В статье приводятся статистические данные по заболеваемости, диагностике, лечению и выживаемости больных с раком поджелудочной железы, краткий обзор наиболее часто используемых схем полихимиотерапии при данной опухоли, а также данные клинического наблюдения случая длительной стабилизации заболевания на фоне химиотерапии и симптоматического лечения.

Введение

Рак поджелудочной железы характеризуется агрессивным течением и высоким метастатическим потенциалом, кроме того, в большинстве случаев заболевание выявляется на неоперабельных стадиях. Основным методом лечения местнораспро­страненного и метастатического рака поджелудочной железы является химиотерапия [1]. Наиболее часто применяемыми схемами полихимиотерапии в последние годы явились FOLFIRINOX и GEMCAP.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Рак поджелудочной железы не относится к часто встречающимся, однако статистические показатели при его выявлении и лечении на сегодняшний день представляются неудовлетворительными.

В 2018 г диагноз рака поджелудочной железы был впервые установлен у 16273 больных, Для сравнения, В 2015 г. число случаев впервые диагностированного рака поджелудочной железы (РПЖ) в России составило 8 791, и с каждым годом данный показатель неуклонно растет [2].

Доля больных, состоящих на учете 5 лет и более с момента установления диагноза в 2011 г составила 24. 2%, в 2018 – 32. 1% [2].

Индекс накопления этого контингента больных в 2011 составлял 1. 1, в 2018 – 1. 3 [2].

К сожалению, не всегда клинический диагноз подтверждается морфологическим, однако отмечается положительная динамика в этом вопросе. В 2011г удельный вес больных с диагнозом, подтвержденным морфологически, среди больных с впервые выявленным раком поджелудочной железы составил 47. 1%, а в 2018 г – уже 65. 8% [2].

На фоне роста общего показателя морфологической верификации, наименьший удельный вес морфологически верифицированного диагноза имеет рак поджелудочной железы.

Показатели несвоевременной диагностики (IV ст. ) максимальны при следующих новообразованиях: - раке поджелудочной железы (среднероссийский показатель в 2018 г. - 58, 9%) в Астраханской (84, 8%), Еврейской автономной (81, 3%), Костромской (80, 6%), Брянской (79, 9%) областях, Республике Северная Осетия (79, 2%) и раке печени и желных протоков 66. 1%. В 2011 г это показатель для рака поджелудочной железы составлял 59. 8%, то есть имеется положительная тенденция [2].

Удельный вес больных I-II стадией процесса на момент диагностики заболевания в 2011 г. составлял 12%, а в 2018 г уже 19. 6 %, тем не менее оставаясь одним из самых низких среди всех злокачественных новообразований [2].

Вследствие позднего выявления и, соответственно, значительной частоте встречаемости случаев с нерезектабельной опухолью, сложности большого обьема хирургических операций при данной нозологии, достаточно тяжелом течении послеоперационного периода, относительно низкой эффективности химиотерапии, летальность больных в течение года с момента установления диагноза за последние годы снизилась незначительно: с 68. 1% в 2012г. до 66. 9% в 2018 г [2].

В целом летальность при раке поджелудочной железы составляет 5. 8% среди смертности от всех злокачественных новообразований. [2]

КРАТКИЙ ОБЗОР ХИМИОТЕРАПИИ

Учитывая, что в большинстве случаев заболевание выявляется на неоперабельной стадии, основной целью лечения становится контроль симптомов заболевания и увеличение продолжительности жизни пациента [3]

Стандартом лечения пациентов с метастатическим РПЖ до середины 1990-х гг. являлся 5-фторурацил в монорежиме или в комбинации с другими препаратами [4- 6].

В 1997 г. гемцитабин был одобрен в качестве моно­терапии для данной патологии после того, как Burris с соавт. Опубликовали результаты рандомизированного исследования и показали преимущество гемцитабина над 5-фторурацилом с точки зрения общей выживаемости и контроля болевого синдрома [7].

