Основным осложнением COVID-19 является гипоксемическая дыхательная недостаточность из-за повышенной проницаемости капилляров и альвеолярного отека. Экспериментальные и ранние клинические данные свидетельствуют о том, что ингибитор тирозинкиназы - иматиниб устраняет проницаемость легочных капилляров

Кубенский Глеб Евгеньевич
Кубенский Глеб Евгеньевич
заведующий отделением - врач-анестезиолог-реаниматолог,...

Введение

Основным осложнением инфекции SARS-CoV-2 является гипоксемическая дыхательная недостаточность, которая является причиной большинства госпитализаций, интубаций и смертей из-за COVID-19.

 Клиническим проявлением поражения легких при COVID-19 является пневмонит, часто прогрессирующий до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Рентгенологические исследования обычно выявляют обширные двусторонние изменения типа «матового стекла» и уплотнения, свидетельствующие о диффузном отеке легких. Посмертные исследования показали, что ключевой особенностью COVID-19 является повреждение эндотелия, которое вызвано прямым повреждением данной инфекцией легочных эндотелиальных клеток, нарушение эндотелиального барьера и широко распространенный апоптоз эндотелиальных клеток.

Терапевтические стратегии, которые были оценены в отношении COVID-19, включают противовирусное лечение и иммуномодулирующие препараты.

В исследовании ACTT-1 было обнаружено, что Ремдесивир сокращает время до выздоровления у госпитализированных пациентов с COVID-19, но этот вывод не был подтвержден ВОЗ.

 Ни одно из последующих исследований не показало преимущества ремдесивира в плане  выживания. Другие противовирусные препараты, включая (гидрокси)хлорохин,  интерферон, и лопинавир–ритонавир,  также не показали клинической пользы.

В качестве альтернативы противовирусному лечению и на основе признания выраженной гипериммунной  картины у пациентов с плохим исходом другие исследователи вместо этого стремились модулировать иммунный ответ. Дексаметазон снизил смертность COVID-19 с 24% до 20% у госпитализированных пациентов и с 40% до 30% у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии (ОИТ).

 Самые последние данные Рандомизированного, Многофакторного исследования адаптивной платформы для внебольничной пневмонии (REMAP-CAP; опубликовано в феврале 2021 г.) указывают на то, что ингибирование интерлейкина-6 моноклональными антителами с помощью тоцилизумаба или сарилумаба также снижает смертность у пациентов в отделении интенсивной терапии.

Несмотря на прямой вклад альвеолярного отека в гипоксемию и неблагоприятные исходы при COVID-19, такие как интубация или смерть, стратегии лечения, ослабляющие или обращающие вспять этот тип повреждения легких, до сих пор не были оценены. Одним из предлагаемых подходов к ослаблению или обращению вспять повреждения легких является лечение противоопухолевым препаратом иматиниб. Ингибитор тирозинкиназы ABL иматиниб защищает от повышенной проницаемости капилляров и отека альвеол, вызванного воспалительными раздражителями. С момента первого наблюдения за пациентом, выздоравливающим от дыхательной недостаточности из-за ТЭЛА после лечения иматинибом в 2008 году, 10 исследования in vitro и in vivo показали, что иматиниб защищает эндотелиальный барьер при воспалительных состояниях. Последующие сообщения о случаях подтвердили защитный эффект иматиниба при других состояниях, характеризующихся альвеолярным отеком, включая COVID-19.  В этом отчете авторы стремились оценить эффективность и безопасность перорального иматиниба у госпитализированных пациентов с COVID-19, которым требуется дополнительное введение кислорода.

Методы исследования.

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование было проведено в 13 академических и неакадемических учебных больницах Нидерландов. В исследование включались госпитализированные пациенты (в возрасте ≥18 лет) с COVID-19, подтвержденные тестом ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2, которым требовалась кислородотерапия для поддержания периферического насыщения кислородом более 94%. Пациенты были исключены, если у них было тяжелое ранее существовавшее заболевание легких, ранее существовавшая сердечная недостаточность, они проходили активное лечение гематологического или негематологического злокачественного новообразования в течение предыдущих 12 месяцев, имели цитопению или получали сопутствующее лечение препаратами, которые, как известно, сильно взаимодействуют с иматинибом. Пациенты были рандомизированы (1:1) для приема либо перорального иматиниба, назначаемого в качестве нагрузочной дозы 800 мг в 0-й день, а затем 400 мг ежедневно в 1-9-й дни, либо плацебо. Рандомизация проводилась с помощью компьютерной платформы управления клиническими данными с переменными размерами блоков (содержащих двух, четырех или шести пациентов), стратифицированных по месту исследования. Основным результатом было время до прекращения искусственной вентиляции легких  ( ИВЛ)  и дополнительной кислородотерапии  в течение более 48 часов подряд, без развития летального исхода  в течение 28-дневного периода. Вторичные исходы включали безопасность, смертность в течение 28 дней и необходимость инвазивной искусственной вентиляции легких. Все анализы эффективности и безопасности были проведены у всех рандомизированных пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата (модифицированная популяция с намерением лечить).

