Адипопектин: влияние на липидный обмен

Жировая ткань традиционно считалась хранилищем энергии. Из-за резкого роста ожирения и его метаболических последствий, жировая ткань приобрела огромный научный интерес. Сейчас он считается активным эндокринным органом, регулирующим жировую массу и гомеостаз питательных веществ. Он высвобождает большое количество биоактивных медиаторов (адипокинов), которые модулируют гемостаз, артериальное давление, метаболизм липидов и глюкозы, воспаление и атеросклероз. Жировая ткань состоит из адипоцитов, встроенных в рыхлую соединительнотканную сеть, содержащую предшественников адипоцитов, фибробласты, иммунных клеток и другие типы клеток. Хотя жировая ткань является основным источником продукции цитокинов, все еще остается неясным, какая доля цитокинов, продуцируемых адипоцитами, по сравнению с общими цитокинами, продуцируемыми всеми другими тканями. Цитокины и другие биологически активные вещества, продуцируемые адипоцитами, включают адипонектин, лептин, резистин, висфатин, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин (IL-6), хемоаттрактантный белок моноцитов-1 (MCP-1), ингибитор активатора плазминогена. (PAI-1), ангиотензиноген, ретинол-связывающий белок-4, сывороточный амилоид A (SAA) и другие. В то время как лептин и адипонектин являются истинными адипокинами, которые, по-видимому, продуцируются исключительно адипоцитами, TNF-α, IL-6, MCP-1, висфатин и PAI-1 экспрессируются на высоких уровнях в активированных макрофагах и / или других клетках.

Адипонектин представляет собой новый специфический для жировой ткани коллагеноподобный белок плазмы, который экспрессируется исключительно в жировой ткани человека, но его экспрессия уменьшается с увеличением ожирения. Лептин по своей структуре тесно связан с провоспалительными цитокинами и играет важную роль в регуляции массы тела. Было показано, что подкожный жир является основным фактором, определяющим уровни циркулирующего лептина. Хотя мало что известно о степени вовлечения и взаимодействия между воспалением и жировой тканью в связи с этиологией и прогрессированием инсулинорезистентности, адипокины могут объединяться в качестве возможных связей между воспалением и инсулинорезистентностью. Адипонектин представляет собой белок плазмы 30 кДа, который был идентифицирован четырьмя исследовательскими группами независимо в середине 1990-х годов и получил название Adipo Q, apM1 - транскрипт 1 гена, наиболее распространенного в жировой ткани, GBP28 - белок, связывающий желатин, или Acrp30 - связанный с адипоцитами, связанный с комплементом. белок. Ген адипонектина человека содержит три экзона: стартовый кодон в экзоне 2 и стоп-кодон в экзоне 3. Эта человеческая хромосома 3q27 была идентифицирована как область, несущая ген восприимчивости к диабету 2 типа и метаболическому синдрому. Уровни адипонектина в сыворотке крови снижаются с ожирением и положительно связаны с чувствительностью к инсулину. Более того, потеря веса значительно повышает уровень адипонектина в плазме. Хотя ген Adipo Q экспрессируется в основном в адипоцитах, недавние исследования показали, что экспрессия гена адипонектина может индуцироваться в гепатоцитах, в мышечных трубках и в скелетных мышцах. Экспрессия адипонектина также происходит в костеобразующих клетках и кардиомиоцитах.

Белковая структура адипонектина.

Адипонектин состоит из N-концевой вариабельной области, за которой следует консервативный коллагеновый домен, который гомологичен по последовательности коллагену VIII и коллагену X, и C-концевому глобулярному домену, который показывает значительное сходство последовательностей с фактором комплемента C1q. Третичная структура глобулярного домена напоминает TNF-α, а эффективность адипонектина связана с высокомолекулярным комплексом (комплекс HMW) и посттрансляционными модификациями, например, гликозилированием и гидроксилированием. и гликозилирование четырех лизинов в коллагеновом домене адипонектина играет важную роль в повышении способности субфизиологических концентраций инсулина ингибировать глюконеогенез в гепатоцитах. Глобулярные домены адипонектин образуют гомотримеры, которые существуют в виде димеров тримеров (гексамеров) и высокомолекулярных (HMW) комплексов. Таким образом, циркулирующий адипонектин образует широкий спектр мультимеров, включая тримеры, гексамеры и высокомолекулярные (HMW) мультимер. Мутации в гене Adipo Q приводят к нарушению мультимеризации и / или нарушению секреции адипонектина адипоцитами, оба из которых связаны с развитием инсулинорезистентности и диабета 2 типа. Более того, снижение уровня адипонектина было связано с инсулинорезистентностью, дислипидемией и атеросклерозом у людей и грызунов.

