые изменения, соответствующие обнаруженным нейропсихологическим дефицитам. Фосфаторганические пестициды все чаще заменяются пиретроидами, для которых одно продольное исследование показало неблагоприятную связь между пренатальным воздействием и детским когнитивным развитием, тогда как другое исследование этого не показало. Что касается ПБДЭ, за исключением двух небольших исследований (n <70), все исследования показали стойкую отрицательную связь с IQ. ПБДЭ все чаще заменяются OPFR, которые уже вызывают обеспокоенность, при этом два исследования показали снижение IQ по сравнению с пренатальным воздействием. В целом, исследования фенолов окружающей среды и PFAS дали противоречивые результаты в отношении показателей когнитивного развития

Пренатальное воздействие и расстройство аутистического спектра

Исследования пренатального воздействия EDC и клинических исходов, таких как синдром дефицита внимания и расстройство аутистического спектра, были частично ограничены относительными редкостью  этих состояний. Для расстройства аутистического спектра существуют убедительные доказательства связи с фосфорорганические пестициды. Исследования, проведенные в Калифорнии,  штат Нью-Йорк и Цинциннати (Огайо, США), сообщили о связи между воздействием фосфорорганических пестицидов, которое стимулируется регистрами использования пестицидов или концентрацией метаболитов пестицидов в моче, и повышенным риском аутистического спектра.  Одно исследование выявило модификацию эффекта по генотипу параоксоназы, предполагая различные эффекты в отношении детоксикации фосфорорганических пестицидов.

Три исследования дисфункции щитовидной железы показали повышенный риск расстройства аутистического спектра у калифорнийских детей, живущих вблизи районов с более высоким уровнем патологии щитовидной железы, связанной  с оценкой реестров пестицидов. В целом исследования других EDC не дали большой ясности в отношении аутизма.

Пренатальное воздействие и поведенческие последствия ребенка

Шкалы, используемые для измерения синдрома дефицита внимания и связанных с ним поведенческих исходов, показали более последовательные доказательства связи с пренатальным воздействием EDC, чем шкалы, используемые для расстройств аутистического спектра.

Неблагоприятные ассоциации были выявлены с пренатальным воздействием ПБДЭ в долине Салинас (Калифорния, США), Цинциннати (Огайо, США) и Нью-Йорке (Нью-Йорк, США). Исследования в Голландии  и Испании  не выявили ассоциации, хотя разницу в результатах можно объяснить более высокой распространенностью воздействия ПБДЭ в США по сравнению с Европой. В южнокорейском исследовании  сообщается о повышенных показателях детей по шкале дефицита внимания у матерей, подвергшихся воздействию более высоких концентраций ПБДЭ, а в норвежском исследовании  отмечены ассоциации с различными ПБДЭ в грудном молоке.  Внутриутробное воздействие фосфорорганических пестицидов было связан с более высокими баллами в Контрольном списке поведения детей в Калифорнии  и штате Нью-Йорк (США), что подтверждается данными у мексиканских мальчиков, хотя датское долгосрочное исследование не выявило какой-либо ассоциации. Когорты из Франции, США и Дании сообщили об увеличении показателей синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, внутренних симптомов (например, тревога, депрессия и соматизация) и внешних симптомов (например, агрессии, гиперактивности и проблем с поведением), которые.   были связаны с концентрацией в моче ПБДЭ (throids).

Из 16 анализов взаимосвязи между пренатальным воздействием бисфенола-А и поведением детей в 13 статьях (представляющих семь разных когорт) сообщалось о вредных ассоциациативных  воздействиях.

Рандомизированное исследование стоматологической амальгамы на основе бисфенола по сравнению с ртутной амальгамой у детей показало различные нарушения поведения.  Система для детей оценивала баллы по эмоциональным симптомам и клинической дезадаптации и более низкие баллы по личностной адаптации, что указывает на худшее функционирование  были  выявлены в бисфеноловой группе.  Когорты, которые изучали половые связи с пренатальным воздействием BPA, отметили либо усиление внешнего поведения, либо другие поведенческие эффекты у мальчиков, в то время как в нескольких исследованиях сообщалось о  подобных  эффектах у девочек. В целом, доказательства связи между OPFR и поведенческими проблемами немногочисленны, но согласованы, тогда как многочисленные исследования фталатов и поведения сообщили о различных результатах .

