Трансплантация легких по поводу COVID-19-ассоциированного ОРДС у пациентки с положительным результатом ПЦР

Большинство пациентов с COVID-19 имеют легкое или бессимптомное течение болезни;  однако около 10% нуждаются в госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОИТ) из-за острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) .  Сообщается о показателях смертности до 60% для этой подгруппы. Трансплантация легких остается оптимальным вариантом лечения различных хронических заболеваний легких в терминальной стадии.  Кроме того, ее можно рассматривать как спасительную терапию для тщательно отобранных пациентов с тяжелым рефрактерным к лечению ОРДС.

Однако существует большая неопределенность в отношении того, может ли трансплантация легких иметь место в лечении тяжелой формы COVID-19, и если да, то каковы должны быть оптимальные сроки для такого лечения.  В настоящем документе мы сообщаем о первом случае трансплантации легких пациенту с устойчиво положительным результатом теста на коронавирус  тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) в режиме реального времени.

21 марта 2020 года, когда в Австрии были зарегистрированы первые случаи заболевания COVID-19, 44-летняя женщина была госпитализирована в клинику Клагенфурт-на-Вертерзее (Клагенфурт, Австрия) с симптомами лихорадки и кашля с положительным результатом  на SARS-CoV-2 с помощью мазка из носоглотки в режиме реального времени ОТ-ПЦР в тот же день (день 0).

Ее история болезни ничем не примечательна, за исключением того, что у нее был псориатический артрит легкой степени, который не требовал какого-либо системного лечения, и диагноз идиопатической лимфоцитопении CD4, не имеющий никакого клинического значения.  На 6-й день после первого положительного теста на SARS-CoV-2 респираторное состояние пациентки ухудшилось, потребовав перевода в ОИТ и последующей интубации.  Терапия была дополнительно усилена проведением оксигенации бедренно-венозной экстракорпоральной мембраны (ЭКМО), начатой ​​на 13 день. Введение иммуноглобулинов, тоцилизумаба и лопинавира, а также использование положения лежа на животе не улучшили состояние пациентки.  На 20-е сутки у пациентки развилось спонтанное кровотечение из правой грудной полости, что потребовало хирургического вскрытия грудной клетки и эвакуации гематомы.  Небольшое самоограничивающееся внутримозговое кровотечение в левой височной доле не потребовало никакого вмешательства.  Во время этого эпизода кровотечения пациентке потребовалось несколько переливаний.  Была начата последняя попытка лечения выздоравливающей плазмотерапией (32 день), которая не принесла пользы, и впоследствии пациентка была переведена в Венский медицинский университет (Вена, Австрия) на 48 день в качестве возможного кандидата на трансплантацию легких.

По прибытии пациентке потребовались умеренные дозы вазопрессоров (0,3 мкг / кг в минуту норэпинефрина), у нее была нормальная функция почек и уровень билирубина 48 мкмоль / л.  Парциальное давление артериального кислорода составляло около 70 мм рт. ст. при вентиляции с использованием вентиляции с  давлением в дыхательных путях 25 мбар при положительном давлении в конце выдоха 8 мбар и фракционной концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе 1 ​​· 0.  При этих настройках ее дыхательный объем составлял всего около 50 мл, и она полностью зависела от венозной поддержки ЭКМО (кровоток 3 · 8 л / мин и поток газа 6 л / мин).  Последующее снижение уровня седативного эффекта привело к самопроизвольному открытию глаз.  При переворачивании пациентки повторялись эпизоды десатурации, сопровождающиеся брадикардией, и катетеризацию ЭКМО приходилось менять на бедренно-яремную конфигурацию с использованием канюль большего размера (25F / 21F).  Изменения в канюляции привели к стабилизации состояния пациентки;  однако проведение ЭКМО с регулярной физиотерапией, когда пациентка бодрствовала, чтобы избежать дальнейшего ухудшения состояния, как ранее описано в разделе «Мост к трансплантации», было невозможно. Было проведено полное обследование, чтобы рассмотреть возможность трансплантации легких.

КТ-ангиография легких выявила полную консолидацию легких с большими некротическими участками и включениями воздуха, что вызывает серьезные подозрения на бактериальную суперинфекцию.  Кроме того, в больших частях нижних долей почти не было перфузии, что свидетельствует об обширных инфарктах периферических частей паренхимы легких и тромбозах легких и легких артерий малого и среднего размера.  КТ ЦНС показала уменьшение размера поражения, соответствующее ранее сообщавшемуся небольшому левовисочному кровоизлиянию.  На 52-й день было отмечено повышение острой фазы белков и положительный посев крови на Candida albicans.  Кроме того, билирубин увеличился до 170 мкмоль / л, поэтому предполагалась суперинфекция некротического легкого с последующей дисфункцией печени, связанной с сепсисом.

