Иматиниб у пациентов с тяжелой формой COVID-19: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование

Введение

Основным осложнением инфекции SARS-CoV-2 является гипоксемическая дыхательная недостаточность, которая является причиной большинства госпитализаций, интубаций и смертей из-за COVID-19.

 Клиническим проявлением поражения легких при COVID-19 является пневмонит, часто прогрессирующий до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Рентгенологические исследования обычно выявляют обширные двусторонние изменения типа «матового стекла» и уплотнения, свидетельствующие о диффузном отеке легких. Посмертные исследования показали, что ключевой особенностью COVID-19 является повреждение эндотелия, которое вызвано прямым повреждением данной инфекцией легочных эндотелиальных клеток, нарушение эндотелиального барьера и широко распространенный апоптоз эндотелиальных клеток.

Терапевтические стратегии, которые были оценены в отношении COVID-19, включают противовирусное лечение и иммуномодулирующие препараты.

В исследовании ACTT-1 было обнаружено, что Ремдесивир сокращает время до выздоровления у госпитализированных пациентов с COVID-19, но этот вывод не был подтвержден ВОЗ.

 Ни одно из последующих исследований не показало преимущества ремдесивира в плане  выживания. Другие противовирусные препараты, включая (гидрокси)хлорохин,  интерферон, и лопинавир–ритонавир,  также не показали клинической пользы.

В качестве альтернативы противовирусному лечению и на основе признания выраженной гипериммунной  картины у пациентов с плохим исходом другие исследователи вместо этого стремились модулировать иммунный ответ. Дексаметазон снизил смертность COVID-19 с 24% до 20% у госпитализированных пациентов и с 40% до 30% у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии (ОИТ).

 Самые последние данные Рандомизированного, Многофакторного исследования адаптивной платформы для внебольничной пневмонии (REMAP-CAP; опубликовано в феврале 2021 г.) указывают на то, что ингибирование интерлейкина-6 моноклональными антителами с помощью тоцилизумаба или сарилумаба также снижает смертность у пациентов в отделении интенсивной терапии.

Несмотря на прямой вклад альвеолярного отека в гипоксемию и неблагоприятные исходы при COVID-19, такие как интубация или смерть, стратегии лечения, ослабляющие или обращающие вспять этот тип повреждения легких, до сих пор не были оценены. Одним из предлагаемых подходов к ослаблению или обращению вспять повреждения легких является лечение противоопухолевым препаратом иматиниб. Ингибитор тирозинкиназы ABL иматиниб защищает от повышенной проницаемости капилляров и отека альвеол, вызванного воспалительными раздражителями. С момента первого наблюдения за пациентом, выздоравливающим от дыхательной недостаточности из-за ТЭЛА после лечения иматинибом в 2008 году, 10 исследования in vitro и in vivo показали, что иматиниб защищает эндотелиальный барьер при воспалительных состояниях. Последующие сообщения о случаях подтвердили защитный эффект иматиниба при других состояниях, характеризующихся альвеолярным отеком, включая COVID-19.  В этом отчете авторы стремились оценить эффективность и безопасность перорального иматиниба у госпитализированных пациентов с COVID-19, которым требуется дополнительное введение кислорода.

Методы исследования.

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование было проведено в 13 академических и неакадемических учебных больницах Нидерландов. В исследование включались госпитализированные пациенты (в возрасте ≥18 лет) с COVID-19, подтвержденные тестом ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2, которым требовалась кислородотерапия для поддержания периферического насыщения кислородом более 94%. Пациенты были исключены, если у них было тяжелое ранее существовавшее заболевание легких, ранее существовавшая сердечная недостаточность, они проходили активное лечение гематологического или негематологического злокачественного новообразования в течение предыдущих 12 месяцев, имели цитопению или получали сопутствующее лечение препаратами, которые, как известно, сильно взаимодействуют с иматинибом. Пациенты были рандомизированы (1:1) для приема либо перорального иматиниба, назначаемого в качестве нагрузочной дозы 800 мг в 0-й день, а затем 400 мг ежедневно в 1-9-й дни, либо плацебо. Рандомизация проводилась с помощью компьютерной платформы управления клиническими данными с переменными размерами блоков (содержащих двух, четырех или шести пациентов), стратифицированных по месту исследования. Основным результатом было время до прекращения искусственной вентиляции легких  ( ИВЛ)  и дополнительной кислородотерапии  в течение более 48 часов подряд, без развития летального исхода  в течение 28-дневного периода. Вторичные исходы включали безопасность, смертность в течение 28 дней и необходимость инвазивной искусственной вентиляции легких. Все анализы эффективности и безопасности были проведены у всех рандомизированных пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата (модифицированная популяция с намерением лечить).

