Ряд исследований, посвященных изучению новой коронавирусной инфекции COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019), продемонстрировал наиболее тяжелое течение заболевания у пациентов с сахарным диабетом (СД). Сочетаясь с другими факторами риска, гипергликемия может потенцировать иммунные и воспалительные реакции, утяжеляя течение COVID-19 с возможным летальным исходом. Большинство из этих выводов предварительные и требуют дальнейших исследований. Высокая смертность больных COVID-19 и СД определяет актуальность анализа факторов риска неблагоприятных исходов заболевания для обоснования тактики ведения пациентов данной категории.

Введение

В декабре 2019 г. в Китае в провинции Ухань была впервые зарегистрирована новая коронавирусная инфекция (COronaVIrus Disease 2019), вызывающая тяжелый острый респираторный дистресс-синдром. Международный комитет по таксономии вирусов 11 февраля 2020 г. присвоил официальное название возбудителю инфекции – SARS-CoV-2. Всемирной организацией здравоохранения к 29 октября 2020 г. зарегистрировано 44 351 506 подтвержденных во всем мире случаев COVID-19, включая 1 171 255 случаев со смертельным исходом. Уровень смертности от COVID-19 оценивается в 0,5–1,0% [1, 2]. В России общее число умерших с COVID-19 за апрель–декабрь 2020 г. – 162 249 человек [3]. SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный (+)РНК-вирус, относящийся к роду Betacoronavirus семейства Coronaviridae. Вирионы всех коронавирусов имеют суперкапсид с большими шиповидными отростками в виде булав длиной 5–10 нм, формируемыми S-гликопротеинами. Их наличие, напоминающие зубцы короны, и дало название всему семейству. Предполагается, что новый возбудитель является рекомбинантным штаммом между коронавирусом летучих мышей и не известным по происхождению коронавирусом. Данное предположение основывается на том, что генетическая последовательность SARS-CoV-2 на 79% cходна с последовательностью SARS-CoV. Ввиду их близкого родства считается, что патогенетические механизмы развития инфекции у SARS-CoV и SARS-CoV-2 протекают по одному принципу [4, 5]. Основным путем распространения данного вируса среди людей является передача через вирусоносные респираторные капли, при этом, как правило, первые симптомы у заразившихся COVID-19 развиваются уже на 5–6-е сутки после заражения. К наиболее частым симптомам заболевания относятся стойкая лихорадка, общая и мышечная слабость, миалгии, сухой кашель с небольшим количеством мокроты. Реже наблюдаются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, диарея) [1, 4, 5]. У лиц со сниженным иммунным ответом инфекционный процесс распространяется на альвеолы, что приводит к разрушению сурфактанта, избыточной экссудации и дальнейшему снижению дыхательной функции. При тяжелых формах болезни происходит замещение пораженных участков соединительной тканью с развитием фиброза легких [4, 5].