До недавнего времени все попытки улучшить результаты лечения за счет создания комбинаций гемцитабина с цитотоксическими или таргетными препаратами являлись безрезультатными [8-17].

Однако с 2011 г. начали появляться публикации, показавшие значимый прогресс в увеличении выживаемости пациентов с метастатиче­ским РПЖ при применении режима FOLFIRINOX [18] и nab-паклитаксела с гемцитабином [19]. Основным лими­тирующим фактором применения комбинированных режимов химиотерапии является их токсичность, что требует индивидуальной оценки клинических и лабора­торных показателей пациента для выбора наиболее эффективной и безопасной тактики лечения.

Режим FOLFIRINOX

В 2011 г. были опубликованы результаты многоцен­трового исследования II/III фазы PRODIGE 4/ACCORD 11.

В данном исследовании приняло уча­стие 342 пациента с метастатическим РПЖ. В одной группе пациенты получали химиотерапию по схеме FOLFIRINOX (ириноте кан 180 мг/м2, оксалиплатин 85 мг/м2, лейковорин 400 мг/м2, 5-фторурацил 400 мг/м2 с последующей инфузией 5-фторурацила 2400 мг/м2 в течение 46 ч, повторение курсов каждые 2 недели), в другой - гемцитабин в моно­режиме. Общая выживаемость пациентов при применении нового режима оказалась почти в два раза выше по сравнению с группой гемцитабина и составила 11, 1 и 6, 8 месяца соответственно. Авторы продемонстрировали увеличение частоты объек­тивных эффектов с 9 до 32% [18].

Nab-паклитаксел + гемцитабин

Nab-паклитаксел представляет собой комплекс моле­кул альбумина диаметром 130 нм, с каждой из которых связано 6-7 молекул паклитаксела. Данная структура существенно меняет фармакокинетику паклитаксела, которая в случае nab-паклитаксела определяется фарма­кокинетикой альбумина. В итоге в опухолевой ткани и цитоплазме опухолевых клеток достигается большая кон­центрация препарата.

Положительные результаты лабораторных экспери­ментов и клинического исследования I/II фазы привели к инициации крупного рандомизированного исследования III фазы MPACT, включившего 861 пациента с метастатическим РПЖ [19]

Режим: Nab- Паклитакел 100-125 мг/м2 + Гемцитабин 750-1000 мг/м2 1, 8, 15 дни 28-дневного цикла.

Статистически значимое улучшение общей выживаемости было проде­монстрировано в группе комбинированного лечения и составило 8, 7 против 6, 6 месяца в группе гемцитабина. Трехлетнего рубежа достигли 4% пациентов из группы комбинированного лечения и ни один из пациен­тов контрольной группы [19]. Исследование МРАСТ про­демонстрировало значительное увеличение частоты объ­ективных эффектов: с 7% в группе монотерапии до 23% в группе комбинированного лечения [19]

GEMCAP

Еще одна схема комбинированной химиотерапии не продемонстрировала выдающихся результатов при лечении распространенного заболевания, но значительно улучшила выживаемость при использовании в адьювантном режиме.

24 января 2017 года в журнале The Lancet были опубликованы результаты открытого многоцентрового рандомизированного исследования III фазы ESPAC-4, посвященного сравнению эффективности применения комбинации гемцитабина и капецитабина (GemCap) и монотерапии гемцитабином в адъювантной терапии РПЖ. Результаты исследования продемонстрировали, что применение комбинированной адъювантной терапии позволяет удвоить 5-летнюю ОВ подгруппе пациентов с R0 [20].

В исследование включались больные, прошедшие хирургическое лечение, у которых была достигнута R0 (отсутствие опухолевых клеток по краю резекции) или R1 (наличие опухолевых клеток в крае резекции, но отсутствие макроскопической опухоли) резекция РПЖ.