В течение всего курса лечения, начиная с 0 дня, ОТ-ПЦР-тест на SARS-CoV-2 неоднократно давал положительные результаты как в мазках из носоглотки, так и в образцах бронхоальвеолярного лаважа.  Однако пороговые значения цикла ОТ-ПЦР (Ct) в реальном времени были исключительно высокими, причем некоторые значения превышали 33, что позволяет предположить, что эти положительные результаты могли быть получены из сегментов нуклеиновых кислот остаточного вируса без фактической инфекционности.  При активной инфекции SARS-CoV-2 использовали культуры клеток Vero, которые оказались отрицательными после 7 дней культивирования (три пассажа).

Анализы на ранее существовавшие антитела показали высокие уровни HLA-антител класса I и класса II, вероятно, из-за предыдущего введения нескольких продуктов крови, включая плазму выздоравливающих.  Цитологический анализ жидкости бронхоальвеолярного лаважа, в которой обнаружен преимущественно некротический материал, и проточно-цитометрический анализ показали отсутствие альвеолярных макрофагов, но высокое содержание незрелых нейтрофилов и клеточного мусора.  Эти данные еще раз подтвердили серьезное повреждение легких.

На основе всех этих обследований на 52-й день было проведено всестороннее междисциплинарное обсуждение направления лечения, в результате которого был достигнут консенсус в отношении того, что у легких пациентки нет потенциала для восстановления.  Следовательно, были обсуждены альтернативы прекращения лечения или перехода к трансплантации легких, что привело к окончательному решению в пользу трансплантации.  Это решение было основано на следующих соображениях: (1) культура вируса была отрицательной, а значения Ct ОТ-ПЦР в реальном времени были высокими;  (2) прошло более 5 недель с момента начала инфекции SARS-CoV-2;  (3) альтернативных вариантов лечения не было;  (4) случай был связан с отказом одного органа у молодого пациента;  (5) это было пресептическое состояние, cвязанное с поражением  легких;  и (6) не было других очевидных препятствий для долгосрочного восстановления.  Поскольку пациентка не могла дать согласие на процедуру, согласие ближайших родственников было получено от ее супруга.  Она была внесена в лист ожидания на 52-й день и получила оценку распределения легких 49,3.  Была начата ежедневная иммуноабсорбционная терапия с целью достижения десенсибилизации пациента (т. е. удаления преформированных антител из кровотока) пе

На 58-й день стал доступен подходящий донорский орган, и была выполнена последовательная двусторонняя трансплантация легких.  Во время операции был установлен центральный веноартериальный контур ЭКМО, и вено-венозный ЭКМО продолжал работать параллельно с уменьшенным потоком до 1 л / мин.  Без четких анатомических границ возможна только экстраплевральная мобилизация легких.  Имплантация была не менее сложной из-за чрезвычайно хрупкой ткани бронха и сосудов реципиента, скорее всего, из-за распространения инфекционного процесса (т.е. воспалительных изменений, возникших в результате предыдущей инфекции) на эти ткани.  Выполнен тщательный гемостаз;  тем не менее, для обеспечения коагуляции требовалось всего 30 единиц упакованных эритроцитов и пять единиц тромбоцитов.  В конце процедуры наблюдались признаки зарождающегося реперфузионного отека, поэтому центральная веноартериальная ЭКМО была переключена на длительную периферическую бедренно-веноартериальную ЭКМО, а вено-венозная ЭКМО была удалена.

Пациентка  была переведена в отделение интенсивной терапии в стабильном состоянии и была помещена в прон-позицию для облегчения работы нижних долей легких.  Повторное открытие грудной клетки было показано на 1-й день после операции для эвакуации гематомы.  После этого пациентка  стала быстро выздоравливать, веноартериальную систему ЭКМО можно было удалить на 3-й день после операции, а оценка первичной дисфункции трансплантата через 72 часа была равна 0.

Была начата стандартная тройная иммуносупрессия, включая такролимус, микофенолятмофетил и стероиды.  Поскольку пациентка  была сильно пресенсибилизирована, было проведено шесть дополнительных курсов лечения иммуноабсорбции и введен антитимоцитарный глобулин.  Как и ожидалось, совпадение между донором и реципиентом было положительным;  однако в серийных образцах крови, взятых после трансплантации, количество специфичных для донора антител класса II было значительно снижено, а специфические для донора антитела класса I полностью отсутствовали.