Полученные данные

В период с 31 марта 2020 года по 4 января 2021 года было обследовано 805 пациентов, из которых 400 соответствовали критериям и были случайным образом включены в группу иматиниба (n=204) или группу плацебо (n=196). В общей сложности 385 (96%) пациентов (средний возраст 64 года [IQR 56-73]) получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата и были включены в модифицированную популяцию. Время до прекращения вентиляции и дополнительного поступления кислорода в течение более 48 ч существенно не отличалось между двумя группами (нескорректированное соотношение рисков [ЧСС] 0·95 [95% ДИ 0·76-1·20]). На 28-й день 15 (8%) из 197 пациентов умерли в группе иматиниба по сравнению с 27 (14%) из 188 пациентов в группе плацебо (нескорректированный ЧСС 0·51 [0·27-0·95]). После корректировки исходного дисбаланса между двумя группами (пол, ожирение, диабет и сердечно-сосудистые заболевания) показатель смертности составил 0·52 (95% ДИ 0·26-1·05). ЧСС при искусственной вентиляции легких в группе иматиниба по сравнению с группой плацебо составила 1·07 (0·63-1·80; р=0·81). Средняя продолжительность инвазивной ИВЛ составила 7 дней (IQR 3-13) в группе иматиниба по сравнению с 12 днями (6-20) в группе плацебо (р=0·0080). 91 (46%) из 197 пациентов в группе иматиниба и 82 (44%) из 188 пациентов в группе плацебо имели по крайней мере одно неблагоприятное событие 3-й степени или выше. Оценка безопасности не выявила побочных эффектов, связанных с иматинибом.

Оценка исследования

Лечение госпитализированных пациентов с гипоксией с пневмонитом COVID-19 иматинибом не изменило время до прекращения кислородотерапии и ИВЛ по сравнению с плацебо (первичный результат). Однако анализ вторичных исходов показал, что смертность в течение 28 дней была ниже в группе иматиниба, чем в группе плацебо, что сопровождалось сокращением продолжительности ИВЛ и продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии. Следует отметить, что статистическая значимость изменения смертности была несколько снижена после корректировки на базовые дисбалансы. С точки зрения безопасности не наблюдалось никаких побочных явлений, связанных с иматинибом (класс 3 или выше).

Насколько нам известно, это первое клиническое исследование для оценки иматиниба у пациентов с COVID-19. Обоснование применения лечения иматинибом состояло в том, чтобы уменьшить проницаемость легочных капилляров и альвеолярный отек у этих пациентов, поскольку экспериментальные и ранние клинические данные свидетельствуют о том, что иматиниб защищает целостность сосудистого барьера при широком спектре воспалительных состояний. Вопреки нашим ожиданиям и, несмотря на снижение смертности и продолжительности ИВЛ, иматиниб не сократил время до прекращения респираторной поддержки, измеренное комбинированной конечной точкой использования дополнительного кислорода и искусственной вентиляции легких. Этот первичный результат был выбран исходя из того, что иматиниб ускорит выздоровление у всех пациентов. Из всех 385 пациентов, включенных в окончательный анализ, 303 (79%) прекратили прием дополнительного кислорода и ИВЛ более 48 часов подряд, что указывает на легкое течение заболевания у большинства пациентов. Хотя это исследование не дает доказательств клинической пользы у пациентов с легким течением заболевания, наши данные свидетельствуют о том, что иматиниб может принести пользу, особенно у пациентов с тяжелым COVID-19. Иматиниб не предотвратил необходимость в ИВЛ, но сократил ее продолжительность. Эти результаты свидетельствуют о том, что иматиниб мог изменить течение заболевания, особенно у пациентов с тяжелым COVID-19; от тяжелобольного до менее тяжелого состояния , с длительной потребностью в кислороде. Требуется независимая проверка этой клинической пользы иматиниба у пациентов с тяжелыми формами COVID-19. Испытания перорального иматиниба у госпитализированных пациентов с COVID-19 в настоящее время набирают пациентов в Испании (NCT04346147) и в США (NCT04394416).

