Особенности перфузии и симпатической иннервации миокарда по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у пациентов

Введение

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) относится к первичным заболеваниям миокарда, характеризуется гипертрофией сердечной мышцы, уменьшением размеров полостей левого и/или правого желудочков, нарушением диастолической и систолической функции сердца. ГКМП считается самым распространенным вариантом кардиомиопатии, и встречается в общей мировой популяции с частотой около 0, 2%, являясь одной из главных причин развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) в молодом возрасте. Электрическая нестабильность миокарда, возникающая при ГКМП, может лежать в основе развития жизнеугрожающих нарушений ритма. Заболевание основном у лиц молодого трудоспособного возраста, преимущественно у мужчин, имеет неуклонно прогрессирующее течение с высокой угрозой внезапной смерти. В настоящее время наблюдается повсеместный рост зарегистрированных случаев ГКМП, обусловленный как истинным увеличением числа больных, так и существенным увеличением частоты выявляемости данной патологии за счет внедрения в повседневную клиническую практику современных неинвазивных методов диагностики, прежде всего, эхокардиографии и МРТ.

Одним из важных факторов, влияющих на течение заболевания, выбор тактики лечения и прогноз пациентов с ГКМП, является нарушение кровоснабжения миокарда на уровне микроциркуляции, приводящее к развитию ишемии миокарда. Среди патофизиологических факторов этого процесса следует отнести гипертрофию ЛЖ, поражение микроциркуляторного русла, ремоделирование мелких интрамуральных сосудов, обструкцию выносящего тракта (ОВТ) ЛЖ и патологию сосудов эпикарда. Гипертрофия миокарда ЛЖ, даже в условиях анатомически неизмененных КА, увеличивает чувствительность миокарда к ишемии вследствие увеличения его потребностей в кислороде. На клеточном уровне в миокарде больных ГКМП гипертрофия кардиомиоцитов и отложение коллагена в интерстиции могут приводить к сдавлению стенки сосудов [7]. Асимметрический характер гипертрофии, часто выявляемый у больных ГКМП, может приводить к нарушению синхронности сокращения миокарда, что, в свою очередь, способствует запуску ишемического каскада. Дезорганизация мышечных волокон также увеличивает потребность миокарда в кислороде за счет снижения эффективности его сокращения. Увеличение напряжения стенки миокарда вследствие патоморфологических особенностей и ишемии приводит к дополнительному снижению коронарного кровотока, что формирует порочный круг. Развитие гипертрофии миокарда, независимо от ее этиологии, ассоциировано со значительным уменьшением плотности капиллярного русла. Параллельным усугубляющим ишемию фактором становятся перфузионные нарушения на уровне микроциркуляции, что приводит к снижению коронарного резерва и клиническим проявлениям в виде синдрома стенокардии примерно у 30% больных ГКМП. Для оценки клеточной перфузии миокарда незаменимым остается метод перфузионной сцинтиграфии и ОЭКТ миокарда с 99mTc-МИБИ, поскольку данный радиофармпрепарат (РФП) проникает через мембрану интактных кардиомиоцитов и удерживается в митохондриях. Перфузионная ОЭКТ миокарда является “золотым стандартом” в диагностике преходящей ишемии миокарда, обусловленной как коронарогенными, так и некоронарогенными причинами,

Другим фактором, играющим важную роль в развитии и прогрессировании ГКМП, могут оказаться нарушения симпатической активности (СА) миокарда. Симпатическая нервная система сердца играет важнейшую роль в регуляции функции кардиомиоцитов, проводящей системы, коронарных сосудов, сократительной функции миокарда, оказывает влияние на его электрофизиологические свойства. Изучение нейрональной функции сердца у больных кардиомиопатиями, в том числе ГКМП, вызывает особый интерес, в связи с тем, что патогенез этих заболеваний окончательно не изучен. Такие характерные клинические проявления ГКМП, как гиперконтрактильность желудочков, предрасположенность к тахиаритмиям и положительный эффект лечения β-адреноблокаторами, позволяют предполагать, что в патогенезе заболевания не последнюю роль играют нарушения СА сердца.

