Ингаляционный будесонид в лечении раннего COVID-19 (STOIC): фаза 2, открытое рандомизированное контролируемое исследование

Наука и технологии

Раннее введение ингаляционного будесонида снижало вероятность необходимости срочной медицинской помощи и сокращало время на восстановление после раннего COVID-19

Это открытое рандомизированное контролируемое исследование 2-й фазы (Стероиды в COVID-19; STOIC) ингаляционного будесонида по сравнению с обычным лечением у взрослых в течение 7 дней после появления легких симптомов COVID-19. Исследование выполнено в общине в Оксфордшире, Великобритания. Участники были случайным образом распределены на ингаляционный будсонид или обычный уход, стратифицированный по возрасту (≤40 лет или >40 лет), полу (мужчина или женщина) и количеству сопутствующих заболеваний (≤1 и ≥2). Рандомизация проводилась с использованием генерации случайных последовательностей в блочной рандомизации в соотношении 1:1. Сухой порошок будесонида доставляли с помощью турбогалера в дозе 400 мкг на приведение в действие. Участникам предлагалось делать по две ингаляции два раза в день до разрешения симптомов. Первичной конечной точкой было оказание неотложной помощи, связанное с COVID-19, включая оценку отделения неотложной помощи или госпитализацию, проанализированную как для групп населения по протоколу, так и для групп с намерением лечить (ITT). Вторичными исходами были самоотчетное клиническое выздоровление (разрешение симптомов), вирусные симптомы, измеренные с помощью опросника Common Cold Questionnaire (CCQ) и опросника исходов пациентов с гриппом (FLUPro), температура тела, насыщение крови кислородом и вирусная нагрузка SARS-CoV-2.

Полученные данные

С 16 июля по 9 декабря 2020 года было набрано и оценено на соответствие требованиям 167 участников. 21 из них не соответствовал критериям отбора и был исключен. 146 участников были рандомизированы—73 на обычный уход и 73 на будесонид. Для популяции по протоколу (n=139) первичный исход произошел у десяти (14%) из 70 участников в группе обычного ухода и одного (1%) из 69 участников в группе будесонида . Клиническое выздоровление было на 1 день короче в группе будесонида по сравнению с обычной группой лечения. Средняя доля дней с лихорадкой в первые 14 дней была ниже в группе будесонида (2%, SD 6), чем в группе обычного ухода (8%, SD 18; тест Уилкоксона р=0·051), а доля участников с лихорадкой не менее 1 дня была ниже в группе будесонида по сравнению с группой обычного ухода. По мере необходимости жаропонижающие препараты требовались в течение меньшего количества дней в группе будесонида по сравнению с обычной группой ухода (27% [IQR 0-50] vs 50% [15-71]; р=0·025) Меньшее количество участников, случайно назначенных будесониду, имели стойкие симптомы на 14-й и 28-й дни по сравнению с участниками, получавшими обычную помощь. Среднее изменение общего балла CCQ и FLUPro в течение 14 дней было значительно лучше в группе будесонида по сравнению с обычной группой ухода (средняя разница CCQ -0·12, 95% ДИ -0·21 до -0·02 [р=0·016]; средняя разница FLUPro -0·10, 95% ДИ -0·21 до -0·00 [р=0·044]). Насыщение крови кислородом и нагрузка SARS-CoV-2, измеренные по порогу цикла, не отличались между группами. Будесонид был безопасен, и только пять (7%) участников сообщили о самоограничивающих побочных явлениях.

Введение

Пандемия COVID-19 является самой серьезной пандемией за последние более чем 100 лет с существенной смертностью и заболеваемостью во всем мире. Кроме возраста, ожирения и пола, нет достоверных предикторов, кто будет нуждаться в стационарной помощи среди пациентов с COVID-19. Начало заболевания COVID-19 обычно протекает в легкой форме, что дает потенциальное окно для вмешательства до развития тяжелой болезни. На сегодняшний день большинство исследований сосредоточено на исследовании и лечении пациентов, поступивших в больницу с тяжелой формой COVID-19. Однако существует мало сведений  о терапевтических мишенях в раннем COVID-19 для предотвращения прогрессирования и клинического ухудшения, хотя такие мишени, как моноклональные антитела, изучаются.

В ранних отчетах из Китая, Италии и США среди пациентов с COVID-19, поступивших в стационар, пациенты с астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) были очень мало представлены. Мы предположили, что это ограничение  может быть связано с широким использованием ингаляционных глюкокортикоидов у этих пациентов. Кроме того, основным показанием к применению ингаляционных глюкокортикоидов у пациентов с астмой и ХОБЛ является уменьшение обострений, которые часто признаются вирусными. Исследования In vitro показали, что ингаляционные глюкокортикоиды снижают репликацию SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках дыхательных путей, в дополнение к пониженной регуляции экспрессии генов ACE2 и TMPRSS2, которые имеют решающее значение для проникновения вирусных клеток.

