Нечувствительность к аспирину

С момента открытия этого феномена разгадать основные механизмы нечувствительности к аспирину до сих пор остается непростой задачей. Растет количество свидетельств того, что в основе нечувствительности к аспирину лежит сильный генетический компонент [1,2]. Литература, изобилующая исследованиями ассоциации генов-кандидатов [3–6], прокладывает путь для определения того, сколько генов и какие генетические детерминанты на самом деле предрасполагают человека к нечувствительности к аспирину [7]. Однако результирующие ассоциации часто не воспроизводятся, вероятно, из-за различий в генетических профилях, специфичных для этнической принадлежности,

стратификация населения и загадочное родство, неадекватный размер выборки и отсутствие поправки на искажающие факторы. Чтобы пролить свет на этот вопрос, мы попытались оценить связь четырех распространенных полиморфизмов (rs3842787: 50CRT, rs20417: 765GRC, rs201184269: 1565TRC, rs1126643: 807CRT) с риском нечувствительности к аспирину путем проведения метаанализа индивидуальных данные участников из всех квалифицированных исследований случай-контроль. Четыре исследованных полиморфизма картированы отдельно на четырех генах-кандидатах: циклооксигеназа-1 (COX-1, хромосома 9q32-q33.3), циклооксигеназа-2 (COX-2, хромосома 1q25.2-q25.3), интегрин, альфа 2b (ITGA2B, хромосома 17q21.32) и интегрин альфа 2 (ITGA2,хромосома 5q11.2). Выбор четырех генов-кандидатов основан на их  патогенной роли в регуляции тромбоцитов. Аспирин ингибирует тромбоциты за счет ацетилирования ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а также блокирует выработку тромбоксана А2, агониста тромбоцитов [8]. В частности, тромбоксан А2, передавая внутриклеточные сигналы тромбоцитам, может активировать рецептор ITGA2B, гликопротеин мембраны тромбоцитов, важный для агрегации тромбоцитов. ITGA2 служит рецептором тромбоцитов коллагена, который является физиологически важным активирующим агентом агрегации тромбоцитов.

Наиболее примечательным открытием этого было то, что генетические дефекты COX-2 и ITGA2 могут увеличивать риск нечувствительности к аспирину, особенно в отношении полурезистентности к аспирину в исследуемых популяциях. Нечувствительность к аспирину - это плохо изученное явление как в клиническом, так и в лабораторном контексте. Хотя лабораторная диагностика нечувствительности к аспирину не может заменить клинический диагноз, есть все основания полагать, что большинство, если не все лабораторные анализы действительно отражают некоторое обоснование и степень достоверности и чувствительности, хотя и разную, такой нечувствительности [9]. В противном случае любое реальное нечувствительное к аспирину влияние на клинические исходы было бы невозможно обнаружить. Предыдущий метаанализ, проведенный сотрудниками Antithrombotic Trialists 'Collaboration, показал, что пероральные антитромбоцитарные препараты во вторичной профилактике снижают риск последующего инфаркта миокарда на 25% и смертность на 20% среди пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий [10]. Однако даже использование таких лекарств также привело к остаточной частоте повторных госпитализаций примерно среди

