Введение. В настоящее время весь мир столкнулся с заболеванием, которое приобрело размеры пандемии и источником является вирус SARS-Cov-2. Нынешняя эпидемия показала необычность течения новой коронавирусной инфекции: тяжелая интоксикация, тромбогеморрагические осложнения, развитие полиорганной недостаточности. Отмечается разнообразие данных о распространенности поражения, эффективности лечения, разброс по летальности в разных странах.

Цель исследования – изучить особенности течения заболевания и эффективности терапии у больных с COVID-19.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ лечения 180 больных COVID-19, в возрасте от 21 до 84 лет (средний возраст – 58.1±12.8 лет), лиц старше 60 лет было 48.3%. Все больные в зависимости от тяжести состояния были разделены на 3 группы. 1 гр. (n=143) - больные, которые не нуждались в интенсивной терапии (ИТ); 2 гр. (n=15) требовала проведения ИТ; 3 гр. (n=16) – комбинация ИТ + иммунодепрессанты + экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ) и тромболизис (ТЛ).

Всем выполняли РНК-тест на Coronavirus SARS-CoV-2, компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки. Тяжесть состояния оценивали по шкале NEWS. При наличии более 7 баллов пациенты поступали в отделение интенсивной терапии (ОИТ). Больных, которым требовалась кислородная терапия (SpO2<93%) направляли в палаты с источниками кислорода. Больных с SpO2<90% направляли в отделение ИТ для высокопоточной ингаляции кислорода, неинвазивной вентиляции легких или искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

Все больные получали эноксапарин в суточной дозе 1,3–1,7 мг/кг массы тела. Пациентам в 1 гр. назначали гидроксихлорохин или интерферон альфа-2b. Во 2 и 3 гр. - гидроксихлорохин и азитромицин. Мониторинг ЭКГ для контроля интервала QT проводили каждые 3 дня. При наличии противопоказаний или непереносимости гидроксихлорохина применяли триазаверин по 250 мг 3 р/сут. При отсутствии эффекта назначали 400 мг лопинавира /100 мг ритонавира (Калетра) вместе с рекомбинантным интерфероном 1b (Инфибета). При стойкой гипоксемии и высоком С-реактивном белке (СРБ) (более 60 мг/л) применяли блокаторы «цитокинового шторма» (тоцилизумаб (актемра) или сарилумаб (кевзара). Этим больным всю предыдущую терапию отменяли и назначали меронем и ванкомицин.

Из 31 больного, которые находились на лечении в отделении ИТ, у 7 (22.6%) возникли показания для проведения сеансов экстракорпоральных методов лечения (ЭМЛ). Основными показаниями для ЭМЛ были: SpO2<93%, индекс оксигенации <300 мм рт. ст., прогрессивное повышение маркеров воспаления (СРБ, ферритин, ИЛ-6), Д-димера, острое повреждение почек (ОПП) 2-3 стадии и сепсис. В связи с тем, что в основе развития осложнений у больных с COVID-19 лежит концепция «цитокинового шторма», мы использовали систему CytoSorb. Её применяли в двух режимах: гемосорбция и комбинация CytoSorb + гемодиафильтрация (ГДФ) у больных с ОПП. Всего было выполнено 32 сеанса ЭМЛ с использованием системы CytoSorb. Одному больному дополнительно провели 2 сеанса селективной сорбции эндотоксина.

При устойчивости микрофлоры к антибиотикам применяли линезолид, тигацил и зинфоро. У больных, находящихся на ИВЛ, применяли поливалентные бактериофаги эндобронхиально.

При снижении уровня иммуноглобулинов проводили заместительную терапию пентаглобином.

