Открытие первого в своем классе ингибитора сульфида: хинон оксидоредуктазы, который защищает от неблагоприятного ремоделирования сердца и сердечной недостаточности

Полезные статьи

Сероводород (H2S) представляет собой мощную сигнальную молекулу, которая активирует различные кардиозащитные пути путем персульфидирования остатков цистеина в вышележащих белках-мишенях. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса показывают низкие уровни H2S, сульфид: хинон оксидоредуктазы (SQOR) катализирует первый необратимый шаг в метаболизме H2S и играет ключевую роль в регулировании Н2S-опосредованную передачу сигналов. 

Цель-открыть первый в своем классе ингибитор человеческого SQOR и оценить его кардиозащитный эффект на животной модели с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса.

Группа ученых идентифицировала мощный ингибитор человеческого SQOR (STI1, IC 50= 29 нМ) путем высокопроизводительного скрининга малых молекул с последующей целенаправленной оптимизацией медицинской химии и структурным дизайном. STI1 является конкурентным ингибитором, который с высокой селективностью связывается с коферментом Q в SQOR. STI1 проявлял очень низкую цитотоксичность и ослаблял гипертрофический ответ кардиомиоцитов желудочков новорожденных крыс и клеток H9c2, индуцированный нейрогормональными стрессорами. Модель мыши с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса была получена путем поперечного сужения аорты (TAC). Лечение мышей TAC с помощью STI1 смягчало развитие кардиомегалии, застойных явлений в легких, дилатации левого желудочка и сердечного фиброза, а также уменьшало градиент давления через сужение аорты. Кроме того, STI1 значительно улучшил выживаемость, сохранил сердечную функцию.

Заключение

Авторы  демонстрируют, что кофермент Q-связывающий карман в SQOR человека является мишенью для лекарственных средств, и доказывают концепцию потенциала ингибиторов SQOR для обеспечения нового терапевтического подхода к лечению хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.

Перспектива

При хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса существует настоятельная потребность в новых лекарствах, которые смягчают патологическое ремоделирование, вызванное травмой, и улучшают выживаемость пациентов. Это исследование определяет препараты, ингибирующие SQOR, как многообещающую терапию первого в своем классе для пациентов с хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. Благодаря хорошо установленным защитным свойствам H2S-индуцированной передачи сигналов в физиологии и заболеваниях почек, этот новый класс терапевтических средств для лечения хронической сердечной недостаточности может также удовлетворить потребность в терапии примерно для 50% пациентов с хронической сердечной недостаточностью, у которых одновременно имеется хроническая почечная недостаточность.

Автор статьи:

Степанов Максим Маркович

заведующий отделением - врач-кардиолог, к.м.н.

2-е кардиологическое отделение

Статья добавлена 21 июля 2021 г.


Эта статья...

...про отделения


Читайте также

Действующие ограничения в связи с COVID-19

Ограничения в связи с профилактикой распространения коронавирусной инфекции COVID-19