Для оценки симпатической активности миокарда используют радионуклидные методы исследования с нейротропными РФП. Наиболее востребованный среди них - 123I-МИБГ, являющийся структурным аналогом норадреналина. Сцинтиграфия миокарда с 123I-МИБГ позволяет количественно определить общий и региональный пресинаптический обратный захват катехоламинов, их метаболизм и, косвенно, плотность распределения нейрональных симпатических окончаний и адренорецепторов в миокарде, очаговые изменения функции симпатических окончаний.

Таким образом, с учетом современных возможностей радионуклидной диагностики в оценке клеточной перфузии и симпатической иннервации миокарда, целью нашего исследования стало изучение особенностей нарушения этих процессов у пациентов с ГКМП.

Материал и методы.

В исследование включено 36 пациентов с диагнозом ГКМП, ХСН I-III ФК NYHA, находившихся на обследовании и лечении в НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ “РКНПК” МЗ РФ. Контрольную группу составили 20 добровольцев без сердечно-сосудистых, онкологических, метаболических и других соматических заболеваний, с отрицательным результатом ВЭМ-пробы. Общая характеристика обследованных больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

* тест Манна-Уитни, ** точный тест Фишера. н. д. – недостоверно

Диагноз ГКМП был установлен по данным клинического обследования и инструментальных методов исследования, а также подтвержден при МРТ. Количественную оценку тяжести сердечной недостаточности проводили по критериям функциональных классов Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA), а также теста 6-ти минутной ходьбы. К моменту включения в исследование больные находились на подобранной терапии, которую принимали в течение 6-12 месяцев. Всем больным, включенным в исследование (n=36), проведена оценка клинико-функционального статуса, с определением ФК ХСН с помощью теста 6-минутной ходьбы, суточное (холтеровское) мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ) в покое. Пациентам с ГКМП и группе здоровых добровольцев (n=20) была выполнена перфузионная ОЭКТ миокарда с 99mTc-МИБИ, в покое и после пробы с физической нагрузкой, и нейротропная ОЭКТ с 123I-МИБГ, выполненной в два этапа – через 15 минут (ранняя фаза) и 4 часа (отсроченная фаза) после введения РФП, по стандартным протоколам.

Нарушения перфузии оценивались с использованием стандартных количественных параметров: суммы баллов после нагрузки (Summed Stress Score, SSS) и разностных баллов (показателя преходящей ишемии, Summed Difference Score, SDS). Нарушения общей СА оценивались с помощью параметров соотношения накопления РФП в сердце и средостении в отсроченную фазу (delayed heart/mediastinum ratio, H/Md) и скорости вымывания РФП за 4 часа (Washout Rate, WR). Нарушения региональной СА оценивались с помощью количественного параметра SMSe (Summed MIBG Score early), отражающего объем локальных дефектов СА, измеренный в раннюю фазу исследования.

Полученные результаты сравнивали у пациентов с ГКМП в подгруппах, сформированных по основным клинико-функциональным критериям: по ФК по NYHA (I ФК: n=6, II ФК: n=20, III ФК: n=10), по наличию (n=13) или отсутствию (n=23) нарушений ритма сердца (НРС) по данным ХМЭКГ, по наличию (n=7) или отсутствию (n=29) типичной стенокардии напряжения, по наличию (n=26) или отсутствию (n=10) болей в левой половине грудной клетки по типу “кардиалгии”, по степени ГЛЖ (по данным ЭхоКГ, согласно рекомендациям ASE/EAE (2006) ): начальная/умеренная (n=6) или выраженная (n=30), по наличию (n=21) или отсутствию (n=15) ОВТЛЖ, по данным ЭхоКГ, согласно рекомендациям ESC (2014).

Результаты.