Здесь мы представляем анализ стероидов в исследовании COVID-19 (STOIC), фазы 2, предназначенном для оценки эффективности широко используемого ингаляционного глюкокортикоида будесонида у пациентов с ранним COVID-19. Мы изучили влияние ингаляционного будесонида на вероятность оказания неотложной помощи или госпитализации, клиническое выздоровление и параметры физиологии, такие как температура и оксигенация. Мы также оценили влияние ингаляционного будесонида на вирусную нагрузку SARS-CoV-2.

Методы

 Дизайн исследования и участники

STOIC-это рандомизированное, открытое, параллельное групповое клиническое исследование фазы 2, проведенное в Оксфордшире, Великобритания. Исследование было одобрено Лондонским комитетом по этике исследований Фулхэма (20/HRA/2531) и Национальным управлением медицинских исследований. Протокол доступен в Интернете.

Взрослые в возрасте старше 18 лет с симптомами COVID-19 (новый приступ кашля и лихорадки или аносмии или того и другого) в течение 7 дней были включены  в исследование. Участники были исключены, если они недавно (в течение 7 дней) принимали ингаляционные или системные глюкокортикоиды или если у них была известная аллергия или противопоказания к ингаляционному будесониду.

 Рандомизация

Участники были случайным образом распределены на обычный уход или будесонид, стратифицированные по возрасту участников (≤40 лет или >40 лет), полу и количеству сопутствующих заболеваний (≤1 или ≥2). Последовательность рандомизации создавалась с помощью функции генерации случайных чисел, а распределение по каждой группе осуществлялось путем блочной рандомизации в соотношении 1:1.

 Методы

Участники, которые соответствовали критериям включения, были рандомизированы для обычного ухода или вмешательства с помощью сухого порошкового ингалятора будесонида (Pulmicort Turbuhaler, AstraZeneca, Гетеборг, Швеция) в дозе 400 мкг на одно включение (две ингаляции дважды в день; общая доза 1600 мкг). Стандартная помощь была поддерживающая терапия, при этом Национальная служба здравоохранения (NHS) советовала пациентам с симптомами COVID-19 принимать антипиретики для симптомов лихорадки (продукты, содержащие парацетамол или нестероидные противовоспалительные средства, такие как аспирин и ибупрофен) и препараты для снижения кашля.

Участники были осмотрены дома при рандомизации (день 0), день 7 и день 14 обученной медсестрой по респираторным исследованиям для получения письменного информированного согласия, предоставления ингаляторов и сбора (самостоятельного) мазков из носоглотки для проведения ОТ-ПЦР-тестирования SARS-CoV-2.

Каждый участник получил бумажный дневник симптомов, калиброванный пульсоксиметр и термометр для ежедневного домашнего контроля. Со всеми участниками ежедневно связывались по телефону для регистрации насыщения кислородом и температуры, а также для оценки группой исследования любых неблагоприятных событий. Участников, назначенных будесониду, просили прекратить прием ингалятора, когда они почувствовали, что восстановились (самоотчетное восстановление симптомов) или если они достигли первичного результата; все участники прекратили ежедневный мониторинг (включая ежедневные телефонные звонки), когда симптомы исчезли (самоотчетное восстановление симптомов) или если был достигнут первичный результат. На 28-й день все участники исследования были осмотрены в испытательном центре и проведено тестирование сыворотки крови на антитела к SARS-CoV-2.

 Результаты

Первичный результат был определен как посещение неотложной помощи, связанной с COVID-19, включая оценку состояния отделения неотложной помощи или госпитализацию. Во время пандемии населению Великобритании было рекомендовано связаться с правительственной телефонной консультационной линией перед посещением отделения неотложной помощи, и были созданы специальные центры общей практики COVID-19 для пациентов, состояние которых ухудшалось дома, чтобы получить медицинскую помощь, включая перевод в больницу.

Вторичными исходами были клиническое выздоровление, определяемое временем самоотчета до разрешения симптомов; вирусные симптомы, измеряемые по опроснику общей простуды (CCQ)12 и результат, о котором сообщили больные гриппом (FLUPro)13 анкетирование; насыщение крови кислородом и температура тела; вирусная нагрузка ОРВИ-КОВ-2.