Патофизиология инфекции SARS-CoV-2

Внедрение в клетку коронавируса – это сложный процесс, который включает связывание рецептора и протеолиз, приводящий к слиянию вируса и клетки. В клетку человека проникновение SARS-CoV-2 происходит при помощи ангиотензин-превращающего фермента-2 (АПФ2), обладающего высокой аффинностью к S-гликопротеинам семейства коронавирусов (как SARS-CoV, так и SARSCoV-2) [6]. АПФ2 экспрессируется в верхних дыхательных путях, в альвеолярном эпителии I и II типов, клетках легких, сердца, эндотелиальных клетках, эпителии канальцев почек, энтероцитах и в поджелудочной железе [7, 8]. После связывания с АПФ2 проксимальные сериновые протеазы, такие как TMPRSS2, участвуют в праймировании белка и расщеплении шипа. Протеазы впоследствии высвобождают спайк-гибридный пептид, и клеточный вирус проникает через эндосомный путь. Низкий уровень pH и наличие протеаз, таких как катепсин-L, характерных для эндосомального комплекса мембраны, способствуют доставке генома SARS-CoV-2 в цитозоль, где дальнейшая репликация вируса приводит к образованию зрелых вирионов и последующему распространению. Инфицированные клетки подвергаются апоптозу или некрозу и вызывают воспалительные реакции, сопровождающиеся активацией провоспалительных цитокинов или хемокинов, что приводит к увеличению числа воспалительных клеток. CD4+Т-хелперные (Th1) клетки регулируют процессинг и представление антигена, снижают иммунитет против внутриклеточных патогенов, таких как CoV, посредством выработки интерферона γ (ИФН-γ). Клетки Th17 индуцируют набор нейтрофилов и макрофагов, продуцируя интерлейкин-17 (ИЛ-17), -21 и -22 [9]. SARS-CoV-2 инфицирует циркулирующие иммунные клетки и увеличивает апоптоз лимфоцитов (CD3, CD4 и CD8 Т-клеток), приводящих к лимфоцитопении. В последующем степень лимфоцитопении обусловливает тяжелое течение инфекции SARS-CoV-2 [10]. Снижение функции Т-лимфоцитов приводит к подавлению врожденного иммунитета, образованию системы, приводящей к секреции массы воспалительных цитокинов во время т.н. цитокинового шторма [11]. При этом наблюдаются повышенные значения циркулирующих цитокинов/хемокинов (ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α – ФНО-α), хемокинов (CXCхемокиновый лиганд 10 – CXCL10) и CC-хемокиновый лиганд 2 (CCL2), участвующих в развитии цитокинового шторма, что в последующем играет немаловажную роль в реакции гипервоспаления, вызванной SARS-CoV-2, ведущей к полиорганной недостаточности [12, 13]. У пациентов с СД2 выявляются повышенные уровни циркулирующего фурина, клеточной протеазы, участвующей в облегчении проникновения вируса путем расщепления S1- и S2-доменов белка-шипа [14, 15]. Эти исследования подтверждают гипотезу, согласно которой пациенты с сахарным диабетом 2 типа (СД2) более восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2 [15]. У пациентов с СД2 отмечаются более сниженный хемотаксис нейтрофилов, фагоцитоз и внутриклеточное уничтожение микробов, что приводит к позднему гипервоспалительному ответу [16]. Предикторы тяжелого течения COVID-19 у пациентов с СД К группам риска тяжелого течения и высокой смертности по причине COVID-19 относятся прежде всего лица старше 65 лет и пациенты с хроническими заболеваниями [17]. В настоящее время хорошо известно, что пожилой возраст, наличие СД2, артериальной гипертензии (АГ) и морбидного ожирения (индекс массы тела ≥ 40 кг/м2 ) у пациентов с COVID-19 может приводить к тяжелым осложнениям [18]. С учетом высокой распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ожирения и АГ у пациентов с СД2 неизвестно, вносит ли СД2 независимый вклад в этот повышенный риск [19]. Склонность больных СД к более тяжелому течению болезни с большей частотой летальных исходов может быть объяснена особенностями взаимодействия вируса и его рецептора в условиях гипергликемии, особенностями иммунного ответа и состоянием здоровья больных СД в целом [20]. Возможные механизмы, которые могут повысить восприимчивость к COVID-19 пациентов с СД, включают: а) более высокое сродство связывания с клетками и быстрое проникновение вируса; б) снижение вирусного клиренса; в) снижение функции Т-клеток; г) повышенную восприимчивость к гипервоспалению и «цитокиновому шторму»; д) наличие