Микрочастицы эндотелиального происхождения как маркеры повреждения сердечно-сосудистой системы.

Сердечно-сосудистые заболевания остаются широко распространенным заболеванием во всем мире и связаны с увеличением смертности в последние десятилетия [1]. Эндотелий считается важной мишенью для кардиогенных факторов риска, а дисфункция эндотелия остается независимо связанной с сердечно-сосудистой смертностью [2-4]. Хотя эндотелиальная дисфункция является ранним событием в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, а биологические маркеры эндотелиальной дисфункции многочисленны, не существует идеального индикатора, который бы охватывал несколько сторон патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний и улучшал стратификацию пациентов по риску и индивидуальной стратегии лечения [5]. Текущие обновления клинических руководств Европейского общества кардиологов и Американской кардиологической ассоциации/Американских кардиологических колледжей рассматривают в качестве маркеров натрийуретический пептид, специфические для сердца тропонины, галектин-3 и высокочувствительный С-реактивный белок. Однако клинически значимая биологическая вариабельность натрийуретических пептидов и высокочувствительного С-реактивного белка, сниженная специфичность галектина-3 и кардиоспецифических тропонинов, а также высокая стоимость измерения биомаркеров подтверждают необходимость выявления новых биологических маркеров или создания новых комбинаций.

В этом отношении накапливаются доказательства, раскрывающие ключевую биологическую роль межклеточной коммуникации микровезикул, которые включают экзосомы, микрочастицы и апоптотические тельца. В целом микрочастицы представляют собой гетерогенную популяцию ануклеоидных, фосфолипидных частиц с диаметром в диапазоне 100–1000 нм и, таким образом, отличаются от экзосом и апоптозных тел.

Экзосомы определяются как мелкие везикулы с диаметром от 40 до 100 нм, происходящие от эндоплазматических мембран. Апоптотические тельца демонстрируют больший размер частиц и содержат ядерные компоненты, такие как микроРНК, ДНК, хроматин.

В контексте открытия полезных маркеров, отражающих эндотелиальную дисфункцию, играющую ключевую роль в регуляции вазодвигательной активности, микрочастицы эндотелиального происхождения (ЭМП) кажутся более привлекательными по сравнению с другими микрочастицами, хотя их возможный вклад в сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время нельзя сбрасывать со счетов.

ЭМП являются новым биологическим маркером повреждения эндотелия и вазомоторных нарушений, которые участвуют в патогенезе сердечно-сосудистых, метаболических и воспалительных заболеваний [6]. ЭМП происходят из активированных или апоптических эндотелиальных клеток и могут играть ключевую роль в ремоделировании и репарации сосудов. Однако знания об ЭМП достаточно ограничены из-за их малого размера и внутренних ограничений в методах, применяемых для их определения [7]. Ускоряют ли ЭМП репарацию сосудов или, наоборот, уменьшают повреждение клеток эндотелия, широко обсуждается. С одной стороны, ЭМП могут обладать ангиопоэтической активностью и опосредовать ангиогенез и неоваскуляризацию, а также способствовать выживанию клеток, индуцируя восстановление эндотелия и противовоспалительные эффекты для противодействия процессам прокоагуляции [8]. С другой стороны, ЭМП считаются медиаторами воспалительных реакций, которые могут способствовать повреждению сосудистой стенки. Таким образом, ЭМП могут вызывать противоположные эффекты на популяции клеток-мишеней и тем самым способствовать двунаправленным биологическим ответам. Как и ожидалось, такие парадоксальные биологические эффекты ЭМП могут способствовать/ухудшать репарацию сосудистой стенки, что может зависеть от окружающей среды. Таким образом, было высказано предположение, что ЭМП можно использовать для стратификации риска бессимптомных пациентов и субъектов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Определение микрочастиц эндотелиального происхождения и их биологической функции

