Микробиом и рак груди

Рак груди остается самой распространенной формой рака. Среди женщин только на рак груди приходится почти 30% всех диагнозов рака, при этом ожидается 267000 новых случаев и около 41000 предполагаемых случаев. Хотя уровень смертности неуклонно снижался за последние два десятилетия благодаря достижениям в области диагностики и лечения, этиология большинства случаев рака груди остается неизвестной. Учитывая акцент на составе микробиоты и ее поддерживающей роли при заболеваниях человека в последние годы, возникает вопрос, каким образом отдельный микробиом человека, который содержит такое же количество бактериальных клеток, как и клетки в организме человека, 3 × 10 13 клеток, может повлиять на риск рака груди и последующий ответ на терапию.

Хотя существуют хорошо изученные генетические факторы риска (например, мутации BRCA1 / 2) и факторы риска окружающей среды (например, малоподвижный образ жизни, ожирение, алкоголь и заместительная гормональная терапия) рака груди, большинство спорадических случаев встречается у женщин среднего риска. Это предполагает возможность других неопределенных факторов риска. Микроокружение рака, состоящее из опухолевых клеток, стромальных и иммунных клеток в среде цитокинов и внеклеточных белков, характеризуется состоянием хронического воспаления и повышенными иммунными ответами. Исследования показывают, что иммунная система исследует растущие трансформированные клетки и играет ключевую роль в профилактике рака, а также в иммуноредактировании опухолей. Учитывая роль микробного дисбиоза в хроническом воспалении, процессах канцерогенеза, опосредованных воспалением, и уклонении от иммунитета, неудивительно, что определенные микробысвязаны с развитием определенных видов рака. О таких взаимосвязях сообщалось с ролью H. pylori при раке желудка и Fusobacterium при колоректальном раке. Однако относительно мало известно о связи между микробиомом и раком груди.

Дисбактериоз и микробиом желудочно-кишечного тракта

Микробная среда в организме человека играет важную роль в поддержании здоровья, взаимодействуя с усвоением питательных веществ, иммунной системой и различными метаболическими процессами. В симбиотическом состоянии взаимодействия хозяин-микроб противодействуют вторжению патогенов и предотвращают онкогенез. Однако нарушения в составе микробиоты могут сместить гомеостаз в сторону дисбактериоза. Такой дисбаланс в местной микробной среде может модулировать иммунные ответы хозяина и воспаление, способствуя патогенезу и прогрессированию заболевания.

Помимо адаптивного характера микробиома, несколько исследований продемонстрировали, что микробиом кишечника пациентов с раком груди изменен по сравнению с таковым у здоровых людей из контрольной группы. Растущее количество доказательств также предполагает участие микробиомной среды в метаболизме эстрогена, что имеет сильную корреляцию с развитием рака груди. Одно исследование показало, что пациенты, получавшие ампициллин, увеличивали фекальную экскрецию конъюгированных эстрогенов, подчеркивая активное участие кишечной микробиоты в метаболизме эстрогенов. Это говорит о том, что кишечные микробы могут участвовать в метаболизме эстрогена, таким образом, изменение микробиома может иметь некоторое влияние на патогенез рака груди. Кроме того, половые гормоны также могут влиять на состав микробиома кишечника.

Одно исследование случай – контроль показало, что фекальная микробиота пациентов с раком молочной железы в постменопаузе имела меньшее разнообразие и в целом различный состав по сравнению с подобранной контрольной группой. В другом исследовании сообщалось об аналогичных результатах обогащения Methylobacterium radiotolerans в ткани опухоли молочной железы по сравнению с Sphingomonas yanoikuyae в подобранных здоровых тканях. Важно отметить, что количественная оценка общей бактериальной нагрузки ДНК продемонстрировала обратную корреляцию между бактериальной нагрузкой и стадией рака груди. Пациенты со стадией 1 содержали наибольшее количество копий бактериальной ДНК по сравнению с пациентами со стадией 2 и 3. Это несоответствие в бактериальной нагрузке было также связано со снижением экспрессии генов антибактериального ответа у пациентов с поздней стадией рака груди. Эти данные предполагают, что дисбиоз может играть роль в онкогенезе рака молочной железы, когда уменьшение или изменение бактериального состава может привести к нарушению функционирования иммунной системы, которое способствует развитию опухоли. Кроме того, эти данные свидетельствуют о том, что бактериальная нагрузка может служить биомаркером для диагностики и определения стадии, что требует дальнейших исследований.

Микробиом ткани груди и кожи

Ткани груди и молоко, которые когда-то считались стерильными, теперь, как известно, содержат разнообразное и уникальное микробное сообщество. Исследование, сравнивающее микробный состав аспиратной жидкости из сосков у женщин с раком груди в анамнезе по сравнению с нормальной контрольной группой, продемонстрировало относительно более высокую заболеваемость родом Alistipes и более низкую заболеваемость родом из семейства Sphingomonadaceae. Другие исследования демонстрируют, что микробиом мазков с кожи груди и ткани груди пациентов с раком груди по сравнению с контрольными показателями здоровья обогащен определенными микробами, включая Fusobacterium, Atopobium, Gluconacetobacter, Hydrogenophaga, Bacillus, Enterobacteriaceae, Staphylococcus, Comamonadaceae и Bacteroidetes.