В результате ВЭМ-пробы 7 пациентов достигли субмаксимальной ЧСС (проба отрицательная), среди них 6 пациентов I ФК и 1 – II ФК. 30 пациентов жаловались на одышку в результате нагрузки, у 14 пациентов отмечалась депрессия сегмента ST. У 3-х больных с III ФК отмечался синдром стенокардии. В результате у 23 пациентов II и III ФК проба была трактована как положительная, у 6 – как недиагностическая. Частота отрицательных результатов пробы была достоверно выше у пациентов с начальной/умеренной ГЛЖ (p=0. 04) и без ОВТЛЖ (p=0. 05).

При исследовании в покое распределение РФП у всех 36 больных ГКМП было неравномерным. На сериях томографических срезов отмечалась геометрическая деформация ЛЖ. Характерным для больных ДКМП было повышенное накопление МИБИ в зонах гипертрофии ЛЖ по данным ЭхоКГ, относительно которых выявлялось относительное снижение перфузии в других сегментах ЛЖ. При этом у пациентов в группе выраженной ГЛЖ суммарные индексы нарушения перфузии были достоверно выше, чем в группе начальной/умеренной ГЛЖ (p<0. 05). В группах различного ФК, НРС, симптомов и ОВТЛЖ нарушения перфузии в покое достоверно не различались

По результатам исследования после нагрузочной пробы, патологические перфузионные карты ЛЖ (SSS>8) отмечались у 25 пациентов ГКМП (69%). В то же время признаки достоверной преходящей ишемии (SDS>4) визуализировались лишь у 12 пациентов (33%). При анализе перфузионных полярных карт не было отмечено какой-либо преимущественной локализации преходящих дефектов перфузии, в том числе и по отношению к бассейнам коронарных артерий. Параметры SSS и SDS достоверно различались в группах нормы и ГКМП (p<0. 001), а также в подгруппах больных ГКМП различного ФК ХСН и степени ГЛЖ (p<0. 05, рис. 1). Более глубокие дефекты перфузии наблюдались у пациентов с недиагностическим или положительным результатом нагрузочной пробы был (рис. 2). Выявлена прямая корреляционная связь между ИММЛЖ и SSS (r=0. 51, p=0. 002). В то же время аналогичной зависимости между ИММЛЖ и тяжестью преходящей ишемии миокарда обнаружено не было (r=0. 26, p=0. 13). Также не было обнаружено зависимостей между нарушениями перфузии и ФВ ЛЖ.

Распределение МИБГ в миокарде ЛЖ у всех 36 больных ГКМП было неравномерным. Наиболее частым вариантом распределения РФП было диффузное, неравномерное снижение, с примерно равной частотой появления дефектов во всех стенках ЛЖ, несколько чаще дефекты СА отмечались по перегородочной, нижней и боковой стенке ЛЖ. Также отмечалось снижение включения РФП в верхушечных сегментах, что, однако, является вариантом нормы.

Параметр H/Md, отражающий общую СА миокарда, был ниже порогового значения нормы 1. 9 у 33 пациентов ГКМП (92%), и достоверно ниже в группе больных ГКМП по сравнению с контрольной группой (p<0. 001). Кроме того, значения данного параметра были ниже у пациентов III ФК, по сравнению с I и II ФК (p<0. 05), а также в подгруппе больных ГКМП с выраженной ГЛЖ (p=0. 03).

Параметр WR, отражающий скорость вымывания РФП из симпатических терминалей, был достоверно выше у больных ГКМП по сравнению с группой нормы (p<0. 001), и также был выше в подгруппе больных ГКМП с выраженной ГЛЖ (p=0. 04). WR не различался у пациентов различного ФК. H/M и WR не различались достоверно в подгруппах больных ГКМП, сформированных по наличию симптомов, НРС и ОВТЛЖ.

