Изучение возможности оптимизации алгоритма терапии статинами в амбулаторной практике

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), ассоциированные с атеросклерозом, и их осложнения все еще являются основной причиной преждевременной смерти и ранней инвалидизации в большинстве стран мира [1-4]. В 2017 г. от сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире умерло 17,8 млн человек, что соответствует 330 млн лет потерянной жизни и еще 35,6 млн лет жизни с инвалидностью [1-4]. Около 80% случаев смерти от ССЗ в мире происходит в странах с низким и средним уровнем дохода, где в результате продолжающегося эпидемиологического перехода возрастают бремя этой группы заболеваний и факторов риска [1,2], поэтому коррекция факторов риска ССЗ вносит наибольший вклад в снижение смертности от них [5-7]. Одной из целей в ведении пациентов этой группы является коррекция гиперхолестеринемии как одного из наиболее значимого модифицируемого фактора риска. Казалось бы, несмотря на относительную простоту мероприятий по коррекции гиперхолестеринемии (фармакотерапия, немедикаментозные методы), получить адекватный ответ от них непросто. Наибольшие практические проблемы возникают не только на пути модификации образа жизни, но и при медикаментозной коррекции гиперхолестеринемии. Зачастую пациенты, получающие гиполипидемическую терапию, не достигают целевых уровней липидов [8-10] даже на фоне регулярного применения статинов, либо у них существенно снижается приверженность к их применению [11], а значит, снижается эффективность такого лечения и влияние на сердечнососудистый риск – вероятность развития осложнений у пациентов не уменьшается, несмотря на их материальные и нематериальные затраты. Основными целями гиполипидемической терапии являются достижение рекомендуемых целевых уровней холестерина и адекватная приверженность к назначенному лечению статинами. С течением времени неизбежно происходит переоценка целевых уровней липидов, меняется роль инструментов оценки сердечно-сосудистого риска, однако достижение целевых уровней липидов всегда остается приоритетной целью. Сравнение актуальных клинических рекомендаций представляет большой интерес для практического врача. Во всех этих рекомендациях находят отражение результаты последних достижений в области профилактики, диагностики и терапии нарушений липидного обмена. Помимо различий в методах оценки сердечно-сосудистого риска, используемых для стратификации критериев, выявленных группах риска, целях лечения, параметров липидного спектра, определяющих риск – указанные рекомендации разнятся и в стратегиях лечения. Существуют два основных принципа коррекции гиперхолестеринемии – подбор дозы статина в зависимости от целевого уровня холестерина (Европейские рекомендации ESC/EAS, 2016 г. [5], Российские рекомендации, 2017 г. [6]) и использование фиксированных доз статинов в зависимости от характеристик пациента, первичной или вторичной терапии (Американские рекомендации ACC/AHA [2018 г.] [7]). Последний подход упрощает схему лечения, экономит временные затраты со стороны пациента и врача, и, как следствие, позволяет повысить приверженность к терапии и сократить материальные затраты. Данный подход к лечению статинами до настоящего времени в России не применялся. В рекомендациях ESC/EAS предлагается рассматривать медикаментозное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) с целью первичной профилактики при высоком или очень высоком общем сердечно-сосудистом риске, а также у пациентов с умеренным риском, если уровень ХС ЛПНП ≥2,5 ммоль/л, несмотря на изменение образа жизни [5]. В рекомендациях ESC/EAS тактика профилактического воздействия зависит от величины общего сердечно-сосудистого риска и уровня ХС ЛПНП [5]  

 Контроль эффективности (уровень липидов) и безопасности лечения (активность трансаминаз и креатинфосфокиназы) при лечении статинами обычно проводится исходно и через 3 и 13 мес после начала терапии (или ее смене), и однократно в год при достижении целевого уровня ХС ЛПНП [7]. Упрощение подхода к статинотерапии должно приводить к экономии материальных и временных затрат (для пациента и здравоохранения), а также к повышению приверженности лечения со стороны пациента. Результатом такого подхода должно стать снижение сердечно-сосудистого риска у пациентов и повышение эффективности их ведения в целом. При этом упрощение терапевтического подхода не должно сопровождаться снижением его безопасности для пациента. Вышеизложенное определяет актуальность исследования по изучению эффективности терапии статинами по безтитрационной схеме в условиях практического здравоохранения в Российской Федерации. Целью исследования было изучение возможных преимуществ терапии статинами в фиксированных дозах для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в амбулаторной практике.