Полученные данные

В период с 31 марта 2020 года по 4 января 2021 года было обследовано 805 пациентов, из которых 400 соответствовали критериям и были случайным образом включены в группу иматиниба (n=204) или группу плацебо (n=196). В общей сложности 385 (96%) пациентов (средний возраст 64 года [IQR 56-73]) получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата и были включены в модифицированную популяцию. Время до прекращения вентиляции и дополнительного поступления кислорода в течение более 48 ч существенно не отличалось между двумя группами (нескорректированное соотношение рисков [ЧСС] 0·95 [95% ДИ 0·76-1·20]). На 28-й день 15 (8%) из 197 пациентов умерли в группе иматиниба по сравнению с 27 (14%) из 188 пациентов в группе плацебо (нескорректированный ЧСС 0·51 [0·27-0·95]). После корректировки исходного дисбаланса между двумя группами (пол, ожирение, диабет и сердечно-сосудистые заболевания) показатель смертности составил 0·52 (95% ДИ 0·26-1·05). ЧСС при искусственной вентиляции легких в группе иматиниба по сравнению с группой плацебо составила 1·07 (0·63-1·80; р=0·81). Средняя продолжительность инвазивной ИВЛ составила 7 дней (IQR 3-13) в группе иматиниба по сравнению с 12 днями (6-20) в группе плацебо (р=0·0080). 91 (46%) из 197 пациентов в группе иматиниба и 82 (44%) из 188 пациентов в группе плацебо имели по крайней мере одно неблагоприятное событие 3-й степени или выше. Оценка безопасности не выявила побочных эффектов, связанных с иматинибом.

Оценка исследования

Лечение госпитализированных пациентов с гипоксией с пневмонитом COVID-19 иматинибом не изменило время до прекращения кислородотерапии и ИВЛ по сравнению с плацебо (первичный результат). Однако анализ вторичных исходов показал, что смертность в течение 28 дней была ниже в группе иматиниба, чем в группе плацебо, что сопровождалось сокращением продолжительности ИВЛ и продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии. Следует отметить, что статистическая значимость изменения смертности была несколько снижена после корректировки на базовые дисбалансы. С точки зрения безопасности не наблюдалось никаких побочных явлений, связанных с иматинибом (класс 3 или выше).

Насколько нам известно, это первое клиническое исследование для оценки иматиниба у пациентов с COVID-19. Обоснование применения лечения иматинибом состояло в том, чтобы уменьшить проницаемость легочных капилляров и альвеолярный отек у этих пациентов, поскольку экспериментальные и ранние клинические данные свидетельствуют о том, что иматиниб защищает целостность сосудистого барьера при широком спектре воспалительных состояний. Вопреки нашим ожиданиям и, несмотря на снижение смертности и продолжительности ИВЛ, иматиниб не сократил время до прекращения респираторной поддержки, измеренное комбинированной конечной точкой использования дополнительного кислорода и искусственной вентиляции легких. Этот первичный результат был выбран исходя из того, что иматиниб ускорит выздоровление у всех пациентов. Из всех 385 пациентов, включенных в окончательный анализ, 303 (79%) прекратили прием дополнительного кислорода и ИВЛ более 48 часов подряд, что указывает на легкое течение заболевания у большинства пациентов. Хотя это исследование не дает доказательств клинической пользы у пациентов с легким течением заболевания, наши данные свидетельствуют о том, что иматиниб может принести пользу, особенно у пациентов с тяжелым COVID-19. Иматиниб не предотвратил необходимость в ИВЛ, но сократил ее продолжительность. Эти результаты свидетельствуют о том, что иматиниб мог изменить течение заболевания, особенно у пациентов с тяжелым COVID-19; от тяжелобольного до менее тяжелого состояния , с длительной потребностью в кислороде. Требуется независимая проверка этой клинической пользы иматиниба у пациентов с тяжелыми формами COVID-19. Испытания перорального иматиниба у госпитализированных пациентов с COVID-19 в настоящее время набирают пациентов в Испании (NCT04346147) и в США (NCT04394416).