Всего в исследование было включено 730 пациентов, которые были рандомизированы в соотношении 1: 1 в следующие группы:

  • гемцитабин 1000 мг/м2 в/в капельно день 1, 8, 15 + капецитабин 1660 мг/м2 день 1-21, курсы проводились каждые 28 дней (n = 364) ;
  • гемцитабин 1000 мг/м2 в/в капельно день 1, 8, 15 каждые 28 дней (n = 366).

По результатам исследования медиана общей выживаемости (ОВ) пациентов составила 28, 0 мес. в группе терапии гемцитабином в комбинации с капецитабином по сравнению с 25, 5 мес. в группе монотерапии гемцитабином (отношение рисков [ОР] 0, 82; p = 0, 032). Показатель медианы ВБП составил 13, 9 мес. и 13, 1 мес. (ОР 0, 86; p = 0, 082) соответственно, показатель ВБП в течение 5 лет – 20, 9% и 11, 9%. [20].

Описание случая.

Больной С., 59 лет, обратился в Клиническую больницу № 1 УДП РФ

21. 03. 17 с жалобами на опоясывающие боли в эпигастрии с иррадиацией в поясницу, похудание более 10 кг за 3 месяца.

Из анамнеза: с 2016г пациента беспокоили боли в животе, постепенно усиливавшиеся по интенсивности и приобретавшие опоясывающий характер, снижение массы тела, к врачу не обращался.

По поводу нарастающего выраженного болевого синдрома обратился и обследован в КБ №1.
При обследовании: КТ 22. 03. 17: картина соответствует острому панкреатиту стадия D-E, индекс 3-4, индекс панкреонекроза 2-4. Пациент подготовлен к операции корпоро-каудальной резекции поджелудочной железы.
28. 03. 17 -выполнена операция: верхне-срединная лапаротомия, ревизия брюшной полости, наложение впередиободочного переднего гастро-энтероанастомоза с брауновским соустьем по Вельфлеру. (выявлен опухолевый конгломерат 20х5х5см, исходящий из большого сальника с распространением на 12-п кишку с дилатацией последней до 5 см, распространением на брыжейку тонкой кишки, на область чревного ствола. поджелудочная железа от головки до хвоста каменистой плотности). Взята биопсия, пробы асцитической жидкости. Гистологическое исследование № 1481 от 29. 03. 2017: в сальнике, на фоне выраженного фиброза и воспалительной инфильтрации - массивный инфильтративный рост высокодифференцированной аденокарциномы. С учетом клинических данных, можно думать о метастазах или прорастании протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
Проведено ИГХ - исследование: иммунофенотип и гистологическая картина более всего соответствуют аденокарциноме панкреато-биллиарной зоны.
Цитологическое исследование № 922 от 29. 03. 2017: микроописание: в полученном материале обнаружены малые лимфоциты7-10 в поле зрения, большое количество мезотелиальных клеток с дегенеративными изменениями, единичные разрозненные и в папиллярных структурах клетки с признаками злокачественности.
Заключение: Специфический метастатический экссудат с наличием элементов аденокарциномы.

Установлен диагноз: рак поджелудочной железы T3N1M1, IV стадия, канцероматоз брюшины.
В послеоперационном периоде длительно находился в реанимационном отделении, так как нуждался в перидуральной анестезии с использованием наркотиченских анальгетиков в связи с выраженным болевым синдромом.
Обсужден на онкоконсилиуме, в связи с ослабленным состоянием ( ECOG3) рекомендовано проведение химиотерапии по схеме: Гемцитабином 1000 мг/м2 1, 8, 15 дни с интервалом в 3 недели, Капецитабином 2000мг/м2 в сутки 1-14 дни каждые 28 дней.