Ожирение и метаболизм

В проспективных исследованиях с измерением воздействия в утробе матери и в перекрестных исследованиях у взрослых было показано, что  EDC нарушают  работу  рецепторов эстрогена и рецепторов гормонов щитовидной железы, и других метаболических сигналов.   Кроме того, EDC могут привести к дезадаптации, изменению  фенотипа,  который увеличивает кардиометаболический риск в дальнейшей жизни.  Новые данные подтверждают предыдущие доказательства связи между пренатальным воздействием у  детей и предполагают связь пренатального воздействия ПФАС и фталатов с ожирением у детей.  Увеличиваются данные о том, что воздействие ПФАС и фталатов  у взрослых может быть связано с гестационным диабетом, нарушением толерантности к глюкозе и ожирением, и что эти химические вещества, а также бисфенолы могут быть связаны с сахарный диабетом  2  типа.

Пренатальное воздействие и детское ожирение

Среди исследований, которые мы рассмотрели, пренатальное воздействие ПФАС было связано с увеличением ожирения у детей в когортах многоплодных детей, а также  часто и с сексуальным диморфизмом.  ПФАС с более длинной цепью все чаще заменяются в потребительских товарах ПФАС с более короткой цепью, такими как перфторбутансульфоновая кислота, хотя данные когорты новорожденных в Шанхае, Китай, свидетельствуют о том, что ПФАС с короткой цепью являются достойной сожалением заменой.  Метаанализ десяти когорт исследования показали общее увеличение на 25,0% у детей с избыточной массой тела (95% ДИ 4,0–50,0; I² = 40,5%) и увеличение Z-показателя ИМТ на 0,10 единицы на нг / мл ПФОК в материнская кровь (95% ДИ 0,03–0,15; I² = 27,9%).  По сравнению с исследованиями пренатального воздействия ПФАС , исследованиями пренатального воздействия фталатов и бисфенолов не показали устойчивых ассоциаций с измерениями детского ожирения.  Связи фталатов наиболее сильны у девочек, при этом в трех исследованиях отмечались связи между пренатальным воздействием фталатов и Z-показателем ИМТ, а также в  другом когортном исследовании молодых девушек, сообщалось о связи между воздействием фталатов в детстве в возрасте 6–8 лет и увеличением ИМТ и окружности талии в последующие годы наблюдения.  Два других исследования выявили связи между пренатальным воздействие фталатов и увеличение ожирения, которые не зависят от пола. Фталаты, которые вызывают ожирение, различаются в разных исследованиях, подчеркивая сложность этой химической категории, которая, как известно, содержит молекулы с различными антиандрогенными и эстрогенными свойствами . Четыре когорты сообщили об увеличении ожирения в детском возрасте в связи с пренатальным воздействием BPA, тогда как два исследования воздействия в детском возрасте не сообщили о значимых результатах. В нескольких исследованиях изучалось долгосрочное влияние пренатального воздействия других гемогенных веществ на постнатальный рост.

Беременность и гестационный диабет

Шесть когортных исследований и два исследования случай-контроль вызвали серьезную обеспокоенность по поводу воздействия ПФАС во время беременности, способствующую гестационному диабету и нарушению толерантности к глюкозе у беременных женщин из Китая, Канады, Дании,  или Испании.  Четыре исследования выявили нарушения толерантности к глюкозе, изменения концентрации глюкозы или гестационный диабет, связанные с воздействием фталата во время беременности, но одно хорошо спланированное канадское когортное исследование не выявило никакой связи с гестационным диабетом.

Бисфенолы и парабены также были идентифицированы как химические вещества, которые могут вызывать гестационный диабет, но доказательства этой связи немногочисленны.