Параметр SMSe, отражающий локальные нарушения СА миокарда (локальные дефекты симпатической иннервации), был также достоверно выше у больных ГКМП по сравнению с группой нормы (p<0. 001), и также был выше в подгруппе больных ГКМП с выраженной ГЛЖ (p<0. 05, рис. 3). Кроме того, значения данного параметра были достоверно выше в подгруппах больных ГКМП с НРС (p=0. 05), и достоверно ниже в подгруппах больных со стенокардией (p=0. 04) и кардиалгией (p=0. 02) (рис. 4). Отмечена прямая корреляционная связь между ИММЛЖ и параметрами WR (r=0. 51, p=0. 002), SMSe (r=0. 34, p=0. 03), отрицательная связь между ИММЛЖ и H/Md (r=-0. 31, p<0. 05).

При сопоставлении результатов нейротропной и перфузионной ОЭКТ у больных ГКМП, отмечаются достоверно более тяжелые нарушения СА, чем нарушения перфузии (рис. 5). При анализе корреляционных связей между показателями нейротропной и перфузионной ОЭКТ, отмечается прямая корреляция между суммарными баллами SMSe и SSS (r=0. 52, p=0. 002). Каких-либо закономерностей в локализациях нарушения перфузии и иннервации выявлено не было.

Обсуждение.

Известно, что ГКМП является многосиндромным заболеванием, c разнообразной клинической симптоматикой и характером течения. Учитывая протяженную цепь патологических процессов при ГКМП, которая последовательно включает генетические, морфологические, нейрогуморальные, перфузионные, анатомические, и, наконец, функциональные и клинические факторы, особый интерес представляют исследования, которые позволили бы проследить одновременно несколько компонентов этой цепи у больных ГКМП. В нашем исследовании была произведена попытка именно такого подхода к патогенезу ГКМП, поскольку спектр диагностических исследований, выполненных у данных пациентов, включал не только оценку клинических и функциональных параметров миокарда, но и анализ более тонких процессов, происходящих на уровне клеточных элементов, а именно – клеточной перфузии и активности симпатической цепи иннервации миокарда. Анализ нарушений данных процессов у больных ГКМП, и сопоставление этих данных между собой и с данными ЭхоКГ, холтеровского мониторирования, результатов нагрузочных проб, клинических данных – в данном исследовании был рассмотрен весь спектр указанных задач, являющихся звеньями одной патологической цепи.

Результаты перфузионной ОЭКТ у пациентов ГКМП в достаточной мере отличаются от картины при других сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе и при ГЛЖ, возникающей при гипертонической болезни. Известно, что МИБИ накапливается в миокарде пропорционально коронарному кровотоку, и, при прочих равных, пропорционально толщине стенок миокарда ЛЖ, которая в норме приблизительно одинакова для любой стенки ЛЖ (до 1. 1 см). Таким образом, распределение перфузионного РФП в норме равномерно, и усилено в зоне гипертрофии миокарда при ее наличии. Однако при ГКМП и при ГБ локализация гипертрофированных участков различна. При ГКМП характерно изолированное утолщение перегородочной стенки (рис. 6А), или верхушки (апикальная форма, рис. 6Б), реже ГЛЖ оказывается концентрической (рис. 6В), при этом отмечается характерное “сапогообразное” изменение формы ЛЖ. При ГБ чаще возникает концентрическая ГЛЖ (рис. 6Г), реже – неравномерная с преимущественным вовлечением боковой стенки (рис. 6Д), при этом подобной деформации ЛЖ не отмечается.

При сопоставлении данных перфузионной ОЭКТ, полученных в покое и после нагрузочной пробы, у больных ГКМП в целом отмечается некоторое усугубление показателей нарушений перфузии, более выраженное в подгруппах II и III ФК, а также у пациентов с выраженной ГЛЖ. Важно отметить, что тяжесть стабильных (SRS) и преходящих (SDS) дефектов перфузии достоверно не различалась в подгруппах, сформированных по наличию НРС, ОВТЛЖ, стенокардии и кардиалгии. Следует отметить, что признаки достоверной преходящей ишемии миокарда (SDS>4) отмечались лишь у 12 пациентов (33%).