Результаты

С 16 июля по 9 декабря 2020 года было набрано и оценено на соответствие требованиям 167 участников. 21 из них не соответствовал критериям отбора и был исключен. 146 участников были рандомизированы—73 на обычный уход и 73 на будесонид. 139 участников были включены в анализ по протоколу, причем 70 участников были в группе будесонида и 69 участников-в группе обычного ухода. 146 участников были включены в анализ ИТТ, причем 73 участника входили в группу будесонида и 73 участника-в обычную группу ухода. Характеристики участников были схожи между исследуемыми группами. Инфекция SARS-CoV-2, измеренная методом ОТ-ПЦР, была выявлена у 137 (94%) участников. Серологическая конверсия была обнаружена в 67 (55%) из 122 образцов. Средняя продолжительность симптомов до рандомизации составила 3 дня (IQR 2-4). Медиана времени до разрешения симптомов составила 7 дней (5-11). Будесонид принимался в среднем в течение 7 дней (4-10).

Обсуждение

Мы показали, что ингаляционный глюкокортикоид -будесонид, назначаемый в течение короткого периода времени, может быть эффективным средством лечения раннего COVID-19 у взрослых. Этот эффект при относительном снижении клинического ухудшения на 91% эквивалентен эффективности, наблюдаемой после применения вакцин COVID-1914 и больше, чем сообщалось при любом лечении, применяемом у госпитализированных пациентов и пациентов с тяжелой формой COVID-19. Наше исследование показало 14% случаев неотложной медицинской помощи и согласуется с другими исследованиями на уровне общин. Наши результаты показывают, что первичные исходные события не были легкими событиями, несмотря на то, что они происходили у участников со средним возрастом 45 лет со спектром осложнений COVID-19 от ухудшения преморбидного состояния (диабетический кетоацидоз) до необходимости длительной респираторной поддержки. Хотя есть указание ориентироваться на население, подверженное риску тяжелых заболеваний, таких как пожилые и более ослабленные пациенты с инфекцией SARS-CoV-2, реальная ситуация показывает, что большинство населения, которое получит COVID-19, не являются старыми, и только 9% мирового населения старше 65 лет. Более того, было бы неэтично игнорировать симптомы и пропускать лечение для молодого человека, который имеет более низкий популяционный риск тяжелой формы COVID-19. В ходе исследования подход местного управления COVID-19 изменился на направление пациентов в центры COVID-19 в качестве замены посещения отделения неотложной помощи. Несмотря на это, мы могли видеть, что большинство первичных исходов требуют госпитальной оценки.

Широкие критерии включения делают данное исследование актуальным для систем здравоохранения во всем мире. Ингаляционный будесонид-это простое, безопасное, хорошо изученное, недорогое и широко доступное лечение. Число участников, необходимых для лечения, чтобы предотвратить увеличение использования ресурсов здравоохранения, составляет восемь человек, и в сочетании с коротким периодом лечения, необходимым для достижения пользы, делает это потенциально доступным и масштабируемым вмешательством для раннего COVID-19. Это особенно важно в странах с низким и средним уровнем дохода, где большинство одобренных в настоящее время методов лечения COVID-19 вряд ли когда-либо достигнет пациентов из-за различных систем здравоохранения. Например, хотя дексаметазон является широко доступным и недорогим лекарством, он эффективен в снижении смертности при тяжелом и интенсивном лечении COVID-19, и существует потенциал для мишеней моноклональных антител в раннем COVID-19, к сожалению, это не имеет значения в странах с ограниченной интенсивной терапией, больничным потенциалом или функционирующими системами здравоохранения. Кроме того, в странах с высоким уровнем дохода ингаляционный будесонид может работать в качестве дополнительного средства для снижения нагрузки на системы здравоохранения до тех пор, пока не будет достигнута широкая вакцинация против ТОРС-КОВ-2. Кроме того, на эффективность ингаляционного будесонида вряд ли повлияет какой-либо возникающий вариант SARS-CoV-2, который был источником беспокойства при внедрении вакцины.

Мы выбрали это лечебное вмешательство из-за неожиданного малого  числа наблюдения пациентов с астмой и ХОБЛ с тяжелой формой COVID-19. Этот вывод был сделан ранними госпитализированными когортами в Ухане,   это противоречило предыдущим респираторным вирусным пандемиям, таким как грипп H1N1. Общая терапия между этими заболеваниями легких-ингаляционные глюкокортикоиды, либо как моно -, двойной или тройной компонент. Кроме того, ингаляционные глюкокортикоиды входят в число наиболее часто назначаемых лекарств любого класса во всем мире, перечисленных ВОЗ в качестве основных лекарственных средств. Более того, доказательства полезности ингаляционных глюкокортикоидов в снижении вирусных обострений астмы известны уже много десятилетий, при вдыхании будесонид показал эффект снижения репликации риновируса in vitro. Кроме того, ранее было показано, что однократная поддерживающая и облегчающая терапия уменьшает количество госпитализаций с астмой после гриппа или простуды (часто коронавируса); в то время как последние сообщения у астматиков с инфекцией SARS-CoV-2 неоднократно демонстрировали защитные эффекты. В процессе ВОССТАНОВЛЕНИЯ, эффективность дексаметазона при тяжелых заболеваниях также подтверждает наши выводы, в то время как существует вероятность того, что иммуномодулирующий эффект ингаляционных глюкокортикоидов может также применяться к любым будущим вирусным эпидемиям, но это требует дальнейшей оценки.