Микрочастицы эндотелиального происхождения неоднородны по размеру (0, 1–1 мкм), это небольшие мембранные везикулы, которые выделяются эндотелием в результате активации, повреждения или апоптоза эндотелиальных клеток, которые считаются источником важной информации. о состоянии эндотелиальных клеток и сосудистой стенки [9]. Считается, что циркулирующие уровни EMP отражают баланс между стимуляцией клеток, пролиферацией, апоптозом и гибелью клеток [10]. Эти реакции активируются несколькими воспалительными стимулами, включая фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкины (IL), хемокины, хемоаттрактанты, и опосредуются активацией ядерного фактора-κB (NF-κB) в зависимости от времени с момента повреждения [11]. Продукция EMPs происходит посредством везикуляции клеточной мембраны и может ассоциироваться с интенсивностью окислительного стресса [12]. В целом, везикуляция - это преимущественно физиологический механизм, который считается ключевым фактором в различных процессах, таких как рост клеток, активация и защита.

Механизмы, которые участвуют в ремоделировании плазматической мембраны, сложны и влияют на цитоскелет эндотелиальных клеток с переключением механизмов генома [25]. Известно, что экспрессия локуса 1 эндотелиальных клеток, регулируемого развитием, вызывается факторами, производными опухоли, включая фактор роста эндотелия сосудов, который может приводить к переходу от нормального фосфолипида к асимметрии и формированию микровезикуляции [13].

В настоящее время ЭМП обсуждаются как циркулирующий биологический маркер эндотелиальной дисфункции с возможной прогностической ценностью выявления сердечно-сосудистых заболеваний. Следовательно, ЭМП могут активно модулировать воспаление, коагуляцию, адгезию лейкоцитов и рекрутирование, что, возможно, способствует росту бляшек с последовательным развитием местного тромбоза [14]. Молекулярные взаимодействия, регулирующие эти эффекты, включают активацию специфических рецепторов, протеолитические ферменты, активные формы кислорода или доставку генетической информации к клеткам-мишеням.

Следовательно, ЭМП считаются триггером эндотелиальной дисфункции, нарушая выработку NO, способствуя воспалению и коагуляции и изменяя ангиогенез и апоптоз. Таким образом, ЭМП представляют собой ценные признаки повреждения сосудистых клеток на перекресте атеросклероза и тромбоза. Однако плейотропные эффекты ЭМП кажутся спорными, что, вероятно, может быть связано с их различным происхождением.

Возрастные метаболические и сосудистые заболевания и микрочастицы эндотелиального происхождения.

Циркулирующие ЭМИ повышены при многих возрастных метаболических и сосудистых заболеваниях, таких как дислипидемия и бессимптомный атеросклероз [15]. Поскольку ЭМП экспонируют прокоагулянтные фосфолипиды и специфические рецепторы на своей поверхности, было высказано предположение, что ЭМП могут регулировать не только целостность эндотелия, но также взаимодействие клеток и репрограммирование. Этих межклеточных взаимоотношений достаточно для взаимной связи дислипидемии, воспаления, коагуляции и ангиогенеза.

Микрочастицы эндотелиального происхождения у пациентов с ишемической болезнью сердца.

У пациентов со стабильной ИБС и острым коронарным синдромом/инфарктом миокарда уровни ЭМП были значительно выше, чем у здоровых людей. Теоретически повышенный уровень ЭМП может объяснить провоспалительное и протромботическое состояние, а также необходимость репаративного ангиогенеза из-за атеросклеротического поражения коронарных артерий. Ученые обнаружили изменение врожденной способности ЭМП к восстановлению эндотелия у пациентов с ИБС с сахарным диабетом и без него. Следовательно, ЭМП могут отражать тяжесть повреждения эндотелия и активацию тромбоцитов во время ишемии миокарда [16]. Сообщили, что уровень циркулирующего ЭМП у пациентов с ИБС положительно коррелирует с С-реактивным белком и ИЛ-6. Авторы ограничивают свое исследование тем, что разные ЭМП могут указывать на разные патофизиологические изменения в сосудах, а ЭМП могут как участвовать в развитии тромбоза, так и усиливать воспаление сосудов. Фактически, увеличение циркулирующих ЭМП, вероятно, связано с представлением традиционных сердечно-сосудистых факторов риска и отражает последующее снижение вазомоции у пациентов с ИБС. Следовательно, ЭМП могут быть потенциально вовлечены в модуляцию репаративного ответа на повреждение после ишемической болезни сердца, что может иметь прогностические последствия. Действительно, пациенты с более высоким уровнем эндотелиальных клеток-предшественников имели более высокий риск будущих сердечно-сосудистых событий, включая серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события.

