Искусственная вентиляция легких при интенсивной терапии в течение 48 ч и более связана с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), который может присутствовать в момент введения ИВЛ или развиваться впоследствии, преимущественно в течение первых 5 дней. Выжившие после длительной искусственной вентиляции легких и ОРДС подвергаются риску значительного нарушения физических функций, которое может сохраняться в течение многих лет. Ранним патогенетическим механизмом повреждения легких у механически вентилируемых тяжелобольных является индуцированное воспалением отложение легочного фибрина, приводящее к тромбозу микроциркуляторного русла и образованию гиалиновой мембраны в альвеолах. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы определить, будет ли распыленный гепарин, который нацелен на отложение фибрина, ограничивать повреждение легких и тем самым ускорять восстановление физических функций у пациентов с ОРДС или с риском их развития.

Кубенский Глеб Евгеньевич
Кубенский Глеб Евгеньевич
заведующий отделением - врач-анестезиолог-реаниматолог,...

Искусственная вентиляция легких при интенсивной терапии в течение 48 ч и более связана с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), который может присутствовать в момент введения ИВЛ или развиваться впоследствии, преимущественно в течение первых 5 дней. Выжившие после длительной искусственной вентиляции легких и ОРДС подвергаются риску значительного нарушения физических функций, которое может сохраняться в течение многих лет. Ранним патогенетическим механизмом повреждения легких у механически вентилируемых тяжелобольных является индуцированное воспалением отложение легочного фибрина, приводящее к тромбозу микроциркуляторного русла и образованию гиалиновой мембраны в альвеолах. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы определить, будет ли распыленный гепарин, который нацелен на отложение фибрина, ограничивать повреждение легких и тем самым ускорять восстановление физических функций у пациентов с ОРДС или с риском их развития.

Методы

Исследование Can Heparin Administration Reduce Lung Injury (CHARLI) было инициированным исследователем многоцентровым двойным слепым рандомизированным исследованием фазы 3 в девяти больницах Австралии. Были набраны взрослые пациенты интенсивной терапии на инвазивной вентиляции легких с нарушением оксигенации, определяемой соотношением PaO2/FiO2 менее 300, и с ожиданием инвазивной вентиляции легких после следующего календарного дня. Ключевыми критериями исключения были аллергия на гепарин, легочное кровотечение и количество тромбоцитов менее 50 Х 109 Пациенты были рандомизированы 1:1, со стратификацией  либо к нефракционированному гепарину натрия 25 000 МЕ в 5 мл, либо к идентичному плацебо (хлорид натрия 0·9% 5 мл), вводимому с помощью вибрирующего сетчатого мембранного небулайзера каждые 6 ч до 10-го дня при инвазивной вентиляции. Пациенты, клиницисты и исследователи не были информированы для распределения лечения. Первичным результатом был Краткий опросник здоровья 36 Баллов физической функции (из 100) выживших на 60-й день. Предварительно определенные вторичные исходы, которые являются исследовательскими, включали развитие ОРДС к 5-му дню среди пациентов группы риска, ухудшение оценки повреждения легких Мюррея (MLIS) к 5-му дню, смертность на 60-й день, оценка состояния выживших на 60-й день и серьезные неблагоприятные события.

Полученные данные

В период с 4 сентября 2012 года по 23 августа 2018 года было рандомизировано 256 пациентов. Окончательное решение было принято 25 февраля 2019 года. Были исключены  три пациента, которые отозвали свое согласие, и один участник, который не получил вмешательства. Из 252 пациентов, включенных в анализ данных, средний возраст составил 58 лет (SD 15), 157 (62%) были мужчинами и 118 (47%) имели ОРДС. 128 (51%) пациентов были отнесены к группе гепарина и 124 (49%) к группе плацебо, все из которых получили назначенное им вмешательство. По сравнению с плацебо-группой, в  группе гепарина было меньше случаев ОРДС,  развившихся на 5-й день среди пациентов группы риска (девять [15%] из 62 пациентов против 21 [30%] 71 пациента; отношение рисков 0·46 [95% Ди 0·22 к 0·98]; р=0·0431), реже ухудшение  MLIS по 5-й день (разница -0·14 [-0·26 до -0·02]; Р=0·0215), сопоставимая  60 дневная летальность (23 [18%] из 127 пациентов против 18 [15%] из 123 пациентов. Аналогичное количество серьезных нежелательных явлений произошло в каждой группе (семь [5%] из 128 пациентов в группе гепарина против трех [2%] из 124 пациентов в группе плацебо;  среди которые были преходящее повышение давления в дыхательных путях во время ингаляции (n=3 в группе гепарина), крупное внелегочное кровотечение (n=2 в каждой группе), кровохарканье (n=1 в группе гепарина), кровотечение в месте трахеотомии (n=1 в группе гепарина) и гипоксемия во время ингаляции (n=1 в группе плацебо).

