Применение ингибиторов SGLT-2 - взгляд кардиолога.

Основной механизм действия ингибиторов SGLT-2 связан со стимуляцией глюкозурии и натрийуреза. Белки SGLT-2 находятся в основном в проксимальном канальце почек и способствуют реабсорбции в кровоток до 90% глюкозы и от 5 до 15% натрия. Так же ингибиторы SGLT-2 обладают побочным блокирующим действием на натриево-водородный обменный белок (NHE3), отвечающий за обратное всасывание около 30% натрия.

Помимо основного механизма действия для ингибиторов SGLT-2 характерны дополнительные, вызывающие выраженные положительные эффекты у пациентов с ХСН. В-первую очередь это снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатической нервной системы. Так же препараты препятствуют прогрессированию атеросклероза, вызывают увеличение энергетической активности кардиомиоцитов, что дает положительный инотропный и хронотропный эффекты. Ингибиторы SGLT-2 уменьшают апоптоз кардиомиоцитов за счет снижения накопления свободных жирных кислот в миокарде. Основной и дополнительные механизмы действия ингибиторов SGLT-2 вызывают многофакторное действие на различные органы и ткани, что приводит к выраженному положительному влиянию на сердечно-сосудистую систему в виде снижения артериального давления, увеличения эластичности сосудистой стенки, снижения ремоделирования миокарда, снижения оксидативного стресса, увеличения метаболической эффективности миокарда. Таким образом, эффекты ингибиторов SGLT-2 принято делить на метаболические и гемодинамические. Так, первые обеспечивают гипогликемическое действие и снижение риска неблагоприятных исходов в долгосрочной перспективе, а влияние на гемодинамику позволяет улучшить прогноз уже на ранних этапах лечения.

За последние 10 лет ингибиторы SGLT-2 прошли длинный путь от препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа до препаратов 1 линии, рекомендованных пациентам с ХСН со сниженной ФВ независимо от наличия сахарного диабета 2 типа:

В 2012 году Дапаглифлазин одобрен для лечения сахарного диабета. Вслед за ним в США и странах Европы зарегистрированы канаглифлазин и эмпаглифлазин.

В 2015 году опубликовано исследование EMPA-REG OUTCOME (эмпаглифлазин), показавшее улучшение кардиологических исходов у пациентов с СД. Подобные исследования проведены для канаглифлазина (2017 г. – CANVAS-R) и дапаглифлазина (2018 г. – DECLARE-TIMI 58). Причем канаглифлазин не показал должного эффекта по сравнению с группой плацебо.

В 2016 году в клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов до диагностике и лечению ХСН рекомендуется рассмотреть назначение эмпаглифлазина при лечении пациентов с СД с целью замедления развития СН и увеличения продолжительности жизни (IIА).

Теперь давайте разберем клинические эффекты ингибиторов SGLT-2 у пациентов с ХСН со сниженной ФВ независимо от наличия сахарного диабета 2 типа. Первое такое исследование DAPA-HF было опубликовано в 2019 году. Дапаглифлазин при добавлении к стандартной терапии по сравнению с плацебо снизил относительный риск наступления первичной конечной точки на 26%. Под первичной конечной точкой понимают сердечно-сосудистую смерть, либо госпитализацию, либо неотложное обращение по поводу ХСН. Хочется отметить, что до назначения дапаглифлазина, пациенты получали оптимальную терапию согласно последним клиническим рекомендациям, а устойчивый клинический эффект наблюдался на 28 день от момента рандомизации.

Если рассматривать обособленно, то риск сердечно-сосудистой смерти снижается на 18%, а госпитализаций и неотложных обращений по поводу ХСН на 30%. Так же отмечается значимое снижение относительного риска смерти от всех причин на 17% и наступления комбинированной «почечной» точки на 29%. Под комбинированной почечной точкой понимают стойкое (от 28 дней и более) снижение СКФ более чем на 50%, наступление терминальной почечной недостаточности или смерти в связи с болезнью почек. При помощи Канзасского опросника оценена клиническая эффективность препарата. Опросник предназначен для самостоятельного заполнения с целью оценки состояния здоровья с точки зрения пациента с ХСН. По результатам прием дапаглифлозина привел к улучшению симптоматики ХСН у большего количества пациентов по сравнению с плацебо.  Пациенты сообщали о существенном снижении физических и социальных ограничений, что позволяло им жить более полноценной жизнью.

Другой представитель ингибиторов SGLT-2 эмпаглифлазин так же продемонстрировал клинически значимое снижение относительных рисков по комбинированной конечной точке (сердечно-сосудистая смерть или госпитализации по причине ХСН) в исследовании EMPEROR-Reduced на 25%. Это исследование проводилось у пациентов с ХСН со сниженной ФВ и  опубликовано в 2020 году. А в первом исследовании ингибиторов SGLT-2 у пациентов с сохраненной ФВ EMPEROR-Preserved, которое опубликовано в 2021 году, относительные риски наступления первичной конечной точки уменьшались на 21% по сравнению с плацебо.

По результатам исследования DELIVER trial, впервые представленном на Европейском конгрессе кардиологов в 2022 году: Дапаглифлазин так же снижает риск сердечно-сосудистой смерти или ухудшение течения сердечной недостаточности у пациентов с легко сниженной или сохраненной ФВ. Первичные исходы в группе с дапаглифлазином составили 16,4%, а в группе с плацебо – 19,5%. Результаты исследований EMPEROR-Preserved и DELIVER trial открывают перспективы терапии ингибиторами SGLT-2 у пациентов с ХСН с сохраненной и легко сниженной ФВ, что, вероятно, в скором будущем найдет свое отражение в клинических рекомендациях по лечению пациентов с ХСН.

В Клинической больнице №1 с 2021 года проводится мониторинг пациентов, принимающих ингибиторы SGLT-2 в рамках комплексной терапии лечения ХСН. Терапия инициирована во время госпитализации по поводу декомпенсации ХСН. Критерии отбора пациентов в целом совпадают с проведенным клиническими исследованиями.

За время наблюдения не отмечалось летальных исходов и выраженных побочных явлений, требующих отмены препарата.

Количество повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН в течение 6 месяцев после выписки (начала приема препарата) уменьшилось на 48%.

85% пациентов не нуждались в экстренной госпитализации по поводу декомпенсации ХСН в течение 1 года.

71% пациентов сообщили о существенном снижении физических и социальных ограничений, что позволяло им жить более полноценной жизнью.

Так же у пациентов отмечалось снижение NT – proBNP на 37% процентов через 6 месяцев после выписки из стационара (начала приема препарата).

Таким образом, мы активно применяем ингибиторы SGLT-2 у пациентов с ХСН со сниженной ФВ и имеем хорошие клинические результаты. Надеемся в ближайшее время увидеть ингибиторы SGLT-2 в Российских клинических рекомендациях по лечению пациентов с ХСН, а так же видим перспективы применения препаратов у пациентов с ХСН с сохраненной и легко сниженной ФВ.