Ингаляции гепарина у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом или с риском его развития: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3

Искусственная вентиляция легких при интенсивной терапии в течение 48 ч и более связана с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), который может присутствовать в момент введения ИВЛ или развиваться впоследствии, преимущественно в течение первых 5 дней. Выжившие после длительной искусственной вентиляции легких и ОРДС подвергаются риску значительного нарушения физических функций, которое может сохраняться в течение многих лет. Ранним патогенетическим механизмом повреждения легких у механически вентилируемых тяжелобольных является индуцированное воспалением отложение легочного фибрина, приводящее к тромбозу микроциркуляторного русла и образованию гиалиновой мембраны в альвеолах. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы определить, будет ли распыленный гепарин, который нацелен на отложение фибрина, ограничивать повреждение легких и тем самым ускорять восстановление физических функций у пациентов с ОРДС или с риском их развития.

Методы

Исследование Can Heparin Administration Reduce Lung Injury (CHARLI) было инициированным исследователем многоцентровым двойным слепым рандомизированным исследованием фазы 3 в девяти больницах Австралии. Были набраны взрослые пациенты интенсивной терапии на инвазивной вентиляции легких с нарушением оксигенации, определяемой соотношением PaO2/FiO2 менее 300, и с ожиданием инвазивной вентиляции легких после следующего календарного дня. Ключевыми критериями исключения были аллергия на гепарин, легочное кровотечение и количество тромбоцитов менее 50 Х 109 Пациенты были рандомизированы 1:1, со стратификацией  либо к нефракционированному гепарину натрия 25 000 МЕ в 5 мл, либо к идентичному плацебо (хлорид натрия 0·9% 5 мл), вводимому с помощью вибрирующего сетчатого мембранного небулайзера каждые 6 ч до 10-го дня при инвазивной вентиляции. Пациенты, клиницисты и исследователи не были информированы для распределения лечения. Первичным результатом был Краткий опросник здоровья 36 Баллов физической функции (из 100) выживших на 60-й день. Предварительно определенные вторичные исходы, которые являются исследовательскими, включали развитие ОРДС к 5-му дню среди пациентов группы риска, ухудшение оценки повреждения легких Мюррея (MLIS) к 5-му дню, смертность на 60-й день, оценка состояния выживших на 60-й день и серьезные неблагоприятные события.

Полученные данные

В период с 4 сентября 2012 года по 23 августа 2018 года было рандомизировано 256 пациентов. Окончательное решение было принято 25 февраля 2019 года. Были исключены  три пациента, которые отозвали свое согласие, и один участник, который не получил вмешательства. Из 252 пациентов, включенных в анализ данных, средний возраст составил 58 лет (SD 15), 157 (62%) были мужчинами и 118 (47%) имели ОРДС. 128 (51%) пациентов были отнесены к группе гепарина и 124 (49%) к группе плацебо, все из которых получили назначенное им вмешательство. По сравнению с плацебо-группой, в  группе гепарина было меньше случаев ОРДС,  развившихся на 5-й день среди пациентов группы риска (девять [15%] из 62 пациентов против 21 [30%] 71 пациента; отношение рисков 0·46 [95% Ди 0·22 к 0·98]; р=0·0431), реже ухудшение  MLIS по 5-й день (разница -0·14 [-0·26 до -0·02]; Р=0·0215), сопоставимая  60 дневная летальность (23 [18%] из 127 пациентов против 18 [15%] из 123 пациентов. Аналогичное количество серьезных нежелательных явлений произошло в каждой группе (семь [5%] из 128 пациентов в группе гепарина против трех [2%] из 124 пациентов в группе плацебо;  среди которые были преходящее повышение давления в дыхательных путях во время ингаляции (n=3 в группе гепарина), крупное внелегочное кровотечение (n=2 в каждой группе), кровохарканье (n=1 в группе гепарина), кровотечение в месте трахеотомии (n=1 в группе гепарина) и гипоксемия во время ингаляции (n=1 в группе плацебо).

Обсуждение

Насколько нам известно, это первое многоцентровое исследование, в котором была проверена эффективность небулизированного гепарина для уменьшения повреждения легких и тем самым улучшения восстановления физических функций у механически вентилируемых тяжелобольных пациентов с ОРДС или с риском их развития. Вмешательство проводилось в дополнение к обычному лечению, включавшему внутривенное и подкожное введение гепарина, и хорошо переносилось. Оценка физической функции SF-36 выживших на 60-й день, основной конечной точке, не улучшилась больше в группе гепарина, чем в группе плацебо. И наоборот, анализ других исходов показал, что в группе гепарина было меньше случаев развития ОРДС среди пациентов группы риска, меньшее ухудшение MLIS и более быстрое выздоровление, причем больше выживших проживало дома на 60-й день, чем в группе плацебо, и все это соответствовало смягчению повреждения легких. Однако эти результаты не были скорректированы для множественных сравнений и должны рассматриваться как исследовательские.