Незлокачественные заболевания груди

Большинство исследований микробиома и его влияния на заболевания груди сосредоточены на понимании связи с инвазивным раком; однако незлокачественные заболевания груди очень распространены и могут отрицательно сказаться на качестве жизни, включая повышение риска рака. К таким незлокачественным заболеваниям молочной железы относятся атипичная протоковая гиперплазия (ADH), протоковая карцинома in situ (DCIS) и мастит / абсцессы груди. В то время как определенные организмы, в первую очередь S. aureus, долгое время считались причиной маститиса, недавнее исследование показало, что молоко от пациентов с маститом демонстрирует нарушения микробиоты, включая более низкое микробное разнообразие с увеличением количества условно-патогенных микроорганизмов и уменьшением количества комменсальных организмов. ADH и DCIS, характеризующиеся аномальным ростом опухолевых клеток и, возможно, связанные с инвазивным раком груди или ведущие к нему, имеют некоторые известные факторы риска, но их этиология в значительной степени неизвестна. Учитывая данные, свидетельствующие о том, что микробные различия в других тканях могут быть связаны с неопластическим незлокачественным ростом, возникает вопрос, могут ли микробиомы молочной железы и кишечника влиять на незлокачественные заболевания молочной железы, такие как ADH и DCIS.Химиотерапия

Все больше данных указывает на то, что микробный состав кишечника влияет на эффективность химиотерапии, модулируя транслокацию, метаболизм и иммунный ответ на такие препараты. Возможно, что местный микробиом в груди может играть особую роль в модулировании химиотерапевтической эффективности в дополнение к известной роли микробиома кишечника в модулировании эффективности определенных химиотерапевтических средств.

Было показано, что антибиотики разрушают микробиоту, что приводит к снижению ответа на химиотерапию на основе платины, а также на иммунотерапию. Это исследование предполагает, что неповрежденный микробиом необходим для оптимального ответа на противораковую терапию. Другие исследования пришли к аналогичным выводам относительно важности микробиома кишечника в определении ответа на лекарство.

Активные клинические испытания

Новые активные клинические испытания изучают влияние микробиома на рак груди различными способами. Одно конкретное исследование посвящено изучению того, как пробиотики могут повысить способность иммунной системы распознавать раковые клетки у пациентов с раком груди. Это конкретное исследование измеряет количество цитотоксических Т-клеток в опухоли после 4 недель лечения пробиотиками. Другое исследование проверяет гипотезу о том, что доминирование определенных организмов микробиома связано с полным патологическим ответом у пациентов с раком груди, получающих неоадъювантную химиотерапию. Третье исследование посвящено изучению того, играет ли микробиом кишечника роль в борьбе с раком, влияя на эффективность иммунных клеток.

Иммунотерапия.

Все больше данных свидетельствует об участии кишечной микробиоты в степени клинического ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек. Результаты одного исследования указывают на потенциальную роль видов Bacteroides, особенно B. thetaiotaomicron и B. fragilis, в повышении терапевтической эффективности ингибитора иммунных контрольных точек, антител против CTLA-4. Точно так же пациенты с меланомой, отнесенные к категории отвечающих на лечение анти-PD-1, демонстрируют более разнообразные образцы фекального микробиома с обогащением бактериями Ruminococcaceae. Что еще более важно, пациенты с большим разнообразием фекального микробиома имели значительно более длительную выживаемость без прогрессирования по сравнению с пациентами с низким или умеренным разнообразием микробиоты. Микробиота респондентов иммунотерапии может активировать иммунный ответ за счет усиления презентации антигена или увеличения набора Т-клеток в локальной среде опухоли. Дополнительные исследования показали, что некоторые виды бактерий, включая Bifidobacterium и Akkermansia muciniphila, коррелируют с усилением терапевтического ответа против PD-L1. Несмотря на то, что на сегодняшний день нет исследований, описывающих влияние состава микробиома на терапевтический ответ при раке молочной железы, вышеуказанные результаты показывают, что микробиом человека может быть использован для обеспечения целенаправленного, ориентированного на пациента лечения. Кроме того, манипуляции с микробной экосистемой могут предоставить средства для преодоления устойчивости к определенным иммунотерапевтическим средствам против рака груди.

Заключение.

Учитывая огромное количество потенциальных связей между микробиомом и различными заболеваниями груди, как доброкачественными, так и злокачественными, мы стремимся лучше понять микробиом в контексте патогенеза и лечения заболеваний груди. Микробиом может влиять на лекарственную чувствительность к системной химио- и гормональной терапии и может модулировать иммунную систему в отношении ответа и побочных эффектов, связанных с лучевой терапией и иммунотерапией.