15% пациентов с диагностированной ишемической болезнью сердца [11]. Одной из возможных причин такого высокого уровня повторной госпитализации может быть генетический компонент наследственной предрасположенности к нечувствительности к аспирину. Поскольку количество исследований ассоциации генов-кандидатов быстро растет, одним из практических способов раскрыть генетическую основу нечувствительности к аспирину является систематический сбор имеющихся данных для получения надежных, воспроизводимых результатов. В этом исследовании мы оценили связь четырех общих полиморфизмов из четырех логических генов-кандидатов (COX-1, COX-2, ITGA2B, ITGA2) с нечувствительностью к аспирину. Наши общие результаты продемонстрировали вклад генетических полиморфизмов COX-2 и ITGA2 в чувствительность к аспирину; тем не менее, после стратификации исследований по этнической принадлежности, оценки риска были сильно подкреплены в популяциях китайского происхождения по сравнению с людьми кавказского происхождения. Одним из возможных объяснений этого расхождения является генетическая неоднородность рас и этнических групп. Например, средняя частота аллеля rs1126643-T гена ITGA2 составляла 40,77% у пациентов европеоидной расы с нечувствительностью к аспирину, но была столь же высокой, как 58,58% у пациентов из Китая. Нередко можно встретить генетическую неоднородность в любой стратегии выявления заболеваний. Этот специфичный для этнической принадлежности эффект предполагает, что это несоответствие может быть объяснено разным генетическим фоном или что разные популяции могут иметь разные паттерны неравновесия сцепления из-за эволюционной истории. Обычно локус находится в тесной связи с другим соседним причинным локусом в одной этнической группе, но не в другой [12]. Как следствие, существует потребность в создании базы данных генов нечувствительности и чувствительности к аспирину или полиморфизмов в каждой расовой / этнической группе. Чтобы дополнительно учесть другие потенциальные источники неоднородности, мы использовали многомерную мета-регрессионную модель, включив несколько ковариат на уровне исследования помимо анализа подгрупп. Интересно, что различия в процентном соотношении ИБС между пациентами и контрольной группой являются потенциальным источником гетерогенности в исследованиях гена ЦОГ-2 rs20417, предполагая его регулирующую роль в сердечно-сосудистой системе [13,14]. Более того, усредненное количество тромбоцитов также объясняет большую часть неоднородности отношения гена ITGA2 rs1126643 к нечувствительности к аспирину, что еще больше укрепило наши общие результаты, несмотря на эти ограничения, наши выводы показали, что генетические дефекты COX-2 и ITGA2 могут повышать риск нечувствительности к аспирину. особенно в отношении полуустойчивости к аспирину.                       

Список литературы

1. Buchanan MR, Verma S (2006) Biological basis and clinical implications of acetylsalicylic acid resistance. The Canadian journal of cardiology 22: 149.

 2. Grinstein J, Cannon CP (2012) Aspirin resistance: current status and role of tailored therapy. Clin Cardiol 35: 673–681

3. Lev EI, Patel RT, Guthikonda S, Lopez D, Bray PF, et al. (2007) Genetic polymorphisms of the platelet receptors P2Y(12), P2Y(1) and GP IIIa and response to aspirin and clopidogrel. Thromb Res 119: 355–360.

 4. Kunicki TJ, Williams SA, Nugent DJ, Harrison P, Segal HC, et al. (2009) Lack of association between aspirin responsiveness and seven candidate gene haplotypes in patients with symptomatic vascular disease. Thromb Haemost 101: 123–133.

5. Kranzhofer R, Ruef J (2006) Aspirin resistance in coronary artery disease is correlated to elevated markers for oxidative stress but not to the expression of cyclooxygenase (COX) 1/2, a novel COX-1 polymorphism or the PlA(1/2) polymorphism. Platelets 17: 163–169.

6. Fontana P, Nolli S, Reber G, de Moerloose P (2006) Biological effects of aspirin and clopidogrel in a randomized cross-over study in 96 healthy volunteers. J Thromb Haemost 4: 813–819.

7. Cambria-Kiely JA, Gandhi PJ (2002) Aspirin resistance and genetic polymorphisms. J Thromb Thrombolysis 14: 51–58.

8. Buchanan MR, Verma S (2006) Biological basis and clinical implications

of acetylsalicylic acid resistance. The Canadian journal of cardiology 22:

149

9. Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, Buchanan MR (2008) Aspirin

‘‘resistance’’ and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and metaanalysis. BMJ 336: 195–198.

10. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy

for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients.

BMJ 324: 71–86.

11. Kuliczkowski W, Witkowski A, Polonski L, Watala C, Filipiak K, et al. (2009)

Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position

paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the

Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed

by the Working Group on n Thrombosis of the European Society of Cardiology.

Eur Heart J 30: 426–435

12. Niu W, Qi Y, Wu Z, Liu Y, Zhu D, et al. (2012) A meta-analysis of receptor for

advanced glycation end products gene: four well-evaluated polymorphisms with

diabetes mellitus. Mol Cell Endocrinol 358: 9–17.

13. Nissen SE (2012) Cox-2 inhibitors and cardiovascular disease: considerable heat,

but not much light. Eur Heart J 33: 2631–2633.

14. Cannon CP, Cannon PJ (2012) Physiology. COX-2 inhibitors and cardiovascular risk. Science 336: 1386–1387.