Воздействие на взрослых и увеличение веса у взрослых

За последние 5 лет увеличилось количество доказательств, позволяющих предположить, что воздействие фталатов способствует увеличению веса у взрослых, при этом большинство исследований проводилось на женщинах.  Результаты «Инициативы по охране здоровья женщин» выявили связь между концентрацией в моче некоторых метаболитов фталатов, как высокомолекулярных, так и низкомолекулярных,  весом  и прибавкой  в весе, что подтверждает предыдущие опасения, высказанные в ходе исследования здоровья медсестер в США и когорты PIVUS в Швеции. В одном исследовании изучалось воздействие во время беременности и были выявлены возможные различные эффекты различных фталатов в отношении послеродового набора веса. Два американских исследования выявили связь между набором веса и концентрацией ПФАС  (PFAS)  в сыворотке крови у обоих полов.  В программе профилактики диабета Исследование изменения образа жизни,  концентрация общего ПФАС была связана с увеличением веса исключительно в контрольной группе, члены которой не получали вмешательства в образ жизни.  Продолжение исследования POUNDS LOST диеты с ограниченным потреблением энергии дали механистическое понимание: ПФАС, в частности перфтороктановый сульфонат (ПФОС) и перфторонановая кислота, были связаны со снижение скорости метаболизма в покое.  В сообществах, окружающих химический завод в Вашингтоне (Западная Вирджиния, США), которые постоянно подвергались воздействию высоких концентраций PFAS, не сообщалось о связи между воздействием PFAS и увеличением веса у взрослых.  Однако возможно неточность моделированных, а не измеренных концентраций ПФАС, различных совместных воздействий и различных характеристик участников может объяснить отсутствие существенных выводов .

Воздействие на взрослых и диабет 2 типа

Профессиональные исследования стойких EDC предоставили первые доказательства диабетогенности на людях, когда PFAS были идентифицированы как способствующие развитию диабета 2 типа у людей,  которые подвергались воздействию этих химикатов на работе. Хотя измеренное воздействие не было связано с диабетом у населения около Вашингтона (Западная Вирджиния, США), которое постоянно подвергалось воздействию питьевой воды, загрязненной PFAS;  концентрации общего PFAS, измеренные в образцах крови, были связаны с диабетом в шведских и американских когортах. В одном американском исследовании оказалось, что диетическое вмешательство изменило риск диабета, связанного с ПФАС. Наиболее сильные ассоциации с диабетогенностью у взрослых связаны с бисфенолами и другими нестойкими химическими веществами.  Исследования случай-контроль связали BPA с повышенным риском диабетакак и в проспективном исследовании здоровья медсестер. Два небольших (n <25) исследования вмешательства выявили влияние BPA на глюкозу, инсулин и С-пептид, что позволяет предположить, что концентрации, которые регуляторы США считают безопасными, изменяют глюкозостимулированный инсулиновый ответ у людей. По данным метаанализа, объединенный относительный риск диабета 2 типа составляет 1,45 (95% ДИ 1,13–1,87) для BPA и 1,48 (95% ДИ 0,98–2,25) для фталатов.  С тех пор Французское исследование Сasecohort  выявило почти удвоение риска диабета 2 типа по сравнению с измеренными глюкуронидами BPA и бисфенола S (BPS), добавляя опасения, что BPS и другие заменители BPA, которые широко используются в алюминиевых банках и квитанциях из термобумаги,  могут быть достойными заменами.  Два исследования случай-контроль и два когортных исследования также определили, что воздействие фталатов является фактором риска диабета 2 типа. Данные свидетельствуют о том, что ПБДЭ, некоторые нестойкие пестициды и гербициды, парабены и бензофеноны могут быть связаны с диабетом 2 типа, но в этих областях необходимы дополнительные  исследования

Репродуктивное здоровье мужчин

Синдром дисгенезии яичек является преобладающей гипотезой, связывающей пренатальное воздействие EDC с результатами мужского репродуктивного здоровья на протяжении всей жизни.  Синдром дисгенезии яичек предполагает, что пренатальное воздействие EDC мешает здоровому развитию яичек, включая дифференцировку и пролиферацию зародышевых клеток плода, которые вызывают сперматогонии, клеток Сертоли, которые помогают преобразовать эти сперматогонии в функциональные сперматозоиды, и клеток Лейдига, которые производят  тестостерон, необходимый для опускания яичек и общей маскулинизации.  В этом разделе авторы рассмотрели ассоциации EDC с исходами, которые могут быть результатом нарушений в этой траектории развития, включая гипоспадию, крипторхизм, рак яичек, рак простаты, низкий уровень тестостерона и плохое качество спермы.  Исследования подтвердили предыдущие выводы о связи между ПБДЭ и крипторхизмом, а также между фталатами с высокой молекулярной массой и пониженным уровнем тестостерона. Кроме того, накапливаются данные о связи профессионального воздействия стойких пестицидов с раком простаты, а также воздействия бисфенолов, ПФАС, фталатов и органофосфатных пестицидов с пониженным качеством спермы

Пренатальное и перинатальное воздействие и пороки развития половых органов

Крупное канадское исследование, в котором измеряли содержание ПБДЭ в образцах волос, полученных от матерей через 3–18 месяцев после родов, показало положительную связь с крипторхизмом. Доказательства связи пренатального и перинатального воздействия множества других стойких и непостоянных химических веществ с гипоспадией и крипторхизмом были либо скудными, либо противоречивыми.