Хотя основанием для лечения иматинибом было уменьшение проницаемости легочных капилляров, остается вопрос о том, почему клиническая польза в основном наблюдалась у пациентов с ОРДС, ассоциированными с COVID-19. Одним из объяснений может быть то, что относительный вклад проницаемости легочных капилляров больше у пациентов с ОРДС, ассоциированными с COVID-19, чем при менее тяжелых формах COVID-19. Эта гипотеза подтверждается исследованиями плазмы, которые связали циркулирующие маркеры повреждения сосудов, такие как ангиопоэтин-2, фактор Виллебранда и E-селектин, с клинической тяжестью у пациентов с COVID-19. 1 Концентрации циркулирующего ангиопоэтина-2 и Е-селектина были выше у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, и высокая концентрация или увеличение концентрации во время болезни были предикторами смертности. Аналогичные результаты были получены у пациентов с ОРДС, не связанными с COVID-19, у которых повышение концентрации ангиопоэтина-2 и фактора Виллебранда было связано с проницаемостью легочных сосудов и увеличением тяжести ОРДС. Результаты исследований этих биомаркеров вместе с нашими клиническими наблюдениями могут указывать на то, что проницаемость легочных капилляров лежит в основе перехода к клиническому фенотипу ОРДС, на который может быть нацелен иматиниб.

В качестве альтернативы иматиниб может потенциально применяться в случае нарушения целостности альвеоло-капилляров. Иматиниб оказывает васкулопротекторное действие за счет ингибирования тирозинкиназы ABL2, которая  является важным регулятором цитоскелета и,  как было показано, опосредует эндосомальный транспорт вирусных частиц SARS-CoV и MERS-CoV. Иматиниб показал противовирусную активность против ОРВИ и SARS-CoV-2 in vitro. Однако в другом исследовании не было обнаружено доказательств того, что репликация вируса или проникновение клеток SARS-CoV-2 ингибировалось в клинически достижимых концентрациях. Поэтому остается спорным, существуют ли прямые противовирусные эффекты ингибиторов тирозинкиназы ABL против SARS-CoV-2.

Это испытание имеет некоторые ограничения. Во-первых, 14 (7%) из 188 пациентов в группе плацебо и девять (5%) из 197 пациентов в группе иматиниба были потеряны для последующего наблюдения или отозвали согласие между рандомизацией и первой дозой исследуемого препарата. Это сокращение отчасти объяснялось тем фактом, что во время пандемии большое число госпитализаций в отдельных регионах Нидерландов вынудило больницы перевести своих пациентов в больницы в других регионах. Во-вторых, несмотря на рандомизацию, между двумя группами наблюдался дисбаланс в нескольких исходных переменных (включая пол и сопутствующие заболевания). Мы исправили эти дисбалансы, рассчитав скорректированные часы. В-третьих, политика выписки из больницы изменилась в ходе пандемии: ранняя выписка из дома или дома престарелых при продолжении кислородного лечения возможно только со второй половины года. Эти изменения в политике могли повлиять на оценку первичного результата. В-четвертых, хотя между группой иматиниба и группой плацебо наблюдалась значительная разница в смертности через 28 дней, в исследовании не удалось обнаружить существенных различий в смертности, что исключает надежные выводы из этих анализов. Корректировка исходных дисбалансов также дала незначительный результат; однако показатель ЧСС для смертности в течение 28 дней оставался в основном неизменным, что указывает на то, что он демонстрирует незначительное остаточное смешение. Наконец, период исследования в 28 дней может быть коротким по сравнению с другими испытаниями лечения COVID-19, учитывая высокую частоту повторных госпитализаций в связи с COVID-19 и то, что у некоторых пациентов длительный период восстановления. Последующее наблюдение в течение 3 или 6 месяцев, как это было сделано в большинстве исследований долгосрочных последствий COVID-19, может предоставить соответствующую информацию о влиянии иматиниба на долгосрочные результаты и функциональное состояние пациентов.

