NT-ProBNP: механизм, лежащий в основе маркера

BNP действует на отдаленные ткани и вызывает диурез, расширение сосудов и снижение секреции ренина и альдостерона. Известные механизмы клиренса BNP из плазмы включают связывание с рецептором клиренса натрийуретического пептида типа C и протеолиз пептидазой NEP. NT-proBNP имеет более длительный период полувыведения и, следовательно, более высокую концентрацию в плазме, чем BNP. Вероятно, он выводится из плазмы почками и, возможно, другими неизвестными путями.

В течение последнего десятилетия натрийуретический пептид мозга (BNP) и N-концевая часть его прогормона (NT-proBNP) стали мощными биохимическими маркерами сердечной функции. Поскольку автоматизированные быстрые анализы стали доступными для больничных лабораторий, все большее количество исследований, проводимых клиническими исследователями, документально подтверждают полезность этих маркеров в процессе диагностики, прогноза и лечения сердечных заболеваний. Цель этого обзора - очертить некоторые патофизиологические механизмы, которые объясняют связь между концентрацией пептидов в плазме и заболеванием.

Хотя изначально BNP был выделен из экстрактов головного мозга свиней, вскоре было обнаружено, что его основным источником в организме является сердце. Таким образом, сердце производит натрийуретических пептидных гормона, предсердный натрийуретический пептид (ANP) и BNP. Два пептида демонстрируют высокую степень структурной гомологии, и их гены расположены недалеко друг от друга на хромосоме. Они действуют на те же периферические рецепторы, которые вызывают диурез,расширение сосудов и снижение секреции ренина и альдостерона. Однако существуют важные различия между ANP и BNP с точки зрения динамики активации генов, распределения продукции внутри сердца и количества предварительно накопленного внутриклеточного пептида. BNP синтезируется в виде прогормона длиной 108 аминокислот, называемого проBNP. При секреции этот пропептид расщепляется на свою биологически активную часть BNP (аминокислота 77-108) и оставшийся NT-proBNP (аминокислота 1-76). Протеолитические ферменты фурин и корин способны катализировать эту стадию, и считается, что расщепление прогормона происходит в процессе секреции пептида. Некоторые авторы сообщают о результатах расщепления пептида во внутриклеточных фракциях миоцитов и интактного прогормона. в периферической плазме, что показывает, что расщепление proBNP не может быть полностью связано с процессом секреции.

Наиболее важным стимулом для сердечной секреции NT-proBNP является растяжение сердечных миоцитов. В отличие от ANP, только небольшое количество пептида предварительно сохраняется в миоцитах. За сигналом растяжения быстро следует активация гена proBNP, что приводит к синтезу и секреции пептида миоцитов de novo. Возникающее в результате увеличение концентрации пептида в плазме коррелирует с величиной растяжения, которое происходит. Многие сердечные заболевания в зависимости от степени тяжести сопровождаются повышением внутриполостного давления. Следовательно, уровень пептида в плазме зависит от наличияи серьезность нарушения. Недавно было показано, что сердечные фибробласты также способны продуцировать BNP. Количественный вклад этого последнего источника в циркулирующую плазменную концентрацию неизвестен.

Хотя растяжение считается основным стимулом для секреции сердечного NT-proBNP, некоторые гормоны (такие как катехоламины, ангиотензин II и эндотелин) могут дополнительно усиливать секрецию через паракринные и, возможно, эндокринные механизмы. Кроме того, недавние исследования показывают, что гипоксия, независимо от растяжения, также может стимулировать высвобождение пептидов. В условиях острого коронарного синдрома NT-proBNP является чрезвычайно мощным прогностическим индикатором. В этом состоянии, гормоны и гипоксия могут действовать вместе, вызывая наблюдались изменения концентрации пептида в плазме.В то время, как почти весь ANP, который выделяется из сердца, исходит из сердечных предсердий, BNP часто называют желудочковым гормоном. Это представляет собой чрезмерное упрощение сообщаемых результатов. В нормальном состоянии продукция сердца и концентрация NT-proBNP в плазме очень низкие. Измерения тканевой матричной РНК и концентрации пептидов предполагают, что ткань предсердий и желудочков вносит свой вклад в эти низкие уровни. Однако это меняется по мере того, как растяжение миоцитов увеличивается при развитии сердечной недостаточности, и желудочек становится доминирующей камерой для выработки пептидов. Аналогичным образом, после инфаркта миокарда локализованные области растяжения желудочков и гипоксии тканей могут сделать желудочек основным фактором, способствующим развитию сердечной недостаточности. пептид. Описанный атриовентрикулярный сдвиг продукции пептида гораздо более выражен для BNP, чем для ANP. Более тесная связь с патологическими изменениями желудочков может объяснить, почему NT-proBNP имеет тенденцию быть более сильным прогностическим индикатором, чем NT-proANP, как при остром коронарном синдроме, так и при хронической сердечной недостаточности.

Клиренс NT-proBNP из плазмы менее изучен, чем его продукция в сердце. Подобно ANP, BNP очищается за счет поглощения рецептором клиренса натрийуретического пептида (NPR-C). Кроме того, было продемонстрировано метаболическое разложение протеолитическими ферментами, такими как нейтральная эндопептидаза. Этот последний механизм, вероятно, имеет меньшее количественное значение для BNP, чем для ANP. Периферические рецепторы для NT-proBNP не известны. Пептид считается биологически неактивным, и его клиренс был определен приписывается почечной экскреции с возможным участием других, пока неизвестных путей выведения. Интересные новые данные указывают на то, что NT-proBNP может метаболизироваться в почечной ткани.

Повторяющаяся проблема при интерпретации повышенных уровней NT-proBNP в плазме заключается в том, может ли почечная дисфункция способствовать такому увеличению и, таким образом, представлять собой источник ошибки. Очевидно, что пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, зависимые от диализа, имеют очень высокие уровни пептидов; в этом случае сниженная почечная деградация и клиренс пептида, безусловно, вызывают увеличение количества пептидов. Однако невозможно определить четкое пороговое значение, при котором снижение почечного клиренса играет «значительную» роль. Клиницисту предоставляется возможность интерпретировать уровни маркеров в клиническом контексте, в котором функция почек является важным фактором. Спорный вопрос, является ли BNP менее подверженным влиянию почечной дисфункции, чем NT-proBNP. Было представлено немного данных, подтверждающих мнение о существовании такой разницы.Заключение

BNP и NT-proBNP секретируются сердцем в результате растяжения миоцитов, эндокринной активации и гипоксии миокарда. Таким образом, они представляют собой биохимические маркеры, которые объединяют три важных аспекта сердечного дистресса. Очевидно, что эти маркеры неспецифичны в отношении того, что вызывает сердечную недостаточность, и обнаружение повышенных уровней пептидов требует дальнейшего кардиологического обследования. Также следует оценить возможную почечную дисфункцию, потому что это может добавить к наблюдаемому увеличению. С другой стороны, нормальные уровни этих пептидов в плазме делают маловероятным значительное нарушение кардиоренальной оси