При сопоставлении данных перфузионной ОЭКТ миокарда с результатами нагрузочной пробы, наиболее выраженные преходящие нарушения перфузии отмечались у пациентов с недиагностическим результатом нагрузочной пробы, которые характеризовались более тяжелым клиническим течением заболевания. Полученные нами данные подтверждают описанный в литературе тезис о целесообразности выполнения перфузионного радионуклидного исследования даже при получении недиагностического результата стресс-ЭКГ, поскольку даже в этом случае ОЭКТ, в силу своей более высокой чувствительности, может дать ответ о наличии преходящей ишемии.

Характер преходящей ишемии у пациентов с ГКМП отличается от такового при ИБС. Зоны преходящей ишемии при ИБС, как правило, по локализации соответствуют бассейнам пораженных коронарных артерий (рис. 7А). При некоронарогенных ССЗ, в том числе и при ГКМП, такого соответствия не наблюдается (рис. 7Б). При ГКМП нами не отмечено какой-либо очаговой локализации зон преходящей ишемии и преимущественного поражения какой-либо стенки ЛЖ. Можно лишь отметить, что ухудшение перфузии миокарда при нагрузочной пробе у некоторых пациентов происходило в зоне повышенного накопления РФП в покое, то есть в гипертрофированных зонах. Механизм этого явления можно объяснить сниженным резервом кровотока той коронарной артерии, которая кровоснабжает гипертрофированные зоны ЛЖ, в то время как в остальных зонах ЛЖ происходит адекватное увеличение кровотока в ответ на нагрузку. Другими словами, если при исследовании в покое “дефекты” перфузии могут быть следствием “обкрадывания” нормальных зон гипертрофированными, то при исследовании после нагрузочной пробы распределение РФП может выравниваться за счет относительного ухудшения перфузии гипертрофированных зон. В то же время наличие мелких, диффузных зон преходящей ишемии можно объяснить нарушением микроциркуляторного звена кровоснабжения миокарда в целом, и этот процесс при ГКМП, по-видимому, является системным, не связанным с какой-либо конкретной коронарной артерией.

Кроме того, известно, что при ИБС имеется тесная корреляционная связь межу положительной пробой ВЭМ и наличием ишемии миокарда при ОЭКТ. При этом при отрицательном результате пробы преходящая ишемия миокарда скорее всего не будет обнаружена, но высокая чувствительность ОЭКТ, как и в случае с недиагностической пробой, нередко позволяет увидеть начальные нарушения перфузии, не видимые при стресс-ЭКГ. Однако при ГКМП отмечается ситуация, когда из 23 пациентов с положительной нагрузочной пробой лишь у 9 преходящая ишемия миокарда по данным ОЭКТ была достоверной. При этом из 14 пациентов, у которых критерием положительной пробы была ишемическая депрессия сегмента ST, достоверная преходящая ишемия была выявлена только у 6. Необходимо также отметить, что тяжесть нарушений перфузии и преходящей ишемии не различалась в подгруппах пациентов ГКМП по наличию стенокардии или кардиалгии, в то время как при ИБС прослеживается более четкая связь между наличием клинической симптоматики, положительным результатом нагрузочной пробы и выявлением преходящей ишемии при ОЭКТ.

Все вышесказанное указывает на то, что при ГКМП положительный результат нагрузочной пробы, в отличие от ИБС, не всегда означает наличие преходящей ишемии, а сам механизм преходящей ишемии не связан напрямую с КА, а связан с последствиями гипертрофии миокарда, что также отличает его от такового при ИБС. В случае же обнаружения у пациента с ГКМП выраженной преходящей ишемии, которая не может быть объяснена вышеописанными причинами, вероятно, стоит заподозрить присоединение коронарогенных факторов.

При анализе результатов нейротропной сцинтиграфии и ОЭКТ миокарда отмечается относительно низкое включение МИБГ в миокарда у пациентов с ГКМП (рис. 8, 9).

