Роль эндотелина при онкологических заболеваниях.

Эндотелин (ET) представляет собой пептид, содержащий 21 аминокислоту, продуцируемый различными нормальными клетками, включая эндотелиальные клетки, клетки гладких мышц сосудов и различные эпителиальные ткани (например, бронхиальные, молочные и простатические).

Эндотелин характеризуется одной A-спиралью и двумя дисульфидными мостиками. Есть три известные изоформы, ET-1, ET-2 и ET-3, встречаются в различных тканях и участвуют во многих физиологических процессах. В настоящее время является наиболее важным для изучения предшественник ET-1 - Pre-Pro ET-1 подвергается протеолитическому расщеплению, чтобы получить Pre-ET-1. С помощью фермента ET-конвертирования (ECE) Pre-ET-1 превращается до активного ET-1. ECE-это мембранный фермент, принадлежащий к суперсемейству матриксной металлопротеиназы. Превращение Pre-ET-1в активный ET-1 является основным регуляторным этапом в контроле уровней активного ET-1 в организме.

Эндотелины оказывают свое воздействие, связываясь с двумя различными G-белковыми рецепторами, рецепторами ETA и ETB. Активированный G -белок может фосфорилировать множественные пути, включая фосфолипазу C (PLC) и протеинкиназу C (PKC). Активация PLC генерирует инозитол 1,4,5-трифосфат (IP3) и диацилглицерин. PKC активируется либо непосредственно G-белковыми комплексами, либо посредством внутриклеточного кальция. Активация этих каскадов прямо или косвенно (посредством активации других внутриклеточных сигнальных путей) приводит к изменениям в поведении клеток и к локальному изменению гомеостаза. Наиболее значимой физиологической функцией ET-1 является мощный вазоконстриктор в ауторегуляции локального сосудистого тонуса.

Эндотелин и рак

Недавно было доказано, что ET играют роль в росте и прогрессировании нескольких типов опухолей, включая гепатоцеллюлярный рак, колоректальный рак, рак простаты, рак яичников и рак молочной железы. Опухоль содержит несколько различных типов клеток, включая раковые клетки и ассоциированные с раком клетки (фибробласты, макрофаги и эндотелиальные клетки), причем последние обеспечивают жизненно важную поддержку роста и прогрессирования рака. Сообщалось, что как раковые клетки, так и ассоциированные с раком клетки сверхэкспрессируют ET-1 и его рецепторы. В онкологических заболеваниях аутокринные и паракринные эффекты ET-1 включают пролиферацию, устойчивость к апоптозу, миграцию и инвазию. ET-1 также способствует ангиогенезу, деградации внеклеточного матрикса и хемоаттракции макрофагов. Онкологические заболевания, которые используют ET, могут быть сгруппированы в две отдельные группы: первая, которая сверхэкспрессирует ET-1, активируют ETA и подавляют рецепторы ETB (к ним относятся опухоли яичников, толстой кишки и простаты); вторая, которая сверхэкспрессирует ET-1 и активирует рецепторы ETA и ETB. К ним относятся рак легких и молочной железы.

Антагонизм рецептора эндотелина

Поскольку ET-1 является многофункциональной, сверхэкспрессированной молекулой при раке, ET является потенциальной терапевтической мишенью. Было несколько подходов к нацеливанию на ET при раке, включая ингибирование ЕЭК, а также селективный и не селективный антагонизм рецепторов ETA и ETB. В настоящее время блокада рецепторов ET представляет собой наиболее перспективный подход в контроле плейотропной активности ET-1, критической для прогрессирования рака.