Обсуждение

Насколько нам известно, это первое многоцентровое исследование, в котором была проверена эффективность небулизированного гепарина для уменьшения повреждения легких и тем самым улучшения восстановления физических функций у механически вентилируемых тяжелобольных пациентов с ОРДС или с риском их развития. Вмешательство проводилось в дополнение к обычному лечению, включавшему внутривенное и подкожное введение гепарина, и хорошо переносилось. Оценка физической функции SF-36 выживших на 60-й день, основной конечной точке, не улучшилась больше в группе гепарина, чем в группе плацебо. И наоборот, анализ других исходов показал, что в группе гепарина было меньше случаев развития ОРДС среди пациентов группы риска, меньшее ухудшение MLIS и более быстрое выздоровление, причем больше выживших проживало дома на 60-й день, чем в группе плацебо, и все это соответствовало смягчению повреждения легких. Однако эти результаты не были скорректированы для множественных сравнений и должны рассматриваться как исследовательские.

Мы предположили, что распыленный гепарин ослабит прогрессирование повреждения легких и тем самым улучшит физическую функцию на 60-й день. Мы наблюдали незначительное 4·9-балльное увеличение среднего балла физической функции SF-36 выживших-меньше, чем гипотетическое 10—балльное увеличение-что указывает на то, что средняя функция в широком диапазоне физических нагрузок не улучшалась. Тем не менее, post-hoc анализ показал, что значительно меньшее количество пациентов в группе гепарина, чем в группе плацебо, имели очень низкий балл физической функции SF-36 ( Пациенты с очень плохими физическими функциями чаще нуждаются в длительной госпитализации и переводе в послеоперационное учреждение). То, что больше выживших в группе гепарина находились дома на 60-й день, чем в группе плацебо, согласуется с меньшим количеством в группе гепарина, регистрирующих очень низкий балл физической функции SF-36.

Мы нашли доказательства того, что эффект от лечения небулизированным гепарином может быть выше для тех, кто имеет более тяжелое повреждение легких в исходном состоянии. По сравнению с группой плацебо, в группе гепарина смягчение ухудшения MLIS было очевидно в точечных оценках пациентов с исходными ОРДС и среди тех, кто был подвержен риску развития ОРДС, но смягчение ухудшения было больше у пациентов с исходными ОРДС. Кроме того, наблюдалась гетерогенность влияния лечения на скорость отлучения от аппарата искусственной вентиляции легких с относительным преимуществом в группе гепарина для пациентов с исходным MLIS 2·25 и более. В исследование была включена, согласно критериям включения, относительно гетерогенная группа пациентов. Исходные значения MLIS колебались от 0·25 до 3·50. В будущем исследовании следует рассмотреть более однородную группу, основанную на тяжести повреждения легких, при установлении критериев приемлемости и при оценке потенциального эффекта лечения.

Наиболее вероятным механизмом, с помощью которого гепарин ограничивает вызванное воспалением повреждение легких, является умеренное отложение фибрина в легких, приводящее к уменьшению образования гиалиновой мембраны в альвеолах и уменьшению тромбоза в микроциркуляторном русле легких. Гиалиновая мембрана действует как физический барьер, который ограничивает диффузию газов и способствует альвеолярному коллапсу за счет ослабления поверхностно-активного вещества. Гистологические исследования при ОРДС показали, что степень тромбоза микрососудов легких коррелирует с тяжестью острого поражения легких.  Тромбоз микрососудов увеличивает мертвое пространство легких, и было показано, что увеличение мертвого пространства является независимым маркером смертности при ОРДС.  Также было обнаружено, что микрососудистый тромбоз вызывает повышенное сопротивление легочных сосудов, что может привести к правожелудочковой сердечной недостаточности. Эффект гепарина в ограничении прогрессирования ОРДС, наблюдаемый в этом исследовании, был преимущественно обусловлен меньшим количеством пациентов, у которых развивались двусторонние легочные инфильтраты, что позволяет предположить, что гепарин также может ограничивать прогрессирование отека легких.