Хотя основанием для лечения иматинибом было уменьшение проницаемости легочных капилляров, остается вопрос о том, почему клиническая польза в основном наблюдалась у пациентов с ОРДС, ассоциированными с COVID-19. Одним из объяснений может быть то, что относительный вклад проницаемости легочных капилляров больше у пациентов с ОРДС, ассоциированными с COVID-19, чем при менее тяжелых формах COVID-19. Эта гипотеза подтверждается исследованиями плазмы, которые связали циркулирующие маркеры повреждения сосудов, такие как ангиопоэтин-2, фактор Виллебранда и E-селектин, с клинической тяжестью у пациентов с COVID-19. 1 Концентрации циркулирующего ангиопоэтина-2 и Е-селектина были выше у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, и высокая концентрация или увеличение концентрации во время болезни были предикторами смертности. Аналогичные результаты были получены у пациентов с ОРДС, не связанными с COVID-19, у которых повышение концентрации ангиопоэтина-2 и фактора Виллебранда было связано с проницаемостью легочных сосудов и увеличением тяжести ОРДС. Результаты исследований этих биомаркеров вместе с нашими клиническими наблюдениями могут указывать на то, что проницаемость легочных капилляров лежит в основе перехода к клиническому фенотипу ОРДС, на который может быть нацелен иматиниб.

В качестве альтернативы иматиниб может потенциально применяться в случае нарушения целостности альвеоло-капилляров. Иматиниб оказывает васкулопротекторное действие за счет ингибирования тирозинкиназы ABL2, которая  является важным регулятором цитоскелета и,  как было показано, опосредует эндосомальный транспорт вирусных частиц SARS-CoV и MERS-CoV. Иматиниб показал противовирусную активность против ОРВИ и SARS-CoV-2 in vitro. Однако в другом исследовании не было обнаружено доказательств того, что репликация вируса или проникновение клеток SARS-CoV-2 ингибировалось в клинически достижимых концентрациях. Поэтому остается спорным, существуют ли прямые противовирусные эффекты ингибиторов тирозинкиназы ABL против SARS-CoV-2.

Это испытание имеет некоторые ограничения. Во-первых, 14 (7%) из 188 пациентов в группе плацебо и девять (5%) из 197 пациентов в группе иматиниба были потеряны для последующего наблюдения или отозвали согласие между рандомизацией и первой дозой исследуемого препарата. Это сокращение отчасти объяснялось тем фактом, что во время пандемии большое число госпитализаций в отдельных регионах Нидерландов вынудило больницы перевести своих пациентов в больницы в других регионах. Во-вторых, несмотря на рандомизацию, между двумя группами наблюдался дисбаланс в нескольких исходных переменных (включая пол и сопутствующие заболевания). Мы исправили эти дисбалансы, рассчитав скорректированные часы. В-третьих, политика выписки из больницы изменилась в ходе пандемии: ранняя выписка из дома или дома престарелых при продолжении кислородного лечения возможно только со второй половины года. Эти изменения в политике могли повлиять на оценку первичного результата. В-четвертых, хотя между группой иматиниба и группой плацебо наблюдалась значительная разница в смертности через 28 дней, в исследовании не удалось обнаружить существенных различий в смертности, что исключает надежные выводы из этих анализов. Корректировка исходных дисбалансов также дала незначительный результат; однако показатель ЧСС для смертности в течение 28 дней оставался в основном неизменным, что указывает на то, что он демонстрирует незначительное остаточное смешение. Наконец, период исследования в 28 дней может быть коротким по сравнению с другими испытаниями лечения COVID-19, учитывая высокую частоту повторных госпитализаций в связи с COVID-19 и то, что у некоторых пациентов длительный период восстановления. Последующее наблюдение в течение 3 или 6 месяцев, как это было сделано в большинстве исследований долгосрочных последствий COVID-19, может предоставить соответствующую информацию о влиянии иматиниба на долгосрочные результаты и функциональное состояние пациентов.