Рак яичек

Хотя еще многое предстоит понять об экологических источниках рака яичек, данное заболевание участилось  во многих странах с середины ХХ века . С 2015 года не публиковалось ни одного нового исследования связи данного заболевания с экологическим проблемами. Немногочисленные исследования, опубликованные с 2015 года, относились к экологическим исследованиям или основывались на реестры использования пестицидов и изучили воздействие только ПФАС и пестицидов.  Недостаток исследований других химических веществ, включенных в перечень  статьи,  подчеркивает необходимость исследований влияний указанных химических веществ, в ходе которых образцы собираются в соответствующие периоды биологической чувствительности к раку яичек, и необходимость разработки соответствующих моделей на животных.

Рак простаты

В целом, профессиональное воздействие пестицидов было неизменно связано с раком простаты в Американском исследовании здоровья в сельском хозяйстве и других исследованиях, проведенных в Канаде, Франции и других странах США.

Только одно исследование, проведенное в Нидерландах, показало обратную связь с использованием пестицидов на производстве, тогда как другое исследование из Австралии не обнаружило значимой связи.

Результаты самооценки воздействия исключительно нестойких пестицидов были менее согласованными, а результаты по другим химическим веществам, включая фталаты, БФА, ПБДЭ, полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) и ПФАС, были скудными.  Ни в одном из этих исследований не удалось напрямую проверить гипотезу синдрома дисгенезии яичек, поскольку они были в основном кросс-секционными, и воздействие в пренатальном периоде не измерялось.

Тестостерон

Теория синдрома дисгенезии яичек постулирует, что пренатальное воздействие EDC ухудшает пролиферацию и развитие фетальных клеток Лейдига, что приводит к снижению выработки тестостерона на протяжении всей жизни. Большинство данных перекрестных исследований мальчиков и мужчин на протяжении всей жизни подтверждают отрицательную связь ДЭГФ или его основного метаболита МЭГП или обоих с тестостероном. Исследования пренатального воздействия были менее последовательными.  Хотя в двух исследованиях отмечалась отрицательная связь ДЭГФ или МЭГП со свободным тестостероном при рождении и в возрасте 8–14 лет, четыре исследования не обнаружили связи с тестостероном во взрослом возрасте. Продольное исследование Raine из Австралии показало положительную связь между пренатальным воздействием ДЭГФ, МЭГФ, химического заменителя диизононилфталата и моноизононилфталата (основного метаболита диизононилфталата) с общим тестостероном в возрасте 20–22 лет.  Однако в этом исследовании фталаты были измерены в хранимой материнской сыворотке, что менее надежно, чем измерения в моче.  Результаты были слабее для фталатов с низким молекулярным весом, BPA, органо-фосфатестицидов, PFAS и парабенов, а данные были скудными для бензофенонов, ПАУ, ПБДЭ, триклозана, пиретроидов и карбаматов.

Качество спермы

Большинство исследований качества спермы являются кросс-секционными и не содержат информации о внутриутробном воздействии и в раннем периоде жизни, поэтому они не могут предоставить доказательства в поддержку гипотеза синдрома дисгенезии яичек.  Результаты этих исследований все еще актуальны для вопроса о том, как EDC влияют на выработку спермы, которая происходит непрерывно начиная в период полового созревания и влияет на мужскую плодовитость. В большинстве исследований, посвященных фталатам, сообщалось об отрицательной связи по крайней мере с одним, но часто множественными параметрами качества спермы, включая концентрацию спермы, подвижность  сперматозоидов и их морфологию.  Однако, в отличие от тестостерона, были задействованы фталаты как с низкой, так и с высокой молекулярной массой. Также появляется все больше данных в пользу отрицательной связи между BPA и качеством спермы, в том числе результаты когорты новорожденных Рейн, в которой BPA измерялся в пренатальной сыворотке;  китайская профессиональная когорта; когорты молодых людей из Дании и Испания;  и пять исследований, проведенных с участием мужчин, набранных из клиник по лечению бесплодия, в которых БФА измерялся поперечно.  Бостонское Исследование ductive Health было единственным, которое проанализировало BPS, широко распространенную замену BPA, которая разделяет его свойства, вызывающие ожирение, и сообщило об отрицательных ассоциациях  с концентрацией, подвижностью и морфологией сперматозоидов, но только у мужчин с избыточным весом или ожирением. Три исследования, в которых изучались фосфорорганические пестициды и качество спермы - все сообщили об отрицательных ассоциациях, как и четыре исследования, в которых изучали PFAS. Результаты были более вариабельными для бензофенонов, триклозана, парабенов и ПБДЭ и разреженными для пиретроидов, карбаматов и OPFR.  Во многих из этих исследований принимали участие мужчины, входившие в супружеские пары, обращавшиеся за лечением бесплодия, поэтому результаты не могут быть обобщены .

