Роль биохимических маркеров в лечении остеопороза

Остеопороз характеризуется низкой костной массой, что приводит к повышенному риску переломов. Число пациентов с остеопорозом значительно и растет из-за общего увеличения возраста населения, таким образом, последствия для здоровья значительны.

Всемирная организация здравоохранения определила остеопороз как Т-показатель минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника (МПК) на ± 2,5 ниже среднего значения для молодых взрослых, с остеопенией в диапазоне от ± 1,0 до ± 2,5 и нормальным Т-баллом МПК выше ± 1,01. . Однако низкая МПК является довольно плохим предиктором переломов, хотя мониторинг изменений МПК с течением времени лучше, этот метод все еще имеет значительные ограничения. Инструмент FRAXÕ был разработан для учета дополнительных факторов риска, таких как возраст, пол, предшествующие переломы, МПК, семейный анамнез переломов, индекс массы тела, курение, алкоголь, ревматоидный артрит и употребление глюкокортикоидов; тем не менее, возможность прогнозирования переломов все еще несколько ограничена.

После менопаузы у женщин наблюдается повышенная потеря костной массы. Поскольку потеря эстрогена равна потере костной массы, большое внимание было уделено заместительной терапии эстрогеном и селективным модуляторам рецепторов эстрогена (SERM).

Один хороший пример эффективности заместительной терапии эстрогенами у женщин после менопаузы был представлен в 1981 году в исследовании Кристиансена и его коллег, в котором женщины получали либо плацебо, либо эстроген в течение 24 недель, а затем были повторно рандомизированы на плацебо и эстроген на 12 месяцев. Интересно, что Баггер и его коллеги сообщили, что вызванные эстрогеном изменения в BTM могут предсказать изменения костной массы даже через 15 лет после начала терапии, что ясно указывает на потенциал исследования. В дальнейшем исследовании, в котором влияние на содержание минералов в костях предплечья (BMC) начала и прекращения лечения эстрогенами / гестагенами изучалось в рандомизированном исследовании, BMC измеряли каждые 3 месяца в течение 3 лет. BMC увеличился на 3,7% (p50,001) в течение 3 лет гормонального лечения и снизился на 5,7% (p50,001) в течение 3 лет лечения плацебо.

Однако, будучи статичными по своей природе, МПК и довольно большие вариации МПК по сравнению с изменениями МПК не дают большого разрешения для идентификации быстро теряющих костную ткань для ранней эффективности. Напротив, костные биомаркеры, такие как коллагены, и, в частности, в сочетании со статическим измерением МПК, обеспечивают повышенную чувствительность и специфичность. Эти основополагающие наблюдения за полезностью костных биомаркеров и предсказанием МПК привели к разработке С-концевого телопептида (CTX) -I. CTX-I - это биомаркер, который широко использовался в процессе разработки антиостеопоротических препаратов, таких как бисфосфонаты, денумаб, SERM, ингибиторы катепсина К и другие соединения. Одним из ярких примеров является алендронат, где маркеры метаболизма коллагена и костной ткани имели первостепенное значение в процессе разработки, как для выбора дозы, так и для уверенности в пути разработки, поскольку BTM обеспечивали ранний признак эффективности по сравнению с БМД.

Маркеры.

В костной ткани имеется несколько типов подтвержденных биохимических маркеров обновления костной ткани. Эти маркеры можно разделить на три категории: (1) маркеры резорбции кости, (2) маркеры, отражающие количество остеокластов, и (3) маркеры образования кости. Существует дополнительная группа маркеров, ингибиторов костеобразования, таких как DKK1 и склеростин; однако, хотя их измерение в сыворотке крови дало некоторые указания на их полезность, остается несколько нерешенных вопросов, связанных с ними.

Важно отметить, что костное поле имеет уникальное преимущество в том смысле, что существуют хорошо известные биомаркеры как резорбции кости, так и образования кости; они образуют панель, позволяющую осторожно исследования баланса между резорбцией кости и формированием кости, которые значительно помогли в разработке лекарств от остеопороза, открыв новые методы лечения, но также увеличив скорость развития.

Диагностика и прогноз с помощью BTMS.

Интересно, что маркер резорбции кости CTX-I не является диагностическим инструментом для определения уровня МПК у пациентов, а скорее прогностическим маркером и маркером эффективности вмешательства. Поскольку CTX-I генерируется протеазой в остеокластах, ответственных за резорбцию кости, катепсин K, CTX-I является скорее маркером активности, с более высокими уровнями, равными прогрессированию, и более низкими уровнями, равными эффективности.

Уровни BTM повышаются у женщин после менопаузы, что хорошо коррелирует с ускорением обновления костной ткани, наблюдаемым в этой группе; однако диагноз остеопороза в первую очередь ставится на основании МПК, а биомаркеры тканевого обмена и активности не имеют самостоятельной диагностической ценности.

Неудивительно, что наблюдалась обратная корреляция между BMD и BTM, хотя она сильнее для резорбции, чем маркеры образования, что позволяет предположить, что женщины с повышенной резорбцией кости теряют больше кости. В корреляция зависит от участка скелета, что опять же хорошо коррелирует с тем фактом, что разные участки кости демонстрируют обмен костной ткани с разной скоростью. Важно отметить, что эта корреляция усиливается с возрастом, особенно у женщин в постменопаузе, что хорошо согласуется с общим ускорением обновления костной ткани.

Выводы.

Маркеры метаболизма костной ткани важны как для биологических целей, так и для целей разработки лекарств. В частности, в клинических испытаниях они могут использоваться для уменьшения как количества субъектов, так и времени, необходимого для определения эффективности препарата, поскольку величина изменений, а также время достижения максимального эффекта в BTM превосходят по сравнению с изменения в BMD. Важно отметить, что простота сбора, кинетические возможности, большое окно чувствительности и сильная корреляция с параметрами метаболизма кости фактически делают гистоморфометрию кости устаревшей, что существенно снижает потребность в сборе биоптатов гребня подвздошной кости.

Включение BTM в инструменты прогнозирования рисков, такие как FRAXÕ, хоть и представляет интерес, но все же ограничены в настоящее время. Для этого потребуется, чтобы врач общей практики имел доступ к этим измерениям либо из централизованных стандартизированных условий, либо из надежного теста, доступного врачами общей практики, который используется для определения уровня глюкозы в плазме крови натощак или HbA1c. Однако в настоящее время немногие клиники по лечению остеопороза внедрили BTM в качестве индикаторов ответа на лечение, подчеркивая разницу между сценарием контролируемых клинических испытаний и повседневной практикой.