Роль фракталкина при ревматоидном артрите.

Ревматоидный артрит (РА) характеризуется патологическими изменениями в пораженных суставах, включая накопление воспалительных клеток, пролиферацию синовиоцитов, продукцию медиаторов воспаления, ангиогенез и активацию остеокластов. Инфильтрация воспалительных клеток, включая Т-клетки, В-клетки, моноциты/макрофаги и дендритные клетки, в основном регулируется хемокинами, которые играют важную роль в патогенезе РА и блокировать действия некоторых хемокинов, может стать новым подходом к лечению артрита. Хотя биологические противоревматические препараты, купирующие заболевание, широко используются для лечения РА, включая антицитокиновую терапию и анти-Т-клеточную активационную терапию, риск тяжелой инфекции увеличивается при использовании этих препаратов и некоторые пациенты не реагируют на лечение. С другой стороны, блокада хемокинов является новой терапевтической стратегией, способствующая ингибированию накопления воспалительных клеток в синовиальной ткани. Хемокины являются членами семейства хемотаксических цитокинов, состоящего из четырех подсемейств (C, CC, CXC и CX3C) играющих важную роль в привлечении и активации иммунных клеток. Большинство хемокинов продуцируются в виде небольших секретируемых белков (8–10 кДа) и иммобилизуются на протеогликанах с образованием твердофазных градиентов. Хемокиновые рецепторы передают сигналы, активируя интегрин-зависимую клеточную адгезию после связывания с родственным хемокином. К настоящему времени идентифицировано более 50 хемокинов и 19 рецепторов. Хемокиновый рецептор CX3C 1 (CX3CR1) представляет собой семитрансмембранный высокоаффинный рецептор, который опосредует как адгезивную, так и миграционную функции фракталкина. Фракталкин экспрессируется на эндотелиальных клетках сосудов, и его экспрессия сильно усиливается провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и интерферон-g (ИФН-g). CX3CR1 экспрессируется на моноцитах/макрофагах и перфорин+/гранзим+ цитотоксических лимфоцитах, включая NK-клетки и терминально дифференцированные цитотоксические Т-клетки. Растворимый фракталкин предпочтительно индуцирует миграцию цитотоксических эффекторных лимфоцитов, в то время как связанный с мембраной фракталкин способствует их последующей миграции во вторичные хемокины, такие как макрофагальный воспалительный белок-1b/CC-хемокиновый лиганд 4 (CCL4) или IL-8/CXC хемокиновый лиганд (CXCL8). Фракталкин не только способствует адгезии NK-клеток к эндотелиальным клеткам, но также увеличивает повреждение эндотелия, опосредованное NK-клетками. Таким образом, при экспрессии фракталкина на воспаленном эндотелии функционирует как сосудистый регулятор цитотоксических эффекторных лимфоцитов. Фракталкин поддерживает жизнеспособность многих типов клеток помимо его роли в хемотаксисе и адгезии лейкоцитов. У мышей увеличение фракталкина приводит к значительному снижению моноцитов Ly6Clow как в исходных, так и в воспалительных условиях. Кроме того, улучшает жизнеспособность клеток микроглии и гладкой мускулатуры за счет активации Akt/протеинкиназы.

Сердечно-сосудистые заболевания чаще встречаются у пациентов с РА, что свидетельствует о повышенной предрасположенности этих пациентов к атеросклерозу. Поскольку фракталкин опосредует инфильтрацию моноцитов/макрофагов в активированный эндотелий сосудов, он может быть вовлечен в воспаление, связанное с атеросклерозом. Сообщалось, что экспансия CD28-CD4+ Т-клеток периферической крови (в основном CX3CR1+ Т-клеток) у пациентов с РА коррелирует с увеличением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и обратно коррелирует с опосредованной потоком вазодилатации. Кроме того, у мышей с дефицитом CX3CR1 наблюдается снижение развития атеросклероза. Таким образом, ось фракталкин-CX3CR1 может играть роль в индукции и прогрессировании эндотелиальной дисфункции у пациентов с РА.

Боль у больных РА может иметь как нейропатический механизм, так и ноцицептивный. Микроглия задних рогов отвечает на повреждение или воспаление периферических нервов поверхностной экспрессией хемокиновых рецепторов и высвобождением медиаторов воспаления, при этом эти процессы способствуют хронической боли. Экспрессия CX3CR1 в микроглии задних рогов активируется нейропатической болью у крыс. Нейропатическая боль также вызывает высвобождение растворимого фракталкина в заднем роге и повышение уровня фракталкина в спинномозговой жидкости. Кроме того, было обнаружено, что интратекальное введение антитела к фракталкину или антитела к CX3CR1 ослабляет невропатическую боль, а у мышей с дефицитом CX3CR1 наблюдается улучшение как воспалительной, так и невропатической боли.

У крыс с коллаген-индуцированным артритом развивается выраженная механическая гиперчувствительность, которая достигает максимума, когда наиболее тяжелый артрит, а интратекальное введение антитела к фракталкину ослабляет как механическую гиперчувствительность, так и ответ спинальной микроглии. Таким образом, фракталкин также может играть роль при хронической боли, связанный с артритом, а также при других состояниях, а ингибирование фракталкина может уменьшить как боль, так и воспаление синовиальной оболочки. Фракталкин может способствовать накоплению воспалительных клеток в синовиальной оболочке РА и стимуляции синовиальных клеток, что приводит к пролиферации и выработке медиаторов воспаления, а также может способствовать ангиогенезу и разрушению кости в пораженных суставах. Блокирование передачи сигналов фракталкина может быть эффективно для пациентов с РА, но для получения дополнительных доказательств необходимы результаты клинических испытаний моноклональных антител к антифракталкину для лечения РА.