Основными преимуществами нашего исследования являются его рандомизированный, плацебо-контролируемый, двойной слепой дизайн и тот факт, что оно проводилось в повседневных медицинских условиях. Все госпитализированные пациенты в возрасте 18 лет и старше имели право на участие, включая пациентов в возрасте старше 85 лет и пациентов с предписанием не проводить реанимацию. Кроме того, 72% пациентов получали дексаметазон в качестве сопутствующего лечения, что указывает на то, что возможные преимущества лечения иматинибом оказывают дополнительный эффект по сравнению со стандартным лечением. Наконец, хотя иматиниб первоначально был разработан в качестве амбулаторной терапии хронического миелоидного лейкоза, это исследование предоставляет обширные данные о безопасности иматиниба в популяции тяжелобольных. Обширный анализ безопасности, который включал лабораторные и ЭКГ-тесты, а также обширные сообщения о нежелательных явлениях, показал, что иматиниб хорошо переносится и безопасен у пациентов с COVID-19 средней и тяжелой степени тяжести. На самом деле наблюдалось всего несколько нежелательных явлений, и не сообщалось о почечной, печеночной или сердечной токсичности.

Наблюдаемое снижение смертности и продолжительности ИВЛ у пациентов, получавших иматиниб, имеет прямое отношение к этому. Во-первых, поскольку это исследование предполагает, что иматиниб в основном приносит пользу пациентам с тяжелым течением COVID-19, необходимы будущие испытания у отдельных пациентов с ОРДС, ассоциированными с COVID-19, или в более крупных исследуемых группах, что позволяет стратифицировать их по тяжести заболевания. Следует отметить, что одно исследование внутривенного введения иматиниба пациентам с COVID-19 на ИВЛ началось в марте 2021 года (NCT04794088). Во-вторых, возможно, потребуется пересмотреть период лечения в 10 дней, используемый в нашем исследовании. Мы основывали наш выбор продолжительности лечения на ранних наблюдениях тем, что ухудшение дыхания при COVID-19 происходит в течение первых 10 дней после появления симптомов. Анализ времени до события, однако, показал, что кривые Каплана-Мейера для искусственной вентиляции легких в группах иматиниба и плацебо пересеклись после 9-го дня, что может указывать на явление догоняющего эффекта после последнего дня приема исследуемого препарата. Допущение о пропорциональной опасности было нарушено в отношении вторичного результата, связанного с необходимостью ИВЛ. Это нарушение могло привести к недооценке эффекта лечения и сторонникам увеличения продолжительности лечения.

В заключение, это рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что иматиниб не сокращает время до прекращения дополнительного кислорода и ИВЛ у госпитализированных пациентов с COVID-19. Однако снижение смертности (даже если оно уменьшится после коррекции исходного дисбаланса) и продолжительности ИВЛ указывает на то, что иматиниб может принести клиническую пользу пациентам с COVID-19 и послужить обоснованием для дальнейших исследований.

Выводы: исследование не привело к первичному результату, поскольку иматиниб не сократил время прекращения ИВЛ и кислородотерапии более чем на 48 часов подряд у пациентов с COVID-19. Наблюдаемые эффекты на выживаемость (хотя и ослабленные после корректировки исходных дисбалансов) и продолжительность ИВЛ позволяют предположить, что иматиниб может принести клиническую пользу госпитализированным пациентам с COVID-19, но для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие исследования.