5 больным (2.9%) проведен тромболизис. При КТ-ангиопульмонографии выявляли тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) на уровне долевых, сегментарных и мелких ветвей легочной артерии. Поводом для ангиопульмонографии были нарастающая гипоксемия и рост Д-димеров. Тромболизис выполняли препаратом Алтеплаза (Актилизе), 10 мг вводили болюсом и 90 мг через дозатор в течение 2 часов. После тромболизиса в течение суток внутривенно вводили гепарин со скоростью 1000 ед/час. Далее переходили на прежние дозы эноксапарина или оставляли на инфузии гепарина. После тромболизиса показатели газообмена улучшались сразу, уменьшалась степень респираторной поддержки. Однако, в анализах отмечали повышение Д-димеров в первые сутки с последующим их медленным снижением в течение нескольких дней. Из пяти больных умерли двое. Один умер через неделю после тромболизиса с клиникой молниеносной ТЭЛА на фоне антикоагулянтной терапии эноксапарарином в суточной дозе 1.5 мг/кг массы тела. Вторая больная поступала в стационар на 23-и сутки от заболевания и умерла от полиорганной недостаточности (ПОН) на 11-е сутки после тромболизиса.

Больным с тяжелой формой течения в комплекс антиоксидантной терапии обязательно включали мексидол по 1200 мг/сут. и аллопуринол по 300 мг. Для улучшения капиллярной перфузии и моторики кишечника применяли серотонин (динатон) в виде постоянной инфузии со скоростью 1-4 мг/час.

Всем больным с самостоятельным дыханием назначали дыхательную гимнастику с ПДКВ на выдохе 10-12 см вод. ст. и прон-позицию до 12-14 часов в сутки. Пациентам, получающим ингаляции кислорода, 2-3 раза в сутки добавляли ингаляции с фитанцидами по 5-10 минут. Все больные отмечают положительный эффект от дыхательной гимнастики с ПДКВ и активно ею занимались.

Инфузионную терапию больным с КТ 3-4 ограничивали 1 л/сут. Энергетические потребности по 2000-3000 ккал/сут восполняли в основном за счет энтерального приема пищи и питательных смесей в виде сипинга, через назогастральный зонд, у одного больного – через назоинтестинальный зонд.

У одного больного, находящегося на ИВЛ на 12 сутки развилась острая дилатация толстой кишки, причем анализ кала на токсины А и В Clostridium difficile был отрицательный. Мы провели декантаминацию кишечника ванкомицином в течение 10 дней и на фоне парентерального питания, лаваша кишечника и введения серотонина восстановили перистальтику и нутритивную способность кишки.

Для решения поставленной задачи нами использован комплекс клинико-лабораторных методов диагностики: маркеры воспаления (СРБ, ферритин, ИЛ-6), биохимические показатели (билирубин, мочевина, креатинин), гематологическое исследование (тромбоциты, лейкоциты, лимфоциты, эритроциты). Всем больным проводили термометрию тела, определяли SpO2, КОС. Лабораторный контроль осуществляли при поступлении в стационар (1-й день), на 3-й, 5-й, 7-й и 10-й дни лечения.

При анализе данных о лечившихся больных мы использовали приложение Microsoft Excel и пакет статистического анализа данных Statistica 10 forWindows (StatSoft Inc., USA). Количественные переменные описывались следующими статистиками: числом больных, средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (d), 25-ым и 75-ым процентилями, медианой. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (процентами). Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне p<0.05.

Для количественных переменных проводился тест на нормальность распределения. Оценка полученных результатов исследования проводилась с использованием методов статистического анализа: c2-критерия Пирсона, непарного t-критерия Стьюдента. Если выборки из переменных не соответствовали нормальному закону распределения, применялись непараметрические тесты: U-тест по методу Манна-Уитни, критерий Краскела-Уоллиса. Для определения взаимного влияния показателей использовали корреляционный анализ Спирмена.

Результаты

Распределение больных по степени поражения легких было следующим: КТ 0 – у 3.0% больных, КТ 1 – 15.7%, КТ 2 – 48.8%, КТ 3 – 29.5%, КТ 4 – 3.0% больных.