Показатели H/Md и WR различались в подгруппах пациентов, сформированных по различным симптомам. Значения SMSe (показателя региональных нарушений СА миокарда) не различались достоверно у больных ГКМП с различным ФК и ОВТЛЖ. При этом SMSe был достоверно выше в подгруппе пациентов с НРС, что подтверждает встречающееся в литературе мнение о том, что локальные дефекты симпатической иннервации по данным ОЭКТ с МИБГ являются потенциально аритмогенными. Это обуславливает важность нейротропной визуалиции миокарда у больных ГКМП, поскольку имеются данные, что желудочковые нарушения ритма сердца являются одной из основных причин внезапной смерти этих больных. Наблюдается положительная корреляционная связь между ИММЛЖ и H/Md, WR, SMSe, что свидетельствует о более тяжелых нарушениях общей и региональной СА у больных с выраженной ГЛЖ. Более тяжелые нарушения СА были выявлены у больных с недиагностической пробой. Как уже указывалось, это, по-видимому, связано с тем, что недиагностический результат пробы был получен у больных ГКМП с наиболее тяжелым течением заболевания.

Результаты нашего исследования указывают на то, что нарушения СА миокарда у больных ГКМП более выражены по площади и глубине, чем нарушения перфузии. Значения SMSe (сумма баллов нарушений региональной СА) были достоверно выше, чем аналогично рассчитанные значения SRS и SSS (суммы баллов нарушения перфузии в покое и после нагрузочной пробы), и кроме того, между этими показателями имеется положительная корреляционная связь (SSS: SMSe – r=0. 52, p=0. 002). Таким образом, можно высказать предположение о том, что нарушения иннервации, вероятно, предшествуют появлению нарушений перфузии миокарда и являются отражением более ранней стадии заболевания, поскольку симпатические окончания более уязвимы к гипоксии и другим патофизиологическим процессам. Однако в нашем исследовании не было выявлено корреляционной связи между тяжестью преходящей ишемии и нарушениями СА. Кроме того, нам не удалось обнаружить какой-либо связи между локализацией дефектов перфузии и иннервации (рис. 10).

Наличие ОВТЛЖ не влияло на показатели ХМ-ЭКГ, ЭхоКГ, перфузионной и неротропной ОЭКТ. Лишь по данным ВЭМ у пациентов без ОВТЛЖ результат нагрузочной пробы достоверно чаще был отрицательным. Подгруппа пациентов с НРС также не продемонстрировала худших результатов ВЭМ, ЭхоКГ (за исключением несколько большей КДО), перфузионной ОЭКТ. Однако показатель SMSe, отражающий региональные нарушения иннервации, оказался у этих пациентов достоверно выше (т. е. хуже). В подгруппах пациентов со стенокардией и кардиалгией был получен несколько парадоксальный результат: в то время как параметры перфузии миокарда не отличались у пациентов с этими симптомами и без них, показатель SMSe, отражающий тяжесть региональных нарушений СА, был в этих подгруппах достоверно ниже. Это позволяет высказать предположение о том, что наличие симптомов у пациентов ГКМП является не признаком тяжелого состояния, а скорее адекватной реакцией пока еще интактных ноцицептивных цепей, сигнализирующей об ухудшении состояния у относительно сохранных пациентов.

Подводя итог вышесказанному, результаты нашего исследования указывают на различия в механизмах развития патологических процессов нарушения иннервации и перфузии у больных ГКМП, и скорее их параллельном и взаимно-потенцирующем, нежели прямом причинно-следственном протекании. Кроме того, у этих больных нередко отмечается несоответствие между морфологическими, нейрогуморальными, перфузионными, анатомическими, и, наконец, функциональными и клиническими факторами. По нашим данным, лишь степень гипертрофии миокарда может в некоторой мере быть связующим звеном в этой цепи процессов, поскольку только тяжесть ГЛЖ у пациентов в нашем исследовании была сопоставима с тяжестью нарушений перфузии и СА миокарда. В связи с этим, возникает необходимость более обширного диагностического обследования пациентов ГКМП, что позволило бы оценить вклад большего числа патологических процессов, которые имеют место у этих пациентов.