Лечение начато с монохимиотерапии Гемцитабином: 11. 04. 17, 17. 04. 17 и 25. 04. 17: Гемцитабин по 1800 мг (СД 5400 мг) на фоне Дексаметазона 8 мг, Ондансетрона 8 мг, Супрастина 10 мг без непосредственных побочных явлений. Учитывая лейко- и нейтропению 3 степени, перед 3 введением, дважды вводился Теваграстим 30 млн ед (1 мл) с целью стимуляции лейкопоэза.
Проводилась также симптоматическая терапия, включающая энтеральное (Нутридринк) и парентеральное питание, коррекцию водно-электролитного баланса.
За время между курсами слабость уменьшилась, восстановился аппетит, прибавил в весе 1, 5 кг. 2-й курс решено дополнить Кселодой: 11-25. 05. 17 химиотерапия по схеме GEMСар: Гемцитабин СД 5400 мг, Кселода 42000 мг. Лечение перенес удовлетворительно. Однократно вводился Теваграстим. 07. 06. 17-22. 06. 17 – 3-й курс GEMСар. Перенес хорошо, состояние продолжает улучшаться. Хороший аппетит, слабость отсутствует. 06-20. 07. 17- очередной курс х/терапии в прежнем режиме.. перенес удовлетворительно. 03. 08-17. 08 5-й курс. 31. 08-14. 09. 17 6-й курс. 28. 09 -12. 10. 17 проведен 7-й курс лечения. 26. 10-09. 11 проведен 8-й курс. 23. 11 -07. 12. 17 проведен 9-й курс.

Динамика онкомаркеров на фоне лечения:

СА 19. 9 22. 03. 17 3618 РЭА 2. 82

12. 04. 17 3402

11. 05. 17 3453

07. 06. 17 1557

06. 07. 17 575. 3

03. 08. 17 348. 6

31. 08. 17 170. 9

28. 09. 17 147. 2

26. 10. 17 147. 6

23. 11. 17 197. 8 РЭА 3. 6

Производились также контрольные КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием 10. 05. 17 – заключение: опухолевое образование без динамики, 12. 07. 17 – без динамики и 13. 09. 17 – слабоположительная динамика. При КТ грудной клетки 12. 09. 17 – без опухолевой патологии.

Учитывая отсутствие дальнейшей положительной динамики последние 3 курса и усталость пациента от лечения, решено химиотерапию прекратить, продолжить динамическое наблюдение.

После 7. 01. 18 отметил появление болей в эпигастрии, незначительных по силе. Онкомаркеры от 15. 01. 18: СА 19. 9 666. 2, РЭА 3. 71

КТ грудной клетки 16. 01. 18 – отсутствие метастазов. КТ брюшной полости с контрастом 15. 01. 18 – отрицательная динамика.

План лечения обсужден на онкоконсилиуме: во 2 линии лечения – химиотерапия по схеме FOLFIRINOX, связи с прогрессированием клинически и по данным маркера СА 19. 9 ( увеличение в 3 раза с 197 до 666) переведен на FOLFIRINOX, был установлен порт. 1-й курс проведен 16-18. 01. 18, отмечалась тошнота 3 ст, однократная рвота. Диарея 1 ст. За время между циклами – значительное уменьшение болей. 2-й курс 30. 01-01. 02, отсроченно – парестезии. 3й курс 13-15. 02. 18. Отсроченно - температура 39. 5, проводилась антибиотикотерапия, иммунотерапия по месту жительства, госпитализация перенесена на 2 недели. 4-й курс проведен 27. 02. 18г. 5й курс - 13. 03. 18г. 6й курс - 11. 04, 18г. Очередной 7й курс проведен 15-17. 05. 18, далее 8й курс 29-31. 05. 18, отсроченно -полинейропатия 1 ст, нейтропения 2 ст. 9й курс 19- 21. 06. 18, 10 курс - 03-05. 07. 18г, 11 курс - 17-19. 07. 18г. 12 курс проведен 29- 31. 07. 18г.

Динамика онкомаркеров на фоне лечения:

СА 19. 9 29. 01. 18 1254

13. 02. 18 1248

27. 02. 18 1123

15. 05. 18 309

29. 05. 18 180. 5

19. 06. 18 148. 3

03. 07. 18 188

17. 07. 18 219. 3 РЭА 6. 94

31. 07. 18 226. 3 6. 97

14. 08. 18 159. 3 7. 2

КТ ОГК 10. 04. 18 – без опухолевой патологии.