В 1 гр. ср. возраст 56.4±12.4 г., ИМТ 29.1±5.1 кг/м2. Поступление в стационар на 8.2±2.1 сут. Ср. к/д – 14.2±3.6 дней. По Шкале NEWS динамика баллов с 1-го до 10-го дня наблюдения снизилась с 5.2±0.9 до 2.2±1.3. Температура (Т) тела за период наблюдения 37.8±0.6 - 37.7±0.4оС. SpO2 в динамике повышалась от 92.1±3.0% до 95.5±1.6%. Все показатели в этой группе за период лечения с 1-го до 10-го дня в динамике не имели достоверных различий.

Во 2 гр. ср. возраст 62.4±12.4 года (на 6 лет старше, чем в 1-й группе), ИМТ – 32.1±5.5 кг/м2. Поступление в стационар раньше, чем в первой группе –5.2±2.7 сут. болезни. Ср. к/д – 15.1±3.3 дня. По Шкале NEWS баллы были выше, чем в 1 гр. и снижались за период лечения с 7.3±3.0 до 4.0±2.2 баллов. Т тела снижалась с 37.9±0.8 до 37.0±0.4оС. SpO2 в динамике повышалась с 89.0±5.4% до 91.9±8.9%.

В 3 гр. ср. возраст был на 13 лет выше, чем в 1 гр. и составил 69.8±9.7 лет, ИМТ – 30.7±4.6кг/м2. В этой группе больные поступали на 7,1±1.8 сутки болезни. Средний к/д – 17.4±5.1 дней. По Шкале NEWS баллы были выше, чем в 1 и 2 группах, но снижались за период лечения с 7.7±1.3 до 5.8±2.5 баллов. Т тела за период наблюдения снизилась с 38.4±0.6 до 37.2±0.4оС. SpO2 в динамике колебалась на низких значениях от 87.6±5.0% до 90.3±4.0%.

СРБ достоверно был выше у больных 3 группы по сравнению с больными 1 и 2 гр. При поступлении медиана значений СРБ равнялась 138.5 мг/л, а на фоне проводимой терапии снизилась до 81.5 и далее до 27.8 и к 10-му дню составляла 30.3 мг/л.

Ферритин при поступлении был 671 нг/мл, далее повышался на 3-и и 5-е сутки до 1179 и 1139 нг/мл соответственно. На 7-е и 10-е сутки ферритин снижался соответственно до 885 и 786 нг/мл.

При этом отмечено стабильное повышение медианы Д-димера от 0.99 до 1.89 мг/л в 3-й группе и оно статистически значимо в сравнении со 2-й группой на 7-й день лечения. Более наглядные получены значения М+δ показателя Д-димера в 3-й группе в 1-й, 7-й и 10-й день лечения: 1.2±0.7; 6.0±9.2 и 10.0±11.6 мг/л.

Значения М+δ ферритина в 3-й группе при поступлении составило 898+661 нг/мл, а далее оставались стабильными в пределах 1154+762-1264+664 нг/мл до 10-х суток.

На рисунке 1 видно, что во всех группах отмечена положительная динамика СРБ, но обращает внимание факт, что при значениях выше 50-60 мг/л тяжесть состояния может резко ухудшаться. Параллельно этому на рисунке 2 показано, что уровень значений ферритина более 1000 нг/мл был у больных, которые нуждались в ИТ, они оставались на высоком уровне и не отражали динамики общего состояния.

Несмотря на кажущуюся эффективность антикоагулянтной терапии из анализа данных рисунка 3 видно, что в самой тяжелой группе больных, которым использовали максимальные дозы антикоагулянтов, применяли ЭМЛ

Летальные исходы зафиксированы у 7-и больных (3.9%), остальные выписаны на амбулаторное лечение.

Данная инфекция протекает от бессимптомных, легких форм в виде потери обоняния и незначительной слабости до тяжелой интоксикации с критической дыхательной недостаточностью, требующей порой изощренных форм заместительной терапии для обеспечения организма кислородом.

Бросается в глаза, что при этой инфекции тяжелейшая гипоксия со снижением SpO2 ниже 90% не ощущается больными и переносится относительно удовлетворительно, что без должной диагностики и контроля может скрывать объективную картину.