ССЗ [21]. По последним данным, в моноцитах человека повышенный уровень глюкозы непосредственно увеличивает репликацию SARS-CoV-2, а гликолиз поддерживает репликацию SARS-CoV-2 за счет продукции митохондриальных активных форм кислорода (АФК) и активации фактора-1α (HIF1-α), индуцируемого гипоксией [21], что может способствовать распространению вируса. В соответствии с этим предположением гипергликемия или наличие в анамнезе СД2 оказались независимым предиктором высокой заболеваемости и смертности среди пациентов с SAR-CoV-2 [22]. Следует отметить, что ухудшение показателей гликемии является частым осложнением COVID-19 у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или СД. Предыдущие вирусные пандемии, вызванные SARS-CoV-1, MERSCoV и H1N1, показали, что пациенты с СД и нерегулярным гликемическим контролем имели значительный риск осложнений [23]. На сегодняшний день число исследований, посвященных анализу предикторов тяжелого течения и смертности среди пациентов с СД и COVID-19, стратифицированных по уровню гликемии, крайне мало. B. Bode et al. в своем исследовании показали более высокий процент смертности (41, против 14,8%; p<0,001) у пациентов с COVID-19 (n=184) и неконтролируемой гипергликемией (определяемой как >10 ммоль/л в течение любого 24-часового периода) без ранее диагностированного СД2 (гликированный гемоглобин – HbA1c<6,5%) по сравнению с пациентами с СД2 в анамнезе (HbA1c≥6,5%) [23]. Это свидетельствует о том, что «стрессовая» гипергликемия у пациентов может приводить к худшим исходам по сравнению с таковыми с ранее диагностированным СД2 и получающим сахароснижающую терапию. Однако эти результаты основаны на очень небольшом количестве когорт. Многоцентровое ретроспективное исследование, проведенное в Китае, показало, что высокий уровень глюкозы натощак (≥7,0 ммоль/л) при поступлении был независимым фактором повышения смертности среди пациентов с COVID-19 без СД2 [24]. Поэтому целесообразно строго контролировать уровень глюкозы в крови и проводить интенсивное лечение стойкой гипергликемии у пациентов с прогрессирующим тяжелым течением COVID-19. У большинства пациентов с СД2, получающих инсулинотерапию, инфекция SARS-CoV протекает с быстро возрастающей потребностью в высоких дозах инсулина, часто превышающих 100 МЕ/сут. [25]. Большое ретроспективное исследование 810 пациентов с СД2, проведенное L. Zhu et al., продемонстрировало значительное увеличение процента таких осложнений, как септический шок (4,7 против 0,0%; p=0,004), острый респираторный дистресссиндром (21,4 против 7,1%; p<0,001), острая почечная недостаточность (3,8 против 0,7%; p=0,019) и острый инфаркт миокарда (9,9 против 1,4%; p<0,001) у пациентов с плохо контролируемым диабетом (n=528) и уровнем глюкозы в крови натощак более 10,0 ммоль/л по сравнению с группой с удовлетворительным гликемическим контролем (n=282), у которых уровень глюкозы натощак в крови находился в пределах от 3,8 до 10 ммоль/л. В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что неконтролируемая гипергликемия (уровень глюкозы натощак в крови >10 ммоль/л) приводит к более высоким рискам тяжелого течения COVID-19 и значительному увеличению смертности среди больных СД2 или без него по сравнению с пациентами с целевыми показателями уровня глюкозы крови натощак менее 10 ммоль/л [26]. Известно, что кетоацидоз является частым осложнением СД1. Отмечено, что и у пациентов с СД2 на фоне инфицирования COVID-19 может развиваться кетоацидоз. Так, в одном из научных обзоров показано, что у 77% пациентов с COVID-19 и СД2 развился кетоацидоз [27]. Механизмы развития воспаления и инсулинорезистентности у пациентов с COVID-19 и СД2 Инфицирование SARS-CoV-2 приводит к повышению уровня медиаторов воспаления в крови, включая липополисахариды, воспалительные цитокины и токсичные метаболиты [28]. Модуляция активности естественных клеток-киллеров и продукция ИФН-γ увеличивают интерстициальную/сосудистую проницаемость для провоспалительных медиаторов [29]. Кроме того, заражение SARS-CoV-2 приводит к увеличению образования АФК [30], что способствует развитию фиброза легких, отеку легких и острому респираторному дистресс-синдрому [24]. Продукция АФК и вирусная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [31–33] (через