КТ ОБП с контрастом 14. 08. 18 – без существенной динамики.

Пациент к началу очередного курса функционально не восстанавливается, астеничен. Сохраняется гепатотоксичность и нейтропения.

В связи с отсутствием объективного эффекта, стойкой стабилизацией и токсичностью решено воздержаться от проведения очередного цикла полихимиотерапии. Контроль показателей крови и онкомаркеров раз в 3-4 недели на фоне симптоматической терапии.

Длительное время пациент удовлетворительно себя чувствовал, работал и не нуждался в сопроводительной терапии.

ПЭТ КТ от 18. 10. 18: Состояние после наложения гастроэнтероанастомоза (03. 2017) узловое образование по стенке луковицы 12 перстной кишки с повышенной фиксацией РФП специфического характера, очаговое образование на брыжейке специфического характера без метаболической активности ФДГ. В поджелудочной железе очагов повышенной фиксации РФП не выявлено. РЭА 3. 94, СА 19. 9 912.

В 12. 2018 болевой синдром значительно усилился, СА 19. 9 1250, при сцинтиграфии костей нельзя исключить вторичного поражения. В паллиативной лучевой терапии пациенту было отказано. В это же время вновь появились боли в эпигастрии. Планировалась 3 линия химиотерапии с включением Наб- Паклитаксела, однако пациент решил воздержаться от специального лечения и в дальнейшем получал только симптоматическую терапию

Смерть пациента наступила 04. 07. 19.

Таким образом, на фоне химиотерапии и симптоматического лечения пациент изначально с IV стадией рака поджелудочной железы, ECOG 3 и выраженным болевым синдромом, требовавшим спинальной анальгезии, прожил 27 месяцев.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из представленного клинического случая можно сделать некоторые выводы:

1. У больных относительно молодого возраста, при отсутствии выраженной сопутствующей патологии, несмотря на наличие неоперабельной опухоли и значительную распространенность заболевания обязательно нужно предпринимать попытку полихимиотерапии

2. Даже при отсутствии объективного эффекта в ряде случаев удается добиться длительной стабилизации при удовлетворительном общем состоянии пациента а также увеличения продолжительности жизни ( ECOG 0-1)

3. В случае корелляции между клиническим эффектом и уровнем онкомаркеров, они могут использоваться для оценки динамики процесса.

4. Схемы GEMCAP и FOLFIRINOX обладают достаточной активностью для эффективного контроля заболевания.

Список литературы

1. А. С. ПОПОВА, И. А. ПОКАТАЕВ, С. А. ТЮЛЯНДИН. Комбинированные режимы химиотерапии при раке поджелудочной железы. 10. 21518/2079-701X-2017-6-62-70

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году под редакцией А. Д. КАПРИНА, В. В. СТАРИНСКОГО, Г. В. ПЕТРОВОЙ, Москва 2019

3. SEER Stat Fact Sheets: Pancreas Cancer, 2015 // URL: http//seer. cancer. gov/statfacts/htmL/ pancreas. html

4. GLimeLius B et aL. Chemotherapy improves sur­vival and quaLity of Life in advanced pancreatic and biLiary cancer. Annals of Oncology, 1996, 7 (6): 593-600.

5. Raderer M et aL. Treatment of advanced pan­creatic cancer with epirubicin, 5-fLuorouraciL and L-Leucovorin: A phase II study. Annals of oncology, 1997, 8 (8): 797-799.

6. Bruckner HW et aL. Phase II triaL of combina­tion chemotherapy for pancreatic cancer with 5-fLuorouraciL, mitomycin C, and hexamethyL- meLamine. Oncology, 1983, 40 (3): 165-169

7. Burris 3rd HA et aL. Improvements in survival and cLinicaL benefit with gemcitabine as first- Line therapy for patients with advanced pan­creas cancer: a randomized triaL. Journal of Clinical Oncology, 1997, 15 (6): 2403-2413.

