Эндотелиновые пептиды играют важную роль при онкологических процессах, способствуют росту опухоли. Эндотелин-1 (ET-1), клинический наиболее исследован, является жизненно важным агентом в росте и прогрессировании опухолей, включая простату, яичники, прямую кишку, мочевой пузырь, молочные железы и легкие. ET-1 оказывает воздействие посредством активации двух различных рецепторов - ETA и ETB, после активации, рецепторы передают сигналы через многочисленные внутриклеточные сигнальные пути. Эффекты стимуляции рецепторов ET в раковых клетках или ассоциированных с раком клеток включают пролиферацию, устойчивость к апоптозу, ангиогенез, миграцию и последующую инвазию. Исследования антагонизма ET-рецептора дали интересные результаты, подчеркивающие тот факт, что рецепторы могут предоставить новые мишени для нового поколения химиотерапевтических агентов при различных видах рака.
Эндотелин (ET) представляет собой пептид, содержащий 21 аминокислоту, продуцируемый различными нормальными клетками, включая эндотелиальные клетки, клетки гладких мышц сосудов и различные эпителиальные ткани (например, бронхиальные, молочные и простатические).
Эндотелин характеризуется одной A-спиралью и двумя дисульфидными мостиками. Есть три известные изоформы, ET-1, ET-2 и ET-3, встречаются в различных тканях и участвуют во многих физиологических процессах. В настоящее время является наиболее важным для изучения предшественник ET-1 - Pre-Pro ET-1 подвергается протеолитическому расщеплению, чтобы получить Pre-ET-1. С помощью фермента ET-конвертирования (ECE) Pre-ET-1 превращается до активного ET-1. ECE-это мембранный фермент, принадлежащий к суперсемейству матриксной металлопротеиназы. Превращение Pre-ET-1в активный ET-1 является основным регуляторным этапом в контроле уровней активного ET-1 в организме.
Эндотелины оказывают свое воздействие, связываясь с двумя различными G-белковыми рецепторами, рецепторами ETA и ETB. Активированный G -белок может фосфорилировать множественные пути, включая фосфолипазу C (PLC) и протеинкиназу C (PKC). Активация PLC генерирует инозитол 1,4,5-трифосфат (IP3) и диацилглицерин. PKC активируется либо непосредственно G-белковыми комплексами, либо посредством внутриклеточного кальция. Активация этих каскадов прямо или косвенно (посредством активации других внутриклеточных сигнальных путей) приводит к изменениям в поведении клеток и к локальному изменению гомеостаза. Наиболее значимой физиологической функцией ET-1 является мощный вазоконстриктор в ауторегуляции локального сосудистого тонуса.
Эндотелин и рак
Недавно было доказано, что ET играют роль в росте и прогрессировании нескольких типов опухолей, включая гепатоцеллюлярный рак, колоректальный рак, рак простаты, рак яичников и рак молочной железы. Опухоль содержит несколько различных типов клеток, включая раковые клетки и ассоциированные с раком клетки (фибробласты, макрофаги и эндотелиальные клетки), причем последние обеспечивают жизненно важную поддержку роста и прогрессирования рака. Сообщалось, что как раковые клетки, так и ассоциированные с раком клетки сверхэкспрессируют ET-1 и его рецепторы. В онкологических заболеваниях аутокринные и паракринные эффекты ET-1 включают пролиферацию, устойчивость к апоптозу, миграцию и инвазию. ET-1 также способствует ангиогенезу, деградации внеклеточного матрикса и хемоаттракции макрофагов. Онкологические заболевания, которые используют ET, могут быть сгруппированы в две отдельные группы: первая, которая сверхэкспрессирует ET-1, активируют ETA и подавляют рецепторы ETB (к ним относятся опухоли яичников, толстой кишки и простаты); вторая, которая сверхэкспрессирует ET-1 и активирует рецепторы ETA и ETB. К ним относятся рак легких и молочной железы.
Антагонизм рецептора эндотелина
Поскольку ET-1 является многофункциональной, сверхэкспрессированной молекулой при раке, ET является потенциальной терапевтической мишенью. Было несколько подходов к нацеливанию на ET при раке, включая ингибирование ЕЭК, а также селективный и не селективный антагонизм рецепторов ETA и ETB. В настоящее время блокада рецепторов ET представляет собой наиболее перспективный подход в контроле плейотропной активности ET-1, критической для прогрессирования рака.
27 декабря 2022 г.
Ещё больше полезной информации на нашем Телеграм-канале