повышенную экспрессию ангиотензина II) вызывают инсулинорезистентность [33], гипергликемию [34] и повреждение эндотелия сосудов, приводя к сердечно-сосудистым катастрофам, тромбоэмболии и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС-синдром) [35, 36]. На рис. 2 более темным розовым цветом обозначены процессы, преобладающие в патогенезе развития тяжелых осложнений у пациентов с СД2. Такие факторы, как глюкозотоксичность, острое воспаление, окислительный стресс, продукция цитокинов, эндотелиальная дисфункция, способствуют увеличению риска тромботических осложнений и повреждению жизненно важных органов у больных СД2 (рис. 2) [37]. После внедрения вируса в организм человека происходят его распознавание иммунокомпетентными клетками и индукция т.н. цитокинового шторма с выбросом массы провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1β, -6, -8, -17 и др.) и хемокинов (MCP1, IP10, MIP1α) [20]. Недавние публикации свидетельствуют о том, что при СД выброс цитокинов в ответ на вирусную инфекцию происходит гораздо интенсивнее, чем при нормальном углеводном обмене [20, 21]. Почему так происходит? Ответ был получен в недавнем исследовании, где было показано, что реализация иммунного ответа и активность воспалительных реакций напрямую зависят от обеспеченности этих процессов энергией и количеством поглощенной глюкозы иммунными клетками. Повышенная экспрессия ИЛ-6 и -8 у пациентов с вирусной инфекцией показала прямую зависимость от высокого уровня гликемии. Глюкоза служит как бы источником энергии, «топливом» для бурных иммунологических реакций! Следовательно, пациенты с СД и неудовлетворительным контролем гликемии подвержены более высокой активности цитокинового шторма и риску неблагоприятного исхода вирусной инфекции [20]. Кроме того, лекарственные препараты, часто используемые в клинической практике для лечения пациентов с COVID-19, такие как системные глюкокортикостероиды (ГКС) или противовирусные препараты, могут способствовать ухудшению показателей гликемии. Однако в одном из исследований отмечено, что терапия ГКС, в частности, дексаметазоном снижает смертность среди пациентов, находившихся на искусственной вентиляции легких, на 36% (соотношение риска – ОР=0,64, 95% соотношение шансов – ОШ=0,51–0,81), у пациентов, получавших кислород, только на 18% (ОР=0,82, 95% ОШ). ГКС снижают выработку цитокинов и предотвращают развитие полиорганных осложнений у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [38]. С другой стороны, введение больших доз ГКС может приводить к неконтролируемой гипергликемии. Считаем, что для формирования правильного представления пользы и вреда используемых лекарственных препаратов для пациентов с COVID-19 необходимы дальнейшие долгосрочные исследования, особенно пациентам с СД. Заключение В совокупности данные результаты показывают, что новая коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 оказывает огромное влияние на течение СД, поскольку усиливает воспалительный ответ организма и изменяет реакцию иммунной системы, приводя к трудностям в контроле гликемии. В ряде исследований достоверно показано, что у пациентов с СД2 и COVID-19 отмечается более высокий риск летальности по сравнению с когортами без диабета. Также продемонстрировано, что пациенты с некомпенсированным СД2 или «стрессовой» гипергликемией (уровень глюкозы натощак в крови >10 ммоль/л) имеют значительно более высокий риск тяжелого течения COVID-19 и неблагоприятного исхода по сравнению с пациентами с удовлетворительным контролем гликемии (уровень глюкозы в крови < 10 ммоль/л). Таким образом, предотвращение инфицирования COVID-19 на сегодняшний день остается лучшим решением. В этих обстоятельствах пациенты с СД2 должны прилагать всевозможные усилия для поддержания здорового образа жизни и снижения потенциальных факторов риска. Оптимальная стратегия ведения этих пациентов, такая как выбор сахароснижающих, антигипертензивных и гиполипидемических препаратов, является важной темой для текущих и будущих исследований.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Verity R., et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet. Infect Dis. 2020;20:669–77. Doi: 10.1016/S1473- 3099(20)30243-7.