 Особый интерес в настоящее время представляет спайковый белок SARS-CoV-2 и других ассоциированных коронавирусов, который, как было показано, связывается с рецепторами экспрессируемыми респираторными эпителиальными клетками, что приводит к клеточной инвазии. Гепарин также связывается с спайковым белком SARS-CoV-2, предотвращая клеточную адгезию и инвазию.  Кроме того, посмертные исследования и биопсии легких пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 и ОРДС показали наличие гиалиновых мембран в альвеолярных пространствах и обширных легочных микрососудистых тромбах, что позволяет предположить потенциальную роль небулизированного гепарина в лечении пневмонии COVID-19, которая в настоящее время находится в стадии клинических исследований.

 Распыленный гепарин умеренно повышал пиковую АЧТТ у пациентов, одновременно получавших внутривенный или подкожный нефракционированный гепарин, но не оказывал влияния на пиковую АЧТТ у других пациентов, почти все из которых получали внутривенный или подкожный низкомолекулярный гепарин. Три пациента, каждый с тяжелым ранее существовавшим бронхоспазмом и получивший гепарин, имели повышение давления в дыхательных путях во время распыления. Мы предполагаем, что гепарин, накапливаясь на просветной поверхности терминальных бронхиол, может временно повышать сопротивление воздушному потоку. Главной проблемой безопасности в начале исследования было кровотечение. Обнадеживает тот факт, что кровохарканье было зафиксировано всего в одном случае. Этот случай, имевший место в группе гепарина, был воспринят исследователем участка как имеющий медицинское значение, но не был связан с клиническим ухудшением. Эти группы имели сходные требования к переливанию крови, и не было никакой разницы в количестве сообщений о крупных внелегочных кровотечениях.

Сильные стороны исследования CHARLI включают двойную слепую конструкцию и предварительные испытания, проведенные для установления дозы и метода небулизации.

 В заключение исследование CHARLI показало, что небулайзер-терапия гепарином по сравнению с плацебо у пациентов с инвазивной вентиляцией легких с нарушением оксигенации и ожиданием инвазивной вентиляции легких после следующего календарного дня не улучшала физическую функцию SF-36 у выживших на 60-й день. Небулизированный гепарин хорошо переносился, и вторичные исходы соответствовали уменьшению повреждения легких, включая меньшее количество случаев ОРДС  среди пациентов группы риска, меньшее ухудшение состояния MLIS и более быстрое выздоровление, причем большее количество выживших проживало дома на 60-й день.

16 июля 2021 г.

Источник: «Nebulised heparin for patients with or at risk of acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial» Barry Dixon, PhD, Roger J Smith, MPH, Duncan J Campbell, PhD, John L Moran, MD, Gordon S Doig, PhD, Thomas Rechnitzer, MBBS, et al. THE LANCET Respiratory Medicine Published:January 22, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30470-7

Подписывайтесь на наш Telegram канал!
Ещё статьи из категории «Наука и технологии»
Таксономический дисбиоз микробиоты и сывороточные биомаркеры как отражение тяжести поражения центральной нервной системы
Таксономический дисбиоз микробиоты и сывороточные биомаркеры как отражение...
Врач-невролог неврологического отделения в числе авторов статьи, опубликованной ◦в журнале Вестник Российского государственного медицинского университета,...
Результаты исследования VENUS показывают эффективность новой техники выполнения РЧА при фибрилляции предсердий
Результаты исследования VENUS показывают эффективность новой техники выполнения...
Результаты были впервые представлены в марте 2020 на виртуальной научной сессии Американского колледжа кардиологии и опубликованы 27 октября 2020 года...
Результаты исследования ULTIMATE рекомендуют более частое использование ВСУЗИ при чрескожных коронарных вмешательствах
Результаты исследования ULTIMATE рекомендуют более частое использование...
Результаты ULTIMATE были доложены на международном онлайн-конгрессе по интервенционной кардиологии и ангиологии TCT-2020 (октябрь 2020)
Исследование EXPLORER подтверждает эффективность нового препарата для лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП)
Исследование EXPLORER подтверждает эффективность нового препарата для лечения...
Препарат мавакамтен, нацеленный на молекулярные реакции, лежащие в основе обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), может улучшить как симптомы,...