Мы предположили, что распыленный гепарин ослабит прогрессирование повреждения легких и тем самым улучшит физическую функцию на 60-й день. Мы наблюдали незначительное 4·9-балльное увеличение среднего балла физической функции SF-36 выживших-меньше, чем гипотетическое 10—балльное увеличение-что указывает на то, что средняя функция в широком диапазоне физических нагрузок не улучшалась. Тем не менее, post-hoc анализ показал, что значительно меньшее количество пациентов в группе гепарина, чем в группе плацебо, имели очень низкий балл физической функции SF-36 ( Пациенты с очень плохими физическими функциями чаще нуждаются в длительной госпитализации и переводе в послеоперационное учреждение). То, что больше выживших в группе гепарина находились дома на 60-й день, чем в группе плацебо, согласуется с меньшим количеством в группе гепарина, регистрирующих очень низкий балл физической функции SF-36.

Мы нашли доказательства того, что эффект от лечения небулизированным гепарином может быть выше для тех, кто имеет более тяжелое повреждение легких в исходном состоянии. По сравнению с группой плацебо, в группе гепарина смягчение ухудшения MLIS было очевидно в точечных оценках пациентов с исходными ОРДС и среди тех, кто был подвержен риску развития ОРДС, но смягчение ухудшения было больше у пациентов с исходными ОРДС. Кроме того, наблюдалась гетерогенность влияния лечения на скорость отлучения от аппарата искусственной вентиляции легких с относительным преимуществом в группе гепарина для пациентов с исходным MLIS 2·25 и более. В исследование была включена, согласно критериям включения, относительно гетерогенная группа пациентов. Исходные значения MLIS колебались от 0·25 до 3·50. В будущем исследовании следует рассмотреть более однородную группу, основанную на тяжести повреждения легких, при установлении критериев приемлемости и при оценке потенциального эффекта лечения.

Наиболее вероятным механизмом, с помощью которого гепарин ограничивает вызванное воспалением повреждение легких, является умеренное отложение фибрина в легких, приводящее к уменьшению образования гиалиновой мембраны в альвеолах и уменьшению тромбоза в микроциркуляторном русле легких. Гиалиновая мембрана действует как физический барьер, который ограничивает диффузию газов и способствует альвеолярному коллапсу за счет ослабления поверхностно-активного вещества. Гистологические исследования при ОРДС показали, что степень тромбоза микрососудов легких коррелирует с тяжестью острого поражения легких.  Тромбоз микрососудов увеличивает мертвое пространство легких, и было показано, что увеличение мертвого пространства является независимым маркером смертности при ОРДС.  Также было обнаружено, что микрососудистый тромбоз вызывает повышенное сопротивление легочных сосудов, что может привести к правожелудочковой сердечной недостаточности. Эффект гепарина в ограничении прогрессирования ОРДС, наблюдаемый в этом исследовании, был преимущественно обусловлен меньшим количеством пациентов, у которых развивались двусторонние легочные инфильтраты, что позволяет предположить, что гепарин также может ограничивать прогрессирование отека легких.

 Особый интерес в настоящее время представляет спайковый белок SARS-CoV-2 и других ассоциированных коронавирусов, который, как было показано, связывается с рецепторами экспрессируемыми респираторными эпителиальными клетками, что приводит к клеточной инвазии. Гепарин также связывается с спайковым белком SARS-CoV-2, предотвращая клеточную адгезию и инвазию.  Кроме того, посмертные исследования и биопсии легких пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 и ОРДС показали наличие гиалиновых мембран в альвеолярных пространствах и обширных легочных микрососудистых тромбах, что позволяет предположить потенциальную роль небулизированного гепарина в лечении пневмонии COVID-19, которая в настоящее время находится в стадии клинических исследований.

 Распыленный гепарин умеренно повышал пиковую АЧТТ у пациентов, одновременно получавших внутривенный или подкожный нефракционированный гепарин, но не оказывал влияния на пиковую АЧТТ у других пациентов, почти все из которых получали внутривенный или подкожный низкомолекулярный гепарин. Три пациента, каждый с тяжелым ранее существовавшим бронхоспазмом и получивший гепарин, имели повышение давления в дыхательных путях во время распыления. Мы предполагаем, что гепарин, накапливаясь на просветной поверхности терминальных бронхиол, может временно повышать сопротивление воздушному потоку. Главной проблемой безопасности в начале исследования было кровотечение. Обнадеживает тот факт, что кровохарканье было зафиксировано всего в одном случае. Этот случай, имевший место в группе гепарина, был воспринят исследователем участка как имеющий медицинское значение, но не был связан с клиническим ухудшением. Эти группы имели сходные требования к переливанию крови, и не было никакой разницы в количестве сообщений о крупных внелегочных кровотечениях.

Сильные стороны исследования CHARLI включают двойную слепую конструкцию и предварительные испытания, проведенные для установления дозы и метода небулизации.

 В заключение исследование CHARLI показало, что небулайзер-терапия гепарином по сравнению с плацебо у пациентов с инвазивной вентиляцией легких с нарушением оксигенации и ожиданием инвазивной вентиляции легких после следующего календарного дня не улучшала физическую функцию SF-36 у выживших на 60-й день. Небулизированный гепарин хорошо переносился, и вторичные исходы соответствовали уменьшению повреждения легких, включая меньшее количество случаев ОРДС  среди пациентов группы риска, меньшее ухудшение состояния MLIS и более быстрое выздоровление, причем большее количество выживших проживало дома на 60-й день.