Роль микрочастиц эндотелиального происхождения при гипертонии.

Эндотелиальная дисфункция имеет решающее значение для развития артериальной гипертензии и связана с прогрессированием поражения органов-мишеней, особенно с нефропатией. Было высказано предположение, что увеличение количества эндотелиальных микрочастиц и снижение ЭМП может вносить вклад в патофизиологию микроальбуминурии или макроальбуминурии при гипертонии [17]. Действительно, ЭМП, выделенные от пациентов с АГ с микроальбуминурией или макроальбуминурией, ослабляли пролиферацию, миграцию ЭМП и увеличивали продукцию H2O2, клеточное старение и апоптоз по сравнению с таковыми от пациентов с АГ с нормоальбуминурией. Авторы пришли к выводу, что пациенты с АГ с микроальбуминурией или макроальбуминурией имеют повышенное количество эндотелиальных апоптотических микрочастиц, которые могут способствовать прогрессированию атеросклеротического заболевания и повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с АГ и нефропатией. В целом, ЭМП могут снижать как продукцию NO, так и биодоступность в сосудистой сети и почках, и тем самым приводить к избыточной продукции свободных радикалов кислорода, которые опосредуют ремоделирование сердечно-сосудистой системы. Принято считать, что свободные кислородные радикалы подавляют не только продукцию NO, но также подавляют синтез как простациклина, так и гиперполяризующего фактора эндотелия. Эти процессы влияют на повреждение тканей, связанное с гипертонией.

Оценка предсказания биомаркера на основе уровня циркулирующего ЭМП.

Как и ожидалось, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями наблюдалось значительное улучшение выживаемости, поскольку все большее количество терапевтических вариантов обладали весьма различными свойствами, такими как стоимость, инвазивность и влияние на продолжительность жизни. Современные модели риска позволяют пациентам и врачам достичь лучшего понимания прогноза, чем это возможно при неструктурированной целостной оценке [18]. Недавние клинические исследования показали, что краткосрочный и долгосрочный прогноз у лиц с сердечной недостаточностью можно переоценить и пересчитать с использованием моделей биологических маркеров, которые продемонстрировали надежность в клинической практике и полезный предсказуемый инструмент для врачей. Натрийуретические пептиды, галектин-3 (Gal-3) и высокочувствительный C-реактивный белок (hs-CRP) были положительно связаны с общей смертностью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и обсуждались как полезные для оценки прогноза у лиц с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Таким образом, широкий спектр биомаркеров, отражающих иммунный статус, провоспалительную активацию, эндотелиальную функцию, был протестирован на прогностических моделях для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако не было обнаружено никаких идеальных биомаркеров с оптимальной сниженной активностью, что побудило к использованию многомаркерного подхода при моделировании риска для лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Прогностическая ценность изолированного повышенного ЭМП была обнаружена в нескольких популяциях пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, остро декомпенсированная и хроническая сердечная недостаточность [19]. Однако мультимаркерный подход кажется более предпочтительным по сравнению с изолированным использованием одного биомаркера. Положительной стороной мультимаркерного подхода является низкая зависимость от демографических, метаболических сопутствующих заболеваний и почечного клиренса.

Список литературы.

1 - Yusuf S, Rangarajan S, Teo K, Islam S, Li W, Liu L, et al. Cardiovascular risk and events in 17 low- middle- and high-income countries. N Engl J Med 2014;371 (9): 818–27.

2 - Holleran S, Di Tullio MR, Homma S, Boden-Albala B, Ramakrishnan R,
et al. Endothelial function in individuals with coronary artery disease with and with-
out type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2010;59 (9): 1365–71.