2. Perez-Saez J., et al. Serology-informed estimates of SARS-CoV-2 infection fatality risk in Geneva, Switzerland. Lancet. Infect Dis. 2020;S1473- 3099(20)30584-3. Doi: 10.1016/S1473- 3099(20)30584-3.

3. Перетимин Г. (при участии Ткачева И.). Число умерших россиян COVID-19 превысило 200 тыс. человек. РБК, 05.03.2021. [Peretimin G. (with the participation of I. Tkachev). The number of deaths of Russians COVID-19 exceeded 200 thousand people. RBC, 03/05/2021. (In Russ.)].

4. Chen N., et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395:507–13. Doi: 10.1016/S0140- 6736(20)30211-7.

5. Goyal P., et al. Clinical characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med. 2020;382:2372–374. Doi: 10.1056/NEJMc2010419.

6. Zhang H., Penninger J.M., Li Y., et al. Angiotensinconverting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Int Care Med. 2020;46:586–90. Doi: 10.1007/s00134-020-05985-9.

7. Walls A.C., Park Y.J., Tortorici M.A., et al. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell. 2020.

8. Li W., Moore M.J., Vasilieva N., et al. Angiotensinconverting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003;426:450–54. Doi:10.1038/nature02145.

9. Liu F., Long X., Zou W., et al. Highly ACE2 Expression in Pancreas May Cause Pancreas Damage After SARSCoV-2 Infection. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Aug; 18(9): 2128–2130.e2.doi: https://doi.org/10 .1101/2020.02.28.20029181.

10. Zheng Y.-Y., Ma Y.-T., Zhang J.-Y., Xie X. COVID19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol. 2020;21(8):3003. doi: 10.3390/ijms21083003.

11. Yang X., Yu Y., Xu J., et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet. Respir Med. 2020;8(5):475–81. Doi:10.1016/S2213- 2600(20)30079-5.

12. Zhang J.J., Dong X., Cao Y.Y., et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARSCoV-2 in Wuhan, China. Allergy. 2020;75(7):1730– 1741. doi: 10.1111/all.14238.

13. Huang C., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497–506. Doi: 10.1016/S0140- 6736(20)30183-5.

14. Zhang W., Xu Y.Z., Liu B., et al. Pioglitazone upregulates angiotensin converting enzyme 2 expression in insulin-sensitive tissues in rats with high-fat diet induced nonalcoholic steatohepatitis. Sci World J. 2014;2014:603409. Doi: 10.1155/2014/ 603409.

15. Fernandez C., Rysa J., Almgren P., et al. Plasma levels of the proprotein convertase furin and incidence of diabetes and mortality. J Intern Med. 2018;284:377– 87. Doi: 10.1111/joim.12783.

16. Chen X., Hu W., Ling J., et al. Hypertension and diabetes delay the viral clearance in COVID-19 patients (Preprint). medRxiv: 2020.2003.2022.20040774, 2020. doi:10.1101/ 2020.03.22.20040774.

17. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020;323:1239–42. Doi:10.1001/jama.2020.2648.

18. Mehta, McAuley D.F., Brown M., et al. Across Speciality Collaboration UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033–1034. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.

19. Yang J., Zheng Y., Gou X., et al. Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect. Dis. 2020;94:91–5. Doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.017.

20. Шестакова М.В., Мокрышева Н.Г., Дедов И.И. Сахарный диабет в условиях вирусной пандемии COVID-19: особенности течения и лечения. Сахарный диабет. 2020;23(2):132–9. [Shestakova M.V., Mokrysheva N.G., Dedov I.I. Diabetes mellitus in the context of the COVID-19 viral pandemic: features of the course and treatment. Sakharnyi diabet. 2020;23(2):132–9. (In Russ.)].doi: 10.14341/ DM12418.