Рецепторы адипонектина.

Существуют две различные изоформы рецептора адипонектина, AdipoR1 и AdipoR2. Поскольку рецепторы адипонектина экспрессируются в основном в жировых клетках, адипонектин может играть важную роль в регуляции метаболизма жировой ткани аутокринным и / или паракринным образом. В тканях человека AdipoR1 экспрессируется главным образом в скелетных мышцах, тогда как AdipoR2 преимущественно экспрессируется в печени. Эти рецепторы также широко экспрессируются в периферических тканях и головном мозге. Они высоко экспрессируются в PVN, миндалевидном теле, области постремы и диффузно локализуются в перивентрикулярных областях. Рецепторы адипонектина имеют различную аффинность связывания с глобулярным и полноразмерным адипонектином. AdipoR1 является рецептором с высоким сродством к глобулярному адипонектину, но рецептором с очень низким сродством к адипонектину полной длины, тогда как AdipoR2 представляет собой рецептор с промежуточным сродством к глобулярному адипонектину и адипонектину полной длины. Рецепторы адипонектина (Adipo R) 1 и 2 представляют собой семь трансмембранных доменов, но структурно и функционально они отличаются от рецепторов, связанных с G-белком. Они опосредуют фосфорилирование AMPK и ацетил-КоА-карбоксилазы.

Механизм действия адипонектина.

Исследования in vitro показали, что обе изоформы рецептора адипонектина могут опосредовать повышенное фосфорилирование AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) и активность PPAR-альфа за счет связывания адипонектина, таким образом активируя окисление жирных кислот и поглощение глюкозы. Фармакологический эффект тиазолидиндионов на повышение чувствительности к инсулину включает увеличение общего, а также HMW адипонектина.

Инсулино-сенсибилизирующее действие.

Адипонектин снижает содержание триглицеридов в тканях и регулирует передачу сигналов инсулина: в скелетных мышцах адипонектин увеличивает экспрессию молекул, участвующих в транспорте жирных кислот, таких как CD36, ацил-кофермент А-оксидаза, участвующий в сжигании жирных кислот и разобщении. белок 2, необходимый во время рассеивания энергии. Эти изменения привели к снижению содержания триглицеридов в скелетных мышцах. Сообщалось, что повышенное содержание триглицеридов в тканях мешает инсулино-стимулированной активации фосфатидилинозитол (PI) 3-киназы и последующей транслокации транспортера глюкозы4 и захвату глюкозы, что приводит к инсулинорезистентности. Таким образом, снижение содержания тканевых триглицеридов в мышцах может способствовать улучшению передачи сигнала инсулина.

Адипонектин активирует рецептор-активатор фосфорилирования белков (PPAR-α): адипонектин увеличивает сжигание жирных кислот и потребление энергии за счет активации PPAR-α, что приводит к снижению содержания триглицеридов в печени и скелетных мышцах и, таким образом, к увеличению инсулина. чувствительность.

Адипонектин активирует протеинкиназу, активированную аденозинмонофосфатом (AMPK): адипонектин может стимулировать β-окисление и поглощение глюкозы через AMPK. Глобулярный адипонектин и адипонектин полной длины стимулируют фосфорилирование и активацию AMPK в скелетных мышцах, тогда как адипонектин полной длины - в печени. Параллельно с активацией AMPK адипонектин стимулирует фосфорилирование ацетилкофермент-А-карбоксилазы (АСС), увеличивает сжигание жирных кислот, поглощение глюкозы и производство лактата в миоцитах. Это снижает глюконеогенез в печени, что может быть причиной острого глюкозоснижающего эффекта адипонектина.