3 - Ehrlich JR, Kaluzny M, Baumann S, Lehmann R, Hohnloser SH. Biomarkers of struc- tural remodelling and endothelial dysfunction for prediction of cardiovascular events or death in patients with atrial fibrillation. Clin Res Cardiol 2011;100 (11): 1029–36.

4 - Shaw A, Doherty MK, Mutch NJ, MacRury SM, Megson IL. Endothelial cell oxidative
stress in diabetes: a key driver of cardiovascular complications? Biochem Soc
Trans 2014;42 (4): 928–33.

5 - Lee PS, Poh KK. Endothelial progenitor cells in cardiovascular diseases. World J Stem
Cells 2014;6 (3): 355–66.

6 - Mause SF, Weber C. Microparticles: protagonists of a novel communication network
for intercellular information exchange. Circ Res 2010;107: 1047–57.

7 - Arraud N, Linares R, Tan S, Gounou C, Pasquet JM, Mornet S, et al. Extracellular ves- icles from blood plasma: determination of their morphology, size, phenotype and
concentration. J Thromb Haemost 2014;12 (5): 614–27.

8 - Sabatier F, Roux V, Anfosso F, Camoin L, Sampol J, Dignat-George F. Interaction of en- dothelial microparticles with monocytic cells in vitro induces tissue factor-
dependent procoagulant activity. Blood 2002;99: 3962–70.

9 - Boyle LJ, Credeur DP, Jenkins NT, Padilla J, Leidy HJ, Thyfault JP, et al. Impact of re-
duced daily physical activity on conduit artery flow-mediated dilation and circulat-
ing endothelial microparticles. J Appl Physiol 2013;115 (10): 1519–25.

10 - Spencer DM, Mobarrez F, Wallén H, Pisetsky DS. The expression of HMGB1 on mi- croparticles from Jurkat and HL-60 cells undergoing apoptosis in vitro. Scand J Immunol 2014;80 (2): 101–10.

11 - Winner M, Koong AC, Rendon BE, Zundel W, Mitchell RA. Amplification of tumor hypoxic responses by macrophage migration inhibitory factor-dependent hypoxia- inducible factor stabilization. Cancer Res 2007;67 (1): 186–93.

12 - Mezentsev A, Merks RM, O'Riordan E, Chen J, Mendelev N, Goligorsky MS, et al. En- dothelial microparticles affect angiogenesis in vitro: role of oxidative stress. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;289 (3): H1106–14.

13 - Enjeti AK, Lincz LF, Seldon M. Microparticles in health and disease. Semin Thromb Hemost 2008;34 (7): 683–91.

14 - Morel O, Toti F, Freyssinet JM. Markers of thrombotic disease: procoagulant micro- particles. Ann Pharm Fr 2007;65 (2): 75–84.

15 - Yong PJ, Koh CH, Shim W. Endothelial microparticles: missing link in endothelial dysfunction? Eur J Prev Cardiol 2013;20 (3): 496–512.

16 - Jung C, Sörensson P, Saleh N, Arheden H, Rydén L, Pernow J. Circulating endothelial and platelet derived microparticles reflect the size of myocardium at risk in patients with ST-elevation myocardial infarction. Atherosclerosis 2012;221 (1): 226–31.

17 - Huang PH, Huang SS, Chen YH, Lin CP, Chiang KH, Chen JS, et al. Increased circulating CD31 +/annexin V + apoptotic microparticles and decreased circulating endothelial progenitor cell levels in hypertensive patients with microalbuminuria. J Hypertens 2010;28 (8): 1655–65.

18 - Maisel A. Biomonitoring and biomarker-guided therapy: the next step in heart fail- ure and biomarker research. J Am Coll Cardiol 2011;58 (18): 1890–2.

19 - Berezin AE, Kremzer AA, Samura TA, MartovitskayaYuV. Circulating endothelial- derived apoptotic microparticles in the patients with ischemic symptomatic chronic heart failure: relevance of pro-inflammatory activation and outcomes. Int Cardiovasc Res J 2014;8 (3): 116–23.