21. Channappanavar R., Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017;39:529–39. doi: 10.1007/ s00281-017-0629-x.

22. Wang S., et al. Fasting blood glucose at admission is an independent predictor for 28-day mortality in patients with COVID-19 without previous diagnosis of diabetes: a multi-centre retrospective study. Diabetol. 2020;63:2102–2111. doi: 10.1007/s00125-020- 05209-1.

23. Bode B., Garrett V., Messier J., et al. Glycemic characteristics and clinical outcomes of COVID-19 patients hospitalized in the United States. J Diab Sci Technol. 2020:1–9.

24. Xu Z., Shi L., Wang Y., et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet. Respir Med. 2020;8:420–22. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X.

25. Codo A.C., et al. Elevated glucose levels favor SARS-CoV-2 infection and monocyte response through a HIF-1α/glycolysis-dependent axis. Cell Metab. 2020;32:437–46.e5. Doi: 10.1016/j. cmet.2020.07.007.

26. Zhu, et al. Association of Blood Glucose Control and Outcomes in Patients with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes. Cell Metab. 2020;31(6):1068- 1077.e3. Doi: 10.1016/j.cmet.2020.04.021.

27. Critchley J.A., et al. Glycemic control and risk of infections among people with type 1 or type 2 diabetes in a large primary care cohort study. Diab Care. 2018;41:2127–35. Doi: 10.2337/dc18- 0287.

28. Wu L., Girgis C.M., Cheung N.W. COVID-19 and diabetes: insulin requirements parallel illness severity in critically unwell patients. Clin Endocrinol. 2020;93:390–93. Doi: 10.1111/cen.14288.

29. Hadjadj J., et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Sci. 2020;369:718–24. Doi: 10.1126/science. abc6027.

30. Zhou F., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395:1054–62. Doi: 10.1016/S0140- 6736(20)30566-3.

31. Chen I.Y., Moriyama M., Chang M.F., Ichinohe T. Severe acute respiratory syndrome coronavirus viroporin 3a activates the NLRP3 inflammasome. Front Microbiol. 2019;10:50. Doi: 10.3389/ fmicb.2019.00050.

32. Tang X., et al. Comparison of hospitalized patients with ARDS caused by COVID-19 and H1N1. Chest. 2020;158:195–205. Doi: 10.1016/j. chest.2020.03.032.

33. Vaduganathan M., et al. Renin-angiotensinaldosterone system inhibitors in patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382:1653–59. Doi: 10.1056/NEJMsr2005760.

34. Sestan M., et al. Virus-induced interferon-γ causes insulin resistance in skeletal muscle and derails glycemic control in obesity. Immunity. 2018;49:164– 77.e6. Doi: 10.1016/j.immuni.2018.05.005.

35. Zeng Z., et al. Longitudinal changes of inflammatory parameters and their correlation with disease severity and outcomes in patients with COVID-19 from Wuhan, China. Crit Care. 2020;24(1):525. Doi:10.1186/s13054-020-03255-0.

36. Schwartz S.S., et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the β-cell-centric classification schema. Diab Care 2016;39:179–86. Doi: 10.2337/ dc15-1585.

37. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18:844–47. Doi: 10.1111/ jth.14768.

38. The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 20215;384(8):693–704. Doi: 10.1056/NEJMoa2021436. Epub 2020 Jul 17.

15 апреля 2021 г.

Подписывайтесь на наш Telegram канал!

Читайте также
Ещё статьи из категории «Полезные статьи»
Доктор, болит колено
Доктор, болит колено
Это может вызывать боль в колене у каждого! Что же может болеть в коленном суставе?
Боль под "коленной чашечкой"
Боль под "коленной чашечкой"
Из-за этих причин, может болеть колено!