Женское репродуктивное здоровье

Параллельно с гипотезой синдрома дисгенезии яичек, связывающей пренатальные эндокринные нарушения с неблагоприятными исходами для мужского репродуктивного здоровья, гипотеза синдрома дисгенезии яичников предполагает, что пренатальное воздействие EDC может привести к патофизиологическим репродуктивным состояниям у женщин, включая поликистоз яичников, эндометриоз, миому  матки и рак репродуктивных органов. В нескольких исследованиях были данные о пренатальном воздействии, которые были бы необходимы для проверки этой гипотезы;  однако существуют существенные доказательства того, что воздействие EDC происходит ближе ко времени постановки диагноза. В частности, исследования выявили повышенный риск синдрома поликистозных яичников в связи с воздействием BPA и PFAS;  усиленные связи между фталатамии эндометриоз;  и предложили ассоциации PFAS с эндометриозом и фосфорорганических пестицидов и PFAS с раком груди. Подобно результатам в отношении мужского репродуктивного здоровья, большинство эпидемиологических исследований женского репродуктивного здоровья носят кросс-секционный характер и не могут быть интерпретированы как поддерживающие причинно-следственные связи, особенно когда у участников были уже существующие условия

Синдром поликистозных яичников

Среди различных исследований, изучающих связь между EDC и синдромом поликистозных яичников, наиболее убедительны доказательства связи с PFAS.  Три кросс секционных исследования синдрома поликистозных яичников показали положительную связь с различными ПФОС: исследование в Китае с перфтордодекановой кислотой , американское исследование с ПФОК и ПФОС, и меньшее исследование в Великобритании, в котором использовалась только ПФОС. Также накапливаются данные о связи между BPA и синдромом поликистозных яичников.  В шести поперечных исследованиях сообщается о положительной связи между BPA и синдромом поликистозных яичников,  хотя одно из этих исследований выявило ассоциации только среди женщин с избыточным весом или ожирением, а в трех исследованиях не было обнаружено никаких ассоциаций. В целом, знания о других EDC, таких как PBDE, фталаты, ПАУ и триклозан, и синдроме поликистозных яичников только начинают появляться, но пока нельзя сделать никаких однозначных выводов об этих химических веществах.

Эндометриоз и миома матки

Заметные дополнения к литературе по EDC и эндометриозу были сделаны относительно PFAS, но результаты противоречивы.  Анализ данных US NHANES за 2002–2006 годы и исследование ENDO женщин, набранных из Юты и Калифорнии (США) в 2007–2009 годах, выявили положительную связь с ПФОС, ПФОК и перфторонановой кислотой.  Китайское исследование 2017 года показало положительную связь с перфторбутансульфонатом и отрицательную связь с перфторгептановой кислотой, перфторгексансульфоновой кислотой (PFHxS) и перфторонановой кислотой. Одно перекрестное исследование показало положительную связь между ДЭГФ в сыворотке и эндометриозом, хотя это в исследовании не учитывались коварианты, а в другом исследовании сообщалось о положительной связи между моно2этил5карбоксипентилфталатом в моче (метаболит ДЭГФ)и эндометриозом.  Третье исследование фталатов не выявило связи с эндометриозом, хотя это исследование было меньше и не корректировало коварианты. Другие дополнения к литературе по эндометриозу касались BPA, бензофенонов и PBDEs, но ни одно из доказательств не было окончательным. Исследования EDC и миомы матки были сосредоточены на фталатах и ​​фенолах, но результаты были разными .

