Лептин: влияние на липидный обмен

Структура  лептина.

Молекула лептина представляет собой трехмерную структуру из 167-аминокислот, имеющую четыре антипараллельные α-спирали, которые связаны двумя длинными перекрестными звеньями и одной короткой петлей, образующей левосторонний спиральный пучок, образующий двухслойную упаковку. Дисульфидная связь между двумя остатками цистеина (Cys96 и Cys146) на С-конце лептина и в начале одной из петель важна для правильного сворачивания структуры и связывания рецептора. Мутация любого из остатков цистеина делает белок биологически неактивным.

Структуру лептина, влияющую на биологическую активность in vivo и активность связывания с рецептором in vitro, можно разделить на три типа:

(1) N-концевая аминокислотная последовательность (22–115), которая важна для биологической активности и активности связывания рецептора;

(2) C-концевая аминокислотная последовательность (116–166) с петлевой структурой, которая также важна для усиления активности N-концевой области;

(3) С-концевая дисульфидная связь, которая не нужна для активности лептина.

Рецепторы:

Рецепторы сильно экспрессируются в гипоталамусе, а также в Т-лимфоцитах и эндотелиальных клетках сосудов. Эти рецепторы принадлежат к семейству рецепторов цитокинов класса 1, содержащего внеклеточные лиганд-связывающие, трансмембранные и цитоплазматические сигнальные домены. Ген лептина имеет несколько сплайсированных изоформ: Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd и Ob-Re. Ob-Rb имеет самый длинный внутриклеточный сигнальный домен и имеет самую высокую концентрацию в гипоталамусе, и он опосредует большинство сигналов лептина. Ob-Ra считается транспортером лептина, а Ob-Re - растворимой формой трансмембранного рецептора лептина.

Лептин контролирует определенные группы нейронов в гипоталамусе, стволе мозга и других областях ЦНС. Высокая экспрессия LRb присутствует в дугообразных, дорсомедиальных, вентромедиальных и вентральных премамиллярных ядрах гипоталамуса, умеренная экспрессия LRb присутствует в перивентрикулярной области и заднем ядре гипоталамуса, а низкие уровни LRb выражены в паравентрикулярном ядре (PVN) и латеральной области гипоталамуса. (LHA). LRb также локализуется в солитарном ядре, латеральном парабрахиальном ядре, моторных и сенсорных ядрах и областях ствола мозга, которые обычно не связаны с энергетическим балансом. Повышение уровня лептина напрямую подавляет орексигенный пептид, нейропептид Y (NPY) и родственный агути пептид (AGRP) в дугообразном ядре. Гормон, концентрирующий меланин (MCH), и орексины, экспрессируемые в LHA, косвенно подавляются лептином. Лептин увеличивает уровни аноректических пептидов, α-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH), производного от проопиомеланокортина (POMC), и транскриптов, регулируемых кокаином и амфетамином, продуцируемых нейронами в латеральном дугообразном ядре. Этот проект в PVN вызывает повышение уровня кортикотропин-рилизинг-гормона, тиреотропин-рилизинг-гормона и окситоцина. Чистое действие лептина заключается в подавлении аппетита, стимуляции термогенеза, усилении окисления жирных кислот, снижении уровня глюкозы и уменьшении массы тела и жира. Подавление AGRP лептином ослабляет антагонизм α-MSH посредством AGRP к рецептору меланокортина-4. Важность этих центральных нейронных цепей была подтверждена с помощью нейроанатомических и генетических методов.

Механизм действия.

Циркулирующий лептин проникает через гематоэнцефалический барьер и опосредует свое действие через сигнальный преобразователь и активатор пути транскрипции (STAT) (JAK-STAT3) киназы Януса (JAK). Связывание лептина с LRb приводит к аутофосфорилированию JAK1 и 2, тирозилфосфорилирование цитоплазматического домена LRb приводит к фосфорилированию и активации STAT3. Тирозил-фосфорилированный STAT3 подвергается гомодимеризации, перемещается в ядро ​​и регулирует экспрессию нейропептидов и других генов.

Лептин, действующий через LRb, также, как было показано, регулирует субстрат-1 и 2 рецептора инсулина, митоген-активируемую протеинкиназу, регулируемую внеклеточными сигналами киназу, Akt и киназу PI3, повышая возможность взаимодействия между лептином и инсулином. Способность лептина подавлять питание связана с активацией киназы PI3 в гипоталамусе. Блокада активности киназы PI3 предотвращает аноректическое действие лептина. Сигнал лептина завершается за счет индукции супрессоров передачи сигналов цитокинов (SOCS) -3, члена семейства белков, которые ингибируют передачу сигналов JAK-STAT. Гаплонедостаточность SOCS-3 повышает чувствительность к лептину и предотвращает ожирение. Более конкретно, абляция SOCS3 в нейронах усиливает действие лептина, что приводит к активации STAT3, увеличению экспрессии гипоталамического POMC и снижению потребления пищи и веса. Протеин-тирозинфосфатаза-1B, которая, как известно, прекращает действие инсулина, также ингибирует передачу сигналов лептина посредством инактивации JAK2. В соответствии с этим, мыши с дефицитом протеин-тирозинфосфатазы-1B проявляют большую чувствительность к лептину, повышенное фосфорилирование гипоталамуса STAT3 и устойчивость к ожирению. AMP-активированная протеинкиназа (AMPK) - еще одна интересная мишень. AMPK фосфорилируется и активируется в ответ на дефицит энергии во время голодания или клеточный стресс, что приводит к стимуляции окисления жирных кислот. AMPK совмещен с STAT3 и гипоталамическими пептидами, участвующими в энергетическом балансе. Гипоталамическое фосфорилирование и активность AMPK увеличиваются при голодании и снижаются лептином, инсулином и различными аноректиками.

Выводы:

Адипонектин представляет собой широко экспрессируемый адипокин, который проявляет мощный инсулино-сенсибилизирующий эффект за счет связывания со своими рецепторами AdipoR1 и AdipoR2, что приводит к активации AMPK, PPAR-α и, вероятно, других, еще неизвестных сигнальных путей. При резистентности к инсулину, связанной с ожирением, снижается регуляция рецепторов как адипонектина, так и адипонектина. Антидиабетические TZD могут быть интересной терапевтической стратегией при инсулинорезистентности. Новый индекс чувствительности к адипонектину (SA), определяемый как процентное соотношение HMW-формы / общего циркулирующего адипонектина, может стать важным параметром системной чувствительности к инсулину. Лептин служит основным «адипостатом», подавляя потребление пищи и способствуя расходу энергии. Лептин улучшает периферическую (печеночные и скелетные мышцы) чувствительность к инсулину и модулирует функцию β-клеток поджелудочной железы. Резистентность к лептину связана со снижением опосредованной лептином передачи сигналов JAK– STAT и индукцией супрессора передачи сигналов цитокинов-3 (SOCS-3).