8. BerLin JD et aL. Phase III study of gemcitabine in combination with fLuorouraciL versus gem- citabine aLone in patients with advanced pan¬creatic carcinoma: Eastern Cooperative OncoLogy Group TriaL E2297. Journal of Clinical Oncology 2002, 20 (15): 3270-3275.

9. Rocha Lima CM et aL. Irinotecan pLus gemcitabine resuLts in no survivaL advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with LocaL¬Ly advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate. Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (18): 3776-3783.

10. Louvet C et aL. Gemcitabine in combination with oxaLipLatin compared with gemcitabine aLone in LocaLLy advanced or metastatic pan¬creatic cancer: resuLts of a GERCOR and GISCAD phase III triaL. Journal of Clinical Oncology, 2005, 23 (15): 3509-3516.

11. Heinemann V et aL. Randomized phase III triaL of gemcitabine pLus cispLatin compared with gemcitabine aLone in advanced pancreatic can¬cer. Journal of Clinical Oncology, 2006, 24 (24): 3946-3952.

12. Herrmann R et aL. Gemcitabine pLus capecitabine compared with gemcitabine aLone in advanced pancreatic cancer: a randomized, muLticenter, phase III triaL of the Swiss Group for CLinicaL Cancer Research and the CentraL European Cooperative OncoLogy Group. Journal of Clinical Oncology, 2007, 25 (16): 2212-2217.

13. Cunningham D et aL. Phase III randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine pLus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Journal of Clinical Oncology, 2009 27 (33): 5513-5518.

14. PhiLip PA et aL. Phase III study comparing gem- citabine pLus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarci¬noma: Southwest OncoLogy Group-directed intergroup triaL S0205. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28 (22): 3605-3610.

15. Van Cutsem E et aL. Phase III triaL of bevacizumab in combination with gemcitabine and erLotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. Journal of Clinical Oncology, 2009,

27 (13): 2231-2237.

16. Gonsalves A et al. BAYPAN study: a double-blind phase III randomized trial comparing gemcitabine plus sorafenib and gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer. Annals of oncology, 2012, 23 (11): 2799-2805.

17. Rougier P et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind, parallel-group phase III study evaluating aflibercept in patients receiving first-line treatment with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. European journal of cancer, 2013, 49 (12): 2633-2642

18. Conroy T et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. New England Journal of Medicine, 2011, 364 (19): 1817-1825.

19. Von Hoff DD et al. Increased survival in pan¬creatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcit¬abine. New

20. Neoptolemos JP, Palmer DH, Graneh P et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet [Published online January 24, 2017].

28 августа 2020 г.

Ещё больше полезной информации на нашем Телеграм-канале

Ещё статьи из категории «Клинический случай»
Оценка структуры 4-х главой мышцы бедра у пациентки с рабдомиолизом
Оценка структуры 4-х главой мышцы бедра у пациентки с рабдомиолизом
Рабдомиолиз представляет собой синдром, который характеризуется разрушением мышечных клеток, увеличением концентрации миоглобина, креатинфосфокиназы и...
Миелит после перенесённой новой коронавирусной инфекции
Миелит после перенесённой новой коронавирусной инфекции
Хочется поделиться клиническим наблюдением пациента с миелитом, развившемся после перенесённой новой коронавирусной инфекции.
Дефицит витаминов группы В как причина полиневропатии
Дефицит витаминов группы В как причина полиневропатии
Патогенетическое лечение полиневропатии с выраженным клиническим эффектом
Перелом пилона: случай оперативного лечения
Перелом пилона: случай оперативного лечения
Данная статья посвящена клиническому случаю лечения пациента с внутрисуставным переломом дистального метавпифиза большеберцовой кости. Показаны предоперационное...