Как и у большинства реципиентов, которые долгое время переходили к трансплантату, дальнейшее послеоперационное течение пациента характеризовалось медленным выздоровлением.  Начиная с 72-го дня после первоначального положительного результата теста на SARS-CoV-2 (14-й послеоперационный день) пациентку регулярно заставляли сидеть на краю кровати, а на 83-й день (послеоперационный 25-й день) пациентка  могла говорить через  многофункциональную канюлю трахеи.  На 121-й день (63-й послеоперационный день) ее перевели в отделение интенсивной терапии, она смогла ходить с некоторой посторонней помощью и восстанавливалась после нервно-мышечной недостаточности.  На данном этапе не выявлено функциональных нарушений, связанных с мозговым кровотечением.  Клеточный анализ образцов бронхоальвеолярного лаважа подтвердил регулярное восстановление с в основном жизнеспособными клетками, увеличением количества альвеолярных макрофагов и присутствием зрелых нейтрофилов.

Примечательно, что ОТ-ПЦР в реальном времени на SARS-CoV-2 проводилась регулярно после трансплантации и оставалась положительной в образцах мазков из носоглотки и бронхоальвеолярного лаважа до 10 дня после операции, но после этого была отрицательной.  Кроме того, вторая культура клеток Vero из образца бронхоальвеолярного лаважа, полученного на 7 день после операции, была отрицательной и, таким образом, подтвердила отсутствие инфекционности у пациентки.

Патологическое исследование эксплантированных легких показало, что обширные зоны некроза почти полностью занимают как нижние доли, так и большие участки верхних долей.  Большая часть альвеол была разрушена и заменена грануляционной тканью, что соответствует массивному диффузному альвеолярному повреждению.  Во всех долях присутствовали остатки широко распространенной тромбоэмболии.

Насколько нам известно, доступные доказательства трансплантации легких при COVID-19 ограничиваются двумя предварительными отчетами из Китая, предполагающими, что это лечение может быть вариантом для пациентов с отрицательным результатом ПЦР SARS-CoV-2. Случай, который мы представляем здесь, расширяет отчеты от  Китая, продемонстрировав, что трансплантация легких может проводиться у пациентов с положительными результатами ОТ-ПЦР при условии, что культуры клеток Vero подтверждают неинфекционность.  Из случаев, о которых до сих пор сообщалось в научной литературе и СМИ, наш, похоже, представляет собой первую успешную трансплантацию легких пациенту с COVID-19 за пределами Китая.

Согласно рекомендациям ВОЗ, лабораторное подтверждение SARS-CoV-2 определяется как положительный результат ОТ-ПЦР мазка из носа или глотки. Однако все больше данных показывает, что положительный результат ПЦР может сохраняться в течение нескольких дней или даже недель после заражения вирусом. Исследование Булларда с коллегамипоказали, что инфекционность SARS-CoV-2 ограничивалась в основном пациентами с продолжительностью симптомов менее 8 дней и низкими значениями Ct ОТ-ПЦР (<24).  Хотя культуры клеток Vero еще не доступны повсеместно, они считаются золотым стандартом для определения инфекционности вируса.

На 144-е сутки пациентка оставалась здоровой.  Несмотря на успех этого случая, важно подчеркнуть, что трансплантация легких - это вариант только для небольшой части пациентов с COVID-19.  Многие пациенты с COVID-19, поступившие в отделение интенсивной терапии, старше допустимого возраста для проведения процедуры или имеют другие сопутствующие заболевания, которые могут помешать им трансплантацию легких.

Кроме того, было показано, что даже пациенты с тяжелым ОРДС, связанным с COVID-19, имеют некоторый потенциал к выздоровлению.

Поскольку донорские органы - дефицитный ресурс, важно рассматривать возможность трансплантации легких только для пациентов с необратимо поврежденными легкими.  В нашем случае полное отсутствие легочного газообмена после 5 недель вено-венозной ЭКМО, обширные признаки некроза и тромботических окклюзий периферических сосудов на КТ-ангиографии, а также крайне аномальная цитология бронхоальвеолярного лаважа позволили предположить, что пациент был хорошим кандидатом  для трансплантации.  Это суждение было позже подтверждено патологическим исследованием эксплантированных легких.

Критическое состояние пациента с таким обширным повреждением легких, постоянный риск бактериальной суперинфекции и неминуемая потеря мышечной массы - веские аргументы в пользу ранней трансплантации легких, конечно, до того, как и без того сложная ситуация станет полностью неуправляемой.  По нашему мнению, поэтому весьма маловероятно, что стратегия реабилитации с использованием ЭКМО вначале и трансплантации легких позднее привела бы к приемлемому клиническому исходу.  Кроме того, важно в полной мере использовать такие краткосрочные возможности для пациентов в критическом состоянии, и одна только положительная реакция на ОТ-ПЦР SARS-CoV-2 не должна исключать их из трансплантации легких, когда это единственная оставшаяся потенциально успешная терапия.

Этот отчет показывает, что трансплантация легких должна быть добавлена ​​в арсенал методов лечения пациентов с ОРДС, связанным с COVID-19.  Критерии, применяемые в настоящем документе для отбора пациентов и выбора времени трансплантации легких, должны быть подтверждены в будущих исследованиях.