Основными преимуществами нашего исследования являются его рандомизированный, плацебо-контролируемый, двойной слепой дизайн и тот факт, что оно проводилось в повседневных медицинских условиях. Все госпитализированные пациенты в возрасте 18 лет и старше имели право на участие, включая пациентов в возрасте старше 85 лет и пациентов с предписанием не проводить реанимацию. Кроме того, 72% пациентов получали дексаметазон в качестве сопутствующего лечения, что указывает на то, что возможные преимущества лечения иматинибом оказывают дополнительный эффект по сравнению со стандартным лечением. Наконец, хотя иматиниб первоначально был разработан в качестве амбулаторной терапии хронического миелоидного лейкоза, это исследование предоставляет обширные данные о безопасности иматиниба в популяции тяжелобольных. Обширный анализ безопасности, который включал лабораторные и ЭКГ-тесты, а также обширные сообщения о нежелательных явлениях, показал, что иматиниб хорошо переносится и безопасен у пациентов с COVID-19 средней и тяжелой степени тяжести. На самом деле наблюдалось всего несколько нежелательных явлений, и не сообщалось о почечной, печеночной или сердечной токсичности.

Наблюдаемое снижение смертности и продолжительности ИВЛ у пациентов, получавших иматиниб, имеет прямое отношение к этому. Во-первых, поскольку это исследование предполагает, что иматиниб в основном приносит пользу пациентам с тяжелым течением COVID-19, необходимы будущие испытания у отдельных пациентов с ОРДС, ассоциированными с COVID-19, или в более крупных исследуемых группах, что позволяет стратифицировать их по тяжести заболевания. Следует отметить, что одно исследование внутривенного введения иматиниба пациентам с COVID-19 на ИВЛ началось в марте 2021 года (NCT04794088). Во-вторых, возможно, потребуется пересмотреть период лечения в 10 дней, используемый в нашем исследовании. Мы основывали наш выбор продолжительности лечения на ранних наблюдениях тем, что ухудшение дыхания при COVID-19 происходит в течение первых 10 дней после появления симптомов. Анализ времени до события, однако, показал, что кривые Каплана-Мейера для искусственной вентиляции легких в группах иматиниба и плацебо пересеклись после 9-го дня, что может указывать на явление догоняющего эффекта после последнего дня приема исследуемого препарата. Допущение о пропорциональной опасности было нарушено в отношении вторичного результата, связанного с необходимостью ИВЛ. Это нарушение могло привести к недооценке эффекта лечения и сторонникам увеличения продолжительности лечения.

В заключение, это рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что иматиниб не сокращает время до прекращения дополнительного кислорода и ИВЛ у госпитализированных пациентов с COVID-19. Однако снижение смертности (даже если оно уменьшится после коррекции исходного дисбаланса) и продолжительности ИВЛ указывает на то, что иматиниб может принести клиническую пользу пациентам с COVID-19 и послужить обоснованием для дальнейших исследований.

Выводы: исследование не привело к первичному результату, поскольку иматиниб не сократил время прекращения ИВЛ и кислородотерапии более чем на 48 часов подряд у пациентов с COVID-19. Наблюдаемые эффекты на выживаемость (хотя и ослабленные после корректировки исходных дисбалансов) и продолжительность ИВЛ позволяют предположить, что иматиниб может принести клиническую пользу госпитализированным пациентам с COVID-19, но для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие исследования.

27 сентября 2021 г.

Источник: THE LANCET Respiratory Medicine Volume 9, ISSUE 9 , P957-968, September 01, 2021 Imatinib in patients with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, clinical trial Jurjan Aman , Erik Duijvelaar, MD, Liza Botros, MD, Azar Kianzad, MD, Job R Schippers, MD, Patrick J Smeele, MD, et al

Подписывайтесь на наш Telegram канал!
Ещё статьи из категории «Наука и технологии»
Таксономический дисбиоз микробиоты и сывороточные биомаркеры как отражение тяжести поражения центральной нервной системы
Таксономический дисбиоз микробиоты и сывороточные биомаркеры как отражение...
Врач-невролог неврологического отделения в числе авторов статьи, опубликованной ◦в журнале Вестник Российского государственного медицинского университета,...
Результаты исследования VENUS показывают эффективность новой техники выполнения РЧА при фибрилляции предсердий
Результаты исследования VENUS показывают эффективность новой техники выполнения...
Результаты были впервые представлены в марте 2020 на виртуальной научной сессии Американского колледжа кардиологии и опубликованы 27 октября 2020 года...
Результаты исследования ULTIMATE рекомендуют более частое использование ВСУЗИ при чрескожных коронарных вмешательствах
Результаты исследования ULTIMATE рекомендуют более частое использование...
Результаты ULTIMATE были доложены на международном онлайн-конгрессе по интервенционной кардиологии и ангиологии TCT-2020 (октябрь 2020)
Исследование EXPLORER подтверждает эффективность нового препарата для лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП)
Исследование EXPLORER подтверждает эффективность нового препарата для лечения...
Препарат мавакамтен, нацеленный на молекулярные реакции, лежащие в основе обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), может улучшить как симптомы,...