Материал и методы

 Исследование проводилось в одном амбулаторном учреждении г. Москвы. В исследование включались пациенты с гиперхолестеринемией, последовательно приходящие на прием в 2017-2019 гг. Включались как пациенты, не получавшие гиполипидемические препараты, так и пациенты, принимавшие статины, но не достигшие целевых уровней ХС ЛПНП. Критерии включения: • Пациенты в возрасте 40-75 лет, обратившиеся к участковым терапевтам или кардиологам поликлиники; • Наличие показаний для назначения статинов с целью первичной или вторичной профилактики ССЗ в соответствии с российскими и европейскими рекомендациями по лечению дислипидемий (риск SCORE ≥5%); • Отсутствие противопоказаний для приема статинов; • Наличие письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критерии невключения: хроническая болезнь почек 4-5 стадий; обострение хронических заболеваний; коллагенозы; онкологические заболевания; повышение активности печеночных трансаминаз >2 верхних границ нормы. Критерии исключения: отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании, потеря контакта с пациентом или невозможность получения данных об изучаемых показателях от пациента. В исследование исходно были включены 300 пациентов: • 1 группа (назначение статинов по титрационной схеме, применяемой в настоящее время, в соответствии с существующими рекомендациями): 50 пациентов, которым были назначены статины с целью первичной профилактики ССЗ (группа 1А) и 100 пациентов, которым статины назначались с целью вторичной профилактики ССЗ (группа 1Б). Данные этих пациентов были взяты из медицинской документации за период 2016-2019 гг. Недостающие данные по пациентам этой группы уточнялись в ходе телефонного контакта с ними. • 2 группа (назначение статинов по безтитрационной схеме в фиксированных дозах): 50 пациентов, которым будут назначены статины с целью первичной профилактики ССЗ (группа 2А) и 100 пациентов, которым статины будут назначены с целью вторичной профилактики ССЗ (группа 2Б). Отбор пациентов с целью первичной профилактики производился с помощью шкалы SCORE (риск ≥5%). Для вторичной профилактики отбирались пациенты со следующими диагнозами: ишемическая болезнь сердца (ИБС), любой вид реваскуляризации в анамнезе, ишемический инсульт в анамнезе, гемодинамически значимое атеросклеротическое поражение периферических сосудов (сонные, бедренные артерии, аневризма аорты). Пациентам всех групп назначались препараты аторвастатина (10-80 мг/сут) или розувастатина (10-40 мг/сут). Для пациентов группы 1 терапия начиналась с назначения умеренно интенсивной статинотерапии (аторвастатин 10-20 мг/сут или розувастатин 5-10 мг/сут), а при недостижении целевых уровней липидов переходили на высокоинтенсивную терапию (аторвастатин 40-80 мг/сут или розувастатин 20-40 мг/сут). Для пациентов группы 2 исходно назначалась высокоинтенсивная терапия статинами. Пациенты группы 1 имели визиты к врачу через 1, 3, 6 и 12 мес от начала применения статинов, пациенты группы 2 – через 3 и 12 мес. Все пациенты получали оптимальную медикаментозную терапию сопутствующих ССЗ, в т.ч. и основного заболевания, которая напрямую не влияла на уровень липидного профиля и оставалась без изменений на протяжении всего периода наблюдения. Всем пациентам проводился опрос для выявления факторов риска (курение, возраст), анамнеза ССЗ и ассоциированных клинических состояний, физикальное обследование, измерение АД, ЧСС, оценка риска по шкале SCORE для пациентов без клинических проявлений атеросклероза. Лабораторные исследования включали определение в венозной крови общего холестерина (ОХС), ХС ЛПНП, печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ), креатинкиназы (КФК) исходно и через 1, 3, 6, 12 мес в группе 1, а также исходно и через 3 и 12 мес в группе 2. Проводился опрос пациентов по поводу приема статинов в обеих группах (регулярность приема, нежелательные явления). В рамках данной работы главной целью был учет частоты достижения целевого уровня ХС ЛПНП  при (<1,5 и ><2,5 ммоль/л для очень высокого и высокого >риска, соответственно) или его снижение более 50% от исходного уровня. Также учитывалась приверженность терапии статинами (неприверженными считались пациенты, имевшие 2 и более пропуска приема статина в неделю), частота нежелательных явлений, требующих отмены или коррекции терапии. Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи статистического пакета SPSS 19.0 (IBM, США) с применением параметрических и непараметрических методов вариационной статистики, учитывающих шкалы измерений каждого показателя. Планируется проведение анализа полученных результатов с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики: для количественных показателей будут определены среднее значение, стандартная ошибка, стандартное отклонение. Для качественных показателей будет определена частота выявления показателя (%). Различия между изучаемыми группами будут оценены с помощью t-теста при нормальном распределении или с помощью U-критерия Манна-Уитни при распределении, отличном от нормального. Различия групп по качественным показателям будут оценены с помощью точного теста Фишера и критерия хи-квадрат.

