Инкретин-терапия как патофизиологический подход к лечению сахарного диабета 2 типа

Согласно современному определению, сахарный диабет (СД) – это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при сахарном диабете сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, главным образом глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов. Прогрессирующий характер данного заболевания приводит к необходимости коррекции фармакотерапией. Типичными сопутствующими заболеваниями сахарного диабета являются ожирение и гипертоническая болезнь, которые увеличивают тяжесть сердечно-сосудистых заболеваний и смертность.

К сожалению, многие существующие препараты, снижающие уровень глюкозы, вызывают нежелательные последствия, такие как гипогликемия и увеличение массы тела, что снижает приверженность пациентов к лечению. Напротив, в настоящее время разработаны препараты для лечения диабета, которые контролируют уровень глюкозы без риска гипогликемии, при этом обеспечивая дополнительные эффекты, оказывающие положительное влияние на функцию β-клеток поджелудочной железы, массу тела, липидный профиль, гипертонию, а также отодвигают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на более поздние сроки.

Речь идет о методах лечения, основанных на системе инкретинов, которая включает инкретиновые гормоны - глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП),

Инкретины – это гормоны, вырабатывающиеся в желудочно-кишечном тракте (преимущественно в дистальном отделе тонкой кишки), в ответ на всасывание глюкозы (прием пищи), которые стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. При сахарном диабете и ряде других заболевание, таких как ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, наблюдается снижение выработки эндогенных инкретинов на прием пищи, что играет значительную роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа. Больше всего страдает выработка глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).

Еще в начале прошлого века из кишечного секрета был выделен первый гормон с инкретиновой активностью, оказывающий стимулирующее действие на экзокринную и эндокринную функцию поджелудочной железы.

За последние несколько лет терапия воздействия на инкретиновую систему стала важным и очень перспективным направлением в лечении сахарного диабета 2 типа. Существует два класса препаратов на основе инкретина: агонисты рецептора ГПП-1 (арГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). Эти препараты оказывают свое действие через систему инкретинов, специфически взаимодействуя с рецептором глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), который отвечает за увеличение глюкозозависимой секреции инсулина при потреблении пищи («эффект инкретина»). У пациентов с СД2 типа дополнительный прием этих препаратов компенсирует неспособность клеток реагировать на собственный глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Первая группа препаратов - агонисты рецепторов ГПП-1 - способствуют передаче сигналов рецептора ГПП-1, обеспечивая стимуляцию этих рецепторов посредством «миметиков инкретина», циркулирующих в фармакологических концентрациях. Вторая группа - ингибиторы ДПП-4, предотвращают деградацию эндогенно высвобождаемого ГПП-1 путем ингибирования фермента, разрушающего ГПП-1. Обе группы препаратов вызывают снижение уровня глюкозы в плазме, и в результате их глюкозозависимого механизма действия, то есть активации только при повышении уровня глюкозы крови, данные препараты характеризуются низким риском развития гипогликемии. Кроме того, положительное действие этих групп препаратов не ограничиваются только стимуляцией секреции инсулина, они также связаны с дополнительными эффектами, выходящими за рамки гипогликемической терапии, такими как снижение веса, повышение пролиферации и снижении апоптоза 𝛽-клеток поджелудочной железы, снижение сердечно-сосудистого риска, оказывают нейропротективное действие.

Существуют отличия в способе применения этих групп препаратов. Так арГПП-1 представлены в инъекционных формах для подкожного введения, кратность введения различных препаратов может составлять два раз в сутки (эксенатид), один раз в сутки (лираглутид, ликсисенатид), а также один раз в неделю (семаглутид, дулаглутид), что значительно увеличивает приверженность к лечению. Препараты группы иДПП-4 (вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и др.) применяются в виде таблетированных форм 1-2 раза в сутки. Существуют комбинации иДПП-4 с метформином, что также увеличивает приверженность к лечению пациентов с сахарным диабетом 2 типа, особенно при наличии сопутствующих заболеваний и необходимости приема большого количества лекарственных препаратов. Стоит отметить, что комбинация препаратов арГПП-1 и иДПП-4 является нерациональной.

Таким образом, агонисты рецепторов ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4 стали важными инструментами в арсенале врача в борьбе с сахарным диабетом 2 типа. А плейотропные эффекты этих групп препаратов предоставили возможность весьма успешно внедрять эти препараты в схемы лечения, как в виде монотерапии, так и в виде комбинации с другими гипогликемическими препаратами.

Список литературы:

1.M. Nauck. «Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors» Diabetes, Obesity and Metabolism 18: 203–216, 2016 © 2015 The Authors. Diabetes, Obesity and Metabolism published by John Wiley & Sons Ltd.

2. Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009; 58: 773–795.

3. Lorber D. Importance of cardiovascular disease risk management in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Syndr Obes 2014; 7: 169–183.

4. Министерство здравоохранения Российской Федерации ОО «Российская ассоциация эндокринологов» ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» «АЛГОРИТМЫ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ» Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. Москва, 2021г.