Лактатдегидрогеназа A: основная позиция в канцерогенезе

Полезные статьи

Повышенный гликолиз остается универсальным признаком метаболизма рака, который во многом зависит от нарушения регуляции метаболических ферментов. Лактатдегидрогеназа A (LDHA) облегчает гликолитический процесс, превращая пируват в лактат. Многочисленные исследования демонстрируют, что LDHA имеет аномально высокую экспрессию при множественном раке, что связано со злокачественным прогрессированием.

Вступление

Раковые клетки обладают отличным метаболизмом от нетрансформированных клеток, обеспечивая достаточное количество биоматериала и энергии для бесконечного размножения. Перепрограммированный метаболизм также способствует метастазированию, гибели клеток и другим злокачественным признакам.

Кодируемый геном LDHA, LDHA обычно существует как тетрамер (LDH-5). LDHA содержит 332 аминокислоты, образующие двулопастную структуру. Более крупный домен Россмана предоставляет конструкции для связывания кофакторов, а меньший - для субстратов.

Основная функция LDHA - преобразовать пируват в лактат и преобразовать NADH в NAD +. Когда субстрат и кофактор объединяют LDHA, активированный аллель в расширенной бороздке между двумя доменами будет изолирован от диссоциированного растворителя. Впоследствии Arg 105 в активированных кругах будет захватывать прилипший пируват, в то время как анион водорода будет переходить от никотинамидного кольца НАДН к атому кислорода в карбониле пирувата.

LDHA в основном находится в цитоплазме, но LDHA также обнаруживается в митохондриях и ядре. Вне ядра LDHA играет критическую роль в гликолизе, в то время как в ядре LDHA функционирует как связывание одноцепочечной ДНК. белок (SSB), вероятно, участвующий в дупликации и транскрипции ДНК.

 Эпигенетическая модификация

Ген LDHA расположен в более коротком плече хромосомы. Многие исследования доказали, что метилирование ДНК в промоторе подавляет экспрессию LDHA. Обнаружили, что глиома с мутантной изоцитратдегидрогеназой (IDH) имеет низкий уровень LDHA по сравнению с IDH  2 типа, и молекулярная основа может заключаться в том, что мутантная IDH вызывает более высокое метилирование в промоторе LDHA. Кроме того, линия клеток ретинобластомы NCC-RbC-51 вряд ли экспрессирует LDHA, которая, однако, будет восстанавливаться деметилирующим агентом 5-аза-2'-дезоксицитидин. Все это предполагает, что модификация метилирования играет жизненно важную роль в механизмах активации LDHA.

Транскрипционная регуляция.

Промоторная область LDHA содержит множество элементов для связывания различных факторов транскрипции; таким образом, LDHA может регулироваться множеством факторов транскрипции. Факторы транскрипции c-Myc функционирует как важный онкоген при многих формах рака. c-Myc может связываться с myc-ассоциированным фактором X (MAX) с образованием гетеродимера, который связывается с E-box (5'-CACGTG-3 ') в промоторе LDHA.

При многих формах рака LDHA имеет высокий профиль экспрессии и активный статус, что объясняется различными механизмами, включающими почти каждый этап регуляции экспрессии генов. При раке поджелудочной железы экспрессия c-Myc была положительно связана с LDHA, и нокдаун c-Myc мог ингибировать экспрессию LDHA, нарушая производство лактата и потребление глюкозы.

FOXM1

Белок M1-бокса Forkhead (FOXM1) принадлежит к суперсемейству транскрипции Forkhead, распознавая последовательности тандемных повторов 5'-TAAACA-3 'в промоторной области, чтобы опосредовать транскрипцию генов-мишеней, подобных тем, которые участвуют в развитии клеточного цикла. Сообщалось о FOXM1. также регулировать экспрессию

Kruppel-подобный фактор 4 (KLF4) представляет собой фактор транскрипции с цинковыми включениями, в основном экспрессирующийся в терминальной дифференцировке эпителиальных клеток. KLF4, перенесенный в ядро, осуществляет регуляцию транскрипции путем связывания с GC-боксом, 5'‐ Последовательность CACCC-3 'или основной транскрипционный элемент (BTE) промоторной области в пределах генов-мишеней. KLF4 также может регулировать экспрессию LDHA.

Посттранскрипционная регуляция

МикроРНК (miRNA), своего рода небольшая некодирующая РНК, может ингибировать трансляцию или способствовать деградации мишеней путем объединения со специфической областью 3'-нетранслируемой области (3'-UTR) в целевой мРНК. До тех пор, пока теперь несколько miRNA, такие как miR-34a, miR-34c, miR-369-3p, miR-374a, miR-30a-5p, miR-142-3p, miR-30d-5p, miR-323a-3p, miR-199a -3p, miR-449a и miR-4524a / b, как было обнаружено, нацелены на мРНК LDHA.

После фосфорилирования активированным сигнальным путем цАМФ-PKA белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB) фактора транскрипции, может взаимодействовать с элементом ответа цАМФ (CRE), содержащим 5'-TGACGTCA-3 'последовательность, тем самым инициируя транскрипцию генов-мишеней. Промоторная область гена LDHA также имеет высококонсервативную последовательность CRE; таким образом, LDHA также может регулироваться CREB.

Фактор теплового шока 1 (HSF1), распространенный фактор транскрипции, регулирует белок теплового шока (HSP) для восстановления гомеостаза белка. При клеточном стрессе HSF1 образует транскрипционно активный тример; тем временем, экспорт HSF1 в цитоплазму ингибируется, и агрегированный HSF1 в ядре может связываться с элементами теплового шока (HSEs) (повторы, инвертированные пентамером nGAAn) гена белка теплового шока. HSF1 также может функционировать как фактор транскрипции, регулирующий экспрессию.

Выводы и перспективы

Уникальный метаболический образец опухолевых клеток значительно способствует его злокачественным биологическим характеристикам, а в неблагоприятных метаболических ферментах являются основой ее метаболической перепрограммирования. Во многих злокачественных случаях LDHA может быть ненормально известен из-за активации механизмов регулирующих регуляторных механизмов LDHA путем мутаций.

 Регулируемая заработанная LDHA способствует злокачественным прогрессированию опухолей путем увеличения производства молочной кислоты, ускоряя гликолиз, модулирующие производство реактивных кислородных видов кислорода и регулирования многочисленных белков, связанных с раком. В то же время клинические испытания, использующие LDHA в качестве цели для диагностики и лечения, также принесли положительные результаты.

Тем не менее, есть еще много проблем. Прежде всего, неясно, и как само по себе LDHA или его нисходящие метаболиты влияют на эксплуатацию генов, связанных с раком. Во-вторых, принимая в действие высокую неоднородность опухолей, биологические эффекты ЛДХ и его роли в диагностике и терапии опухолей различных тканевых источников, различных патологических типов и различных молекулярных подтипов. Наконец, в дополнение к сенсибилизации традиционных цитотоксических ингибиторы LDHA должны быть дополнительно использованы при использовании в сочетании с молекулярными целевыми препаратами и иммунотерапией.

Автор статьи:

Вознесенский Олег Сергеевич

врач клинической лабораторной диагностики

Клинико-диагностическая лаборатория

Статья добавлена 6 сентября 2021 г.


Эта статья...

...про отделения


Читайте также

Действующие ограничения в связи с COVID-19

Ограничения в связи с профилактикой распространения коронавирусной инфекции COVID-19