Сероводород (H2S) представляет собой мощную сигнальную молекулу, которая активирует различные кардиозащитные пути путем персульфидирования остатков цистеина в вышележащих белках-мишенях. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса показывают низкие уровни H2S, сульфид: хинон оксидоредуктазы (SQOR) катализирует первый необратимый шаг в метаболизме H2S и играет ключевую роль в регулировании Н2S-опосредованную передачу сигналов.
Цель-открыть первый в своем классе ингибитор человеческого SQOR и оценить его кардиозащитный эффект на животной модели с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса.
Группа ученых идентифицировала мощный ингибитор человеческого SQOR (STI1, IC 50= 29 нМ) путем высокопроизводительного скрининга малых молекул с последующей целенаправленной оптимизацией медицинской химии и структурным дизайном. STI1 является конкурентным ингибитором, который с высокой селективностью связывается с коферментом Q в SQOR. STI1 проявлял очень низкую цитотоксичность и ослаблял гипертрофический ответ кардиомиоцитов желудочков новорожденных крыс и клеток H9c2, индуцированный нейрогормональными стрессорами. Модель мыши с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса была получена путем поперечного сужения аорты (TAC). Лечение мышей TAC с помощью STI1 смягчало развитие кардиомегалии, застойных явлений в легких, дилатации левого желудочка и сердечного фиброза, а также уменьшало градиент давления через сужение аорты. Кроме того, STI1 значительно улучшил выживаемость, сохранил сердечную функцию.
Заключение
Авторы демонстрируют, что кофермент Q-связывающий карман в SQOR человека является мишенью для лекарственных средств, и доказывают концепцию потенциала ингибиторов SQOR для обеспечения нового терапевтического подхода к лечению хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.
Перспектива
При хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса существует настоятельная потребность в новых лекарствах, которые смягчают патологическое ремоделирование, вызванное травмой, и улучшают выживаемость пациентов. Это исследование определяет препараты, ингибирующие SQOR, как многообещающую терапию первого в своем классе для пациентов с хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. Благодаря хорошо установленным защитным свойствам H2S-индуцированной передачи сигналов в физиологии и заболеваниях почек, этот новый класс терапевтических средств для лечения хронической сердечной недостаточности может также удовлетворить потребность в терапии примерно для 50% пациентов с хронической сердечной недостаточностью, у которых одновременно имеется хроническая почечная недостаточность.
21 июля 2021 г.
Источник: Источник: Европейский кардиологический журнал Опубликовано: 16 июня 2021 г.
Ещё больше полезной информации на нашем Телеграм-канале