Мы обнаружили, что вдыхаемый будесонид также показал преимущество во вторичных исходах, причем более быстрое разрешение симптомов у пациентов, получавших будесонид, либо измерялось с помощью самоотчета о восстановлении симптомов, либо определялось как нормализация проспективно собранных баллов симптомов, измеренных с помощью FLUPro13 или в CCQ.12 Была значительно большая популяция участников, случайно назначенных на будесонид, которые были свободны от симптомов в течение 14 дней по сравнению с участниками, случайно назначенными на обычный уход. Разрешение симптомов, измеренное с помощью самоотчетного восстановления симптомов, FLUPro и CCQ показали продолжающиеся симптомы на 28 - й день у участников обычной группы по сравнению с будесонидом. Перед лицом развивающейся природы хронических симптомов после COVID-19 наше обнаружение влияния как на сообщаемые пациентом, так и на измеряемые пациентом симптомы имеет важное значение. В Великобритании до 20% пациентов сообщает о стойких симптомах через 5 недель после COVID-19. Наши результаты, таким образом, также предполагают, что вмешательство с ингаляционным глюкокортикоидом может повлиять на частоту стойких долгосрочных симптомов в COVID-19 (long COVID); и должны быть исследованы дополнительно с учетом значительного долгосрочного воздействия long COVID на здоровье и экономику. В настоящее время существует несколько открытых исследований, посвященных изучению роли ингаляционного будесонида в инфекции COVID-19 и других исследований роли ингаляционного циклесонида; будут ли эти исследования также показывать влияние на длительный COVID, будет иметь большое значение.

Положительное влияние на температуру при использовании для лечения раннего COVID-19 является еще одним доказательством того, что вдыхаемый будесонид модифицирует процесс заболевания. Неоднократно было показано, что лихорадка является плохим прогностическим маркером при тяжелом течении COVID-19 и наши выводы о том, что будесонид значительно снижает это с помощью клинических измерений и антипиретического использования в качестве суррогата, еще больше подтверждают, что эта терапия, вероятно, будет эффективным лечением COVID-19.

Наше исследование изучало влияние на вирусные титры как вторичный результат и не выявило различий между группами вмешательства. Согласно предыдущим данным in vitro, мы не смогли продемонстрировать механистически значимую разницу в снижении вирусной нагрузки между будесонидом и обычным лечением. Наше исследование показало более низкие вирусные копии (измеренные порогом цикла) по сравнению с другими исследованиями, но это вполне ожидаемо, учитывая тот факт, что мазки были взяты самостоятельно, где мы ожидаем, что вирусный выход будет ниже. Кроме того, чувствительность анализа для выявления SARS-CoV-2 признана переменной и дальнейшие сравнения с учетом естественного распада вируса в носоглотке для сравнения с вмешательством оправданы.

Мы обнаружили, что размер эффекта лечения будесонидом был больше, чем прогнозировалось; и независимое статистическое моделирование пришло к выводу, что окончательный размер выборки и эффект лечения имели 99% - ную силу для отклонения нулевой гипотезы. В дополнение к этому выводу пост-стохастическое моделирование также дало оценки того, что размер эффекта может быть истолкован как реальный; в то время как положительная согласованность температуры и симптомов как вторичных результатов дает нам уверенность в наших результатах. Эти аспекты имели решающее значение для оценки обоснованности исследования. Наши критерии включения были очень общими, и наша исследуемая популяция молода, с меньшим количеством сопутствующих заболеваний, чем группы пациентов, которые, как известно, имеют повышенную смертность.  Однако, как обсуждалось ранее, наша популяция отражает общее мировое население, у которого мы обнаружили один из семи рисков вреда от COVID-19, но с незначительными самоограничивающимися побочными эффектами ингаляционного будесонида.

В заключение следует отметить, что будесонид, ингаляционный глюкокортикоид, по-видимому, является эффективным средством лечения ранней инфекции COVID-19, которое может быть применимо к глобальным системам здравоохранения. Наши результаты требуют срочной проверки и распространения, особенно в условиях раннего лечения, которое является широко доступным и относительно безопасным.

Автор статьи:

Кубенский Глеб Евгеньевич

заведующий отделением - врач-анестезиолог-реаниматолог, к.м.н.

Отделение реанимации и интенсивной терапии

Статья добавлена 16 июля 2021 г.


Эта статья...

...про отделения


Читайте также

Действующие ограничения в связи с COVID-19

Ограничения в связи с профилактикой распространения коронавирусной инфекции COVID-19