Результаты

Исходно в исследование было включено 300 пациентов (по 150 в каждой группе). В окончательный анализ были включены данные 279 (93%) пациента. Данные 21 (7%) пациентов были исключены из окончательного анализа. В группе 1 у 4 пациентов в медицинской документации содержалась неполная информация; в группе 2 после заключительного визита (12 мес) были исключены данные 17 пациентов (потеря контакта, недоступность данных). Кроме того, в группе 1 зафиксированы 3 летальных исхода, а в группе 2 за время наблюдения – 1 случай (данные этих пациентов не вошли в анализ результатов заключительного визита).   Группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам. При оценке динамики уровней ОХС и ХС ЛПНП   отмечено статистически значимое снижение обоих показателей в группе 2 уже через 3 мес. В группе 1 статистически значимое снижение ХС ЛПНП отмечено только на визите через 12 мес. На рис. 1 графически представлена динамика частоты достижения целевых уровней ЛПНП в изучаемых группах. На визите через 3 мес отмечено статистически значимое преобладание частоты достижения целевых уровней ХС ЛПНП в группе 2 по сравнению с группой 1. На визите через 12 мес эти показатели оказались сопоставимыми (p>0,05). Частота достижения целевых уровни ОХС в группе 2 оказалась на визитах через 3 и 12 мес составила 66,9% (n=89) и 72,9% (n=97), что оказалось выше аналогичных значение в группе 1 (30,1% и 56,8%, соответственно; p<0,05 для обоих). При изучении динамики уровней ОХС и ХС ЛПНП, а также частоты достижения целевых уровней этих показателей в подгруппах первичной и вторичной профилактики отмечен схожий профиль. В группе 2 статистически значимое снижение обоих показателей (ОХС, ХС ЛПНП) по сравнению с исходным уровнем выявлено уже через 3 мес и сохранялось таковым до 12 мес (как для подгрупп 2А и 2Б). В подгруппах 1А и>1Б данная динамика прослеживалась только для ОХС, а статистически значимое снижение ХС ЛПНП регистрировалось только на визите через 12 мес. При этом, если частота достижения целевых уровней ОХС и ХС ЛПНП в подгруппе 2Б (вторичная профилактика) была статистически значимо выше таковой в подгруппе 1Б только на визите через 3 мес, то для подгрупп 1Б и 1А (первичная профилактика) такое различие регистрировалось на визитах как через 3 так и через 12 мес  

Заключение

Высокая распространенность нарушений липидного обмена в Российской популяции и их вклад в сердечно-сосудистый риск требуют поиска оптимизации их фармакотерапии в клинической практике. Использование безтитрационной схемы назначения статинов позволило не только более эффективно по сравнению с традиционной схемой статинотерапии контролировать уровни ОХС и ХС ЛПНП у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, но и добиться более раннего достижения целевых уровней липидов. При этом выраженная положительная динамика выявлена в группе первичной профилактики, что позволяет на более ранних этапах положительно повлиять на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с гиперхолестеринемией

Источник Литературы:

1. GBD 2017 Causes of Death Collaborators (2018) Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1736-88. DOI:10.1016/ S0140-6736(18)32203-7.

2. GBD 2017 SDG Collaborators (2018) Measuring progress from 1990 to 2017 and projecting attainment to 2030 of the health-related Sustainable Development Goals for 195 countries and territories: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):2091- 138. DOI:10.1016/S0140-6736(18)32281-5.

3. World health statistics 2019: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals [cited by May 04, 2020]. Available from: https://apps.who.int/iris/handle/10665/324835.

4. The demographic yearbook of Russia 2019. Statistical handbook. Moscow: Rosstat; 2019 (In Russ.) [Демографический ежегодник России (2019). Статистический сборник. М.: Росстат; 2019].

5. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias: The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Atherosclerosis. 2016;253:281-344. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2016.08.018.

6. Diagnosis and correction of lipid metabolism disorders in order to prevent and treat atherosclerosis. Russian recommendations (VI revision). Atherosclerosis and Dyslipidemia. 2017;(3):5-22 (In Russ.) [Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (VI пересмотр). Атеросклероз и Дислипидемии. 2017;(3):5-22].

7. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;73(24):3168-209. DOI:10.1016/j.jacc.2018.11.002.

 8. Ershova A.I., Meshkov A.N., Yakushin S.S., et al. Diagnosis and treatment of patients with severe hypercholesterolemia in real outpatient practice (according to the RECVASA registry). Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2014;10(6):612-6 (In Russ.) [Ершова А.И., Мешков А.Н., Якушин С.С., и др. Диагностика и лечение больных с выраженной гиперхолестеринемией в реальной амбулаторно-поликлинической практике (по данным регистра РЕКВАЗА). Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2014;10(6):612-6]. DOI:10.20996/1819-6446-2014-10-6-612-616.

9. Akhmedzhanov N.M., Nebieridze D.V., Safaryan A.S., et al. Analysis of hypercholesterolemia prevalence in the outpatient practice (according to the ARGO study): PART I. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2015;11(3):253-60 (In Russ.) [Ахмеджанов Н.М., Небиеридзе Д.В., Сафарян А.С., и др. Анализ распространенности гиперхолестеринемии в условиях амбулаторной практики (по данным исследования АРГО): ЧАСТЬ I. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2015;11(3):253-60]. DOI:10.20996/1819-6446-2015-11-3-253-260.

10. Martsevich S.Y., Lukina Y.V., Kutishenko N.P., et al. Features and main problems of treating patients with high and very high cardiovascular risk with statins in real clinical practice (according to the data of the “PRIORITET” research). Cardiovascular Therapy and Prevention. 2018;17(6):52-60 (In Russ.) [Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Кутишенко Н.П., и др. Особенности и основные проблемы лечения статинами пациентов высокого и очень высокого сердечнососудистого риска в условиях реальной клинической практики (по данным наблюдательного исследования “ПРИОРИТЕТ”). Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2018;17(6):52-60]. DOI:10.15829/1728- 8800-2018-6-52-60.

11. Shalnova S.A., Belov V.N., Valiakhmetov M.N., et al. Approaches to statin therapy adherence improvement. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2018;17(2):81-7 (In Russ.) [Шальнова С.А., Белов В.Н., Валиахметов М.Н., и др. Пути увеличения приверженности терапии статинами. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2018;17(2):81-7]. DOI:10.15829/1728-8800- 2018-2-81-87.

12. Meshkov A.N., Ershova A.I., Deev A.D., et al. Distribution of lipid profile values in economically active men and women in Russian Federation: results of the ESSE-RF STUDY for the years 2012-2014. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2017;16(4):62-7 (In Russ.) [Мешков А.Н., Ершова А.И., Деев А.И., и др. Распределение показателей липидного спектра у мужчин и женщин трудоспособного возраста в Российской Федерации: результаты исследования ЭССЕ-РФ ЗА 2012-2014ГГ. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2017;16(4):62-7]. DOI:10.15829/1728-8800- 2017-4-62-67.

13. Balanova Y.A., Kontsevaya A.V., Imaeva A.E., et al. Economic losses due to low coverage of lipid-lowering therapy in patients with cardiovascular diseases in the Russian Federation. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2018;14(5):716-24 (In Russ.) [Баланова Ю.А., Концевая А.В., Имаева А.Э., Карпов О.И., Худяков М.Б. Экономические потери, обусловленные низким охватом гиполипидемической терапией пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в Российской Федерации. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2018;14(5):716-24]. DOI:10.20996/1819-6446-2018-14-5-716-724.

14. Akhmedzhanov N.M., Nebieridze D.V., Safaryan A.S., et al. Lipid-lowering therapy in outpatient practice (according to the ARGO-2 study). Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2016;12(2):147- 153. (In Russ.) [Ахмеджанов Н.М., Небиеридзе Д.В., Сафарян А.С., и др. Гиполипидемическая терапия в условиях амбулаторной практики (по данным исследования АРГО-2). Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2016;12(2):147-53]. DOI:10.20996/1819-6446-2016-12- 2-147-153.

15. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2019;290:140-205. DOI:10.1016/j.atherosclerosis. 2019.08.014