Нами были отмечены особенности течения COVID-19: быстро прогрессирующие и обширные поражения легких, распространенный тромбоз в системе легочной артерии и в системе микроциркуляции, а также образование тромбов в венах. Эти тромбы могут быть источником ТЭЛА и причиной внезапной смерти. Д-димеры повышаются до 4–5 мг/л и более на фоне применения высоких лечебных доз гепаринов. При тромбозах вен конечностей Д-димеры становятся выше 20 мг/л. Следует отметить, что введение эноксапарина восстанавливает уровень тромбоцитов и способствует их повышению, но не снижает уровень Д-димеров.

Повышение ферритина не сопровождается анемией, повышением билирубина и сывороточного железа. Возможно, его рост связан с высвобождением железа из цепочки тканевого дыхания. Уровень ферритина более 1000 нг/мл свидетельствует о тяжелом состоянии больных и неблагоприятном прогнозе. Признаки бактериальной инфекции выявляются после 7-х суток, о чем свидетельствует рост лейкоцитов к этому времени и появление микрофлоры в посевах из трахеобронхиального дерева и крови.

Вирус SARS-Cov-2 агрессивно патогенен, вызывает поражение альвеолоцитов, эндотелиоцитов, рецепторов обоняния и вкуса. Инициируется каскад нарушений свертывания крови. Тромбозы выявляются от самых маленьких до значимых сосудов, выявляемых при КТ–ангиографии легких. Тромбо–геморрагические признаки встречаются и в других органах: почках, миокарде, печени, кишечнике, что мы видели гистологически у умерших. Этот системный тромбоз можно расценивать как ДВС-синдром, который приводит к развитию гипоксии и ПОН еще до присоединения бактериальной инфекции. В этой связи мы считаем, что тяжелые проявления коронавирусной инфекции с явлениями ПОН следует рассматривать как вирусный сепсис.

Заключение

Проводимая нами терапия была правильной и давала желаемый эффект. Однако мы не всегда успевали за галопирующим ростом воспалительных явлений и необыкновенно быстро прогрессирующим тромбозом на фоне высоких доз НМГ и гепарина.

На наш взгляд при быстром росте СРБ (более 60 мг/л) нужно на ранних этапах применять иммунодепрессанты. Это предотвратит прогрессирование воспаления и перевод больных в отделение интенсивной терапии.

Мы убеждены, что при повышении Д-димеров более 5 мг/л и стойкой или нарастающей гипоксемии надо шире ставить показания для тромболизиса.

14 июня 2022 г.

Ещё статьи из категории «Наука и технологии»
Дисфункция микробиоты у пациентов с повреждением головного мозга, находящихся в хроническом критическом состоянии
Дисфункция микробиоты у пациентов с повреждением головного мозга, находящихся...
Статья опубликована в Российском неврологическом журнале (журнал индексируется в международной наукометрической базе данных Scopus). 2022; Том 27(1): 94-104...
Таксономический дисбиоз микробиоты и сывороточные биомаркеры как отражение тяжести поражения центральной нервной системы
Таксономический дисбиоз микробиоты и сывороточные биомаркеры как отражение...
Врач-невролог неврологического отделения в числе авторов статьи, опубликованной ◦в журнале Вестник Российского государственного медицинского университета,...
Результаты исследования VENUS показывают эффективность новой техники выполнения РЧА при фибрилляции предсердий
Результаты исследования VENUS показывают эффективность новой техники выполнения...
Результаты были впервые представлены в марте 2020 на виртуальной научной сессии Американского колледжа кардиологии и опубликованы 27 октября 2020 года...
Результаты исследования ULTIMATE рекомендуют более частое использование ВСУЗИ при чрескожных коронарных вмешательствах
Результаты исследования ULTIMATE рекомендуют более частое использование...
Результаты ULTIMATE были доложены на международном онлайн-конгрессе по интервенционной кардиологии и ангиологии TCT-2020 (октябрь 2020)