Рак груди, эндометрия и яичников

В исследованиях рака груди был изучен широкий спектр EDC, при этом в нескольких исследованиях сообщалось о положительной связи с PFAS и фосфорорганическими пестицидами.  Доказательства в пользу ПФАС включают результаты исследований здоровья и развития детей в Окленде (Калифорния, США), в которых пренатальное воздействие неэтилперфтороктансульфонамидоуксусной кислоты, предшественника ПФОС, было положительно связано с раком груди у девочек.  Другие анализы включают французское исследование E3N среди женщин, родившихся между 1925 и 1950 годами, в котором сообщается о положительной связи между ПФОС и раком груди в постменопаузе, а также исследование датской национальной когорты рождений, в которых перфтороктановый сульфонамид в образцах крови первого триместра был положительно связан с постнатальным развитием рака груди у матери.  В перекрестном исследовании гренландских инуитских женщин ПФОС, ПФГХС и сумма перфторалкиловых кислот были связаны с более высокими риском рака груди. Наконец, экологическое исследование в регионе Венето в Италии показало более высокий уровень смертности от рака груди у женщин в муниципалитетах, где в  питьевой  воде был повышен уровень ПФОС. Единственное исследование PFAS, не обнаружившее каких-либо ассоциаций, было большим анализом случай-контроль, вложенным в продольное исследование учителей Калифорнии.

Все четыре исследования, в которых изучались воздействие фосфорорганических пестицидов и рак груди, сообщили о повышенном риске, особенно для хлорпирифоса, метилпаратиона, тербуфоса, кумафоса, диазинона, фонофоса и фората.  Ни в одном из этих исследований не измерялись химические вещества в крови или метаболиты в моче;  все были исследования сельскохозяйственных группы населения, которые оценили воздействие на основании собственных отчетов или геокодированных адресов, связанных с реестрами пестицидов.Литература по фталатам и раку груди немногочисленна с противоречивыми результатами.  Результаты исследований ПБДЭ, фенолов, бензофенонов, парабенов и инсектицидов на основе карбаматов и пиретроидов были скудными или незначительными.Среди немногих статей, опубликованных по EDC и другим видам рака женской репродуктивной системы (например, раку эндометрия и яичников), исследования изучали фосфорорганические пестициды,диазинон и атразин.  Однако для того, чтобы сделать выводы, не было достаточно доказательств.

Обсуждение

В этой серии статей предлагаются новые неблагоприятные воздействия на здоровье часто используемых EDC с вероятностью причинно-следственной связи и подтверждаются доказательства для многих других EDC, которые были ранее определены группой экспертов по заказу ВОЗ и ЮНЕП. Все больше доказательств того, что эти экологические факторы способствуют развитию ряда болезней. Предполагают, что синтетические химические вещества игнорируются или, по крайней мере, недооцениваются, поскольку они находятся в центре внимания Целей устойчивого развития на период до 2030 года (ЦУР).  Снижение воздействия синтетических химикатов с разрушающими эндокринную систему или другими неблагоприятными свойствами не считается угрозой в  ЦУР, хотя в ЦУР справедливо подчеркивается, что загрязнение воздуха и изменение климата являются глобальными приоритетами. Предлагаемые здесь новые сочетания воздействия и результата не подвергались методам систематического обзора или применению Рабочей группы GRADE и других методы оценки степени  доказательств и вероятности причинной связи. Полная оценка вероятности причинно-следственной связи и оценки влияния болезни и затрат для всех идентифицированных пар «воздействие – результат» представляют собой естественное и логическое продолжение этой работы. Изучая сотни опубликованных исследований, авторы подчеркивают множество проблем в раскрытии сложных отношений воздействия EDC с заболеванием и инвалидностью на протяжении всей жизни.  Эти проблемы включают сложные сочетания воздействий и их взаимосвязь, изменчивость в распределении воздействий, различные схемы и сроки исследований, которые могли бы объяснить различия в результатах, кросс-секционный дизайн многих исследований и неточность оценки воздействия методов, особенно для химикатов с коротким периодом полураспада.  Некоторые из этих проблем можно решить с помощью технологических достижений и новаторских планов исследований.  В  частности, учитывая высокую изменчивость концентраций BPA и других нестойких химических веществ у людей, пренатальные исследования полагались на однократный биопрепарат во время беременность или определенный период беременности (например, при оценке связи с воздействием, специфичным для триместра),  и это вероятно, будет иметь сильную систематическую ошибку ослабления и низкую достоверность. В исследованиях следует стремиться к сбору частых, повторяющихся биопроб на протяжении всей беременности, чтобы уменьшить ошибку измерения.  Другой проблемой в исследованиях на людях является невозможность легко измерить химические вещества в тканях-мишенях (например, яичниках) и сохраняющиеся пробелы в знаниях о распределении и мобилизации химических веществ  во время физиологических процессов, таких как беременность и менопауза

Многие статьи, описанные в этой серии статей, ограничивают их проверка на один класс химического воздействия или их метаболитов.  Биостатистические разработки не тем не менее, дали превосходный метод управления связанными воздействия, которые могут существовать в человеческом теле. Вариабельность реакций  от человека к человеку, и высокая стоимость аналитических технологий в целом ограничили необходимость и одновременное изучение тысячи природных и синтетических соединений с эндокринными эффектами. Также необходимы большие размеры выборки для испытание взаимодействия химических процессов.  Когорты, такие как Европейский жизненный цикл или Консорциум ATHLETE, Japan Environment и Детский кабинет и Национальный институт здоровья,  Программа  Влияние окружающей среды на здоровье детей  -хорошо подготовлены, чтобы преодолеть размер выборки данной проблемы, поскольку каждая когорта может предоставить архивные образцы от десятков тысяч пар мать – дитя. Метаболические технологии обещают оценку широкого спектра новых воздействий, так же  другие экспономические методы предлагают механистическое понимание и возможности для разработки промежуточных маркеров, которые могут надежно предсказать конечные точки заболевания и суммировать эффекты нескольких взаимодействующих экспозиций.  Дополнительно, геномика и связанные с ней инструменты могут тщательно изучить взаимодействие между генами (или экспрессией генов) и воздействием (например, полиморфизмы пароксоназы и их влияние на последствия для здоровья от воздействия фосфорорганических соединений пестицидов

Интервенционные исследования показали воздействия фосфорорганических пестицидов, бисфенолов, фталатов, парабенов и триклозанов, но эти исследования не исследовали изменения в заболевании или промежуточных маркерах.  Рандомизированные исследования   для оценки  увеличения или уменьшения воздействия обычно мало применимы по этическим и логистическим соображениям.  Тем не менее, авторы выявили перекрестные исследования, в которых преднамеренное введение EDC выявило промежуточные маркеры.  Эти схемы при некоторых обстоятельствах могут предложить многообещающие возможности для более быстрого выявления эффектов EDC, особенно для состояний с длительным латентным периодом. Тема всех рассмотренных исследований - возникновение последствий для здоровья человека из-за замены EDC на  соединения, которые мало тестировались.  Эти воздействия на здоровье включают воздействие пиретроидов, которые заменяют фосфаторганические пестициды, и OPFR, используемых в качестве заменителей их бромированных аналогов, на развитие нервной системы;  метаболические эффекты BPS и других аналогов BPA, а также PFAS с короткой цепью, которые в настоящее время используются, поскольку возросла озабоченность по поводу версий с более длинными цепями;  и репродуктивные эффекты замещения диизононилфталат для DEHP.  Немногочисленные исследования связи этих новых воздействий со здоровьем человека, многие из которых выявили побочные эффекты,подтверждают вывод второй статьи этой серии о том, что регулирующие органы должны рассматривать химические вещества как классы, а не как отдельные соединения, и усилить премаркетинговые   токсикологические испытания.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы с большей точностью уточнить влияние EDC и других синтетических химикатов на здоровье человека.  Как Брэдфорд Хилл описанный в его знаменательной лекции о причинно-следственной связи,  нужны дальнейшие  исследования, требующие рассмотрения доказательств,  в данном случае для уменьшения влияния  EDC . Во многих случаях должны применяться альтернативные производственные практики для уменьшения воздействия EDC.  Необходимо будет взвесить дополнительные затраты для общества, с оценкой  экономических выгод от снижения заболеваемости и инвалидности, а также от других социальных эффектов (например, воздействия на экосистему). Последние 5 лет исследований EDC привлекли внимание к значительным проблемам, связанным с здоровьем человека.  Хотя есть  определенные  действия, которые могут уменьшить их воздействие, окончательный способ изменить ситуацию на уровне населения - это регулирование. Регулирование может устранить экологическую несправедливость, когда людям приходится вносить иногда дорогостоящие изменения в свою повседневную жизнь (например, покупать органические продукты питания). Так же определенные политические меры могут снизить негативное воздействие, предотвратить болезни и принести экономические выгоды, которые